鋅α2糖蛋白與胰島素抵抗及脂肪因子表達關系的研究進展

郝露芳 張韶君

[摘要] 鋅α2糖蛋白（ZAG）在脂質代謝中起著重要作用，能夠促進脂肪分解利用，可減輕胰島素抵抗。已經證明脂聯素、瘦素及腫瘤壞死因子α等在胰島素抵抗中起重要作用。因而研究ZAG在胰島素抵抗中與其他脂肪因子表達的關系可以進一步探索ZAG參與胰島素抵抗的發病機制，有助于為胰島素抵抗及與其相關的代謝綜合征的治療指明方向。

[關鍵詞] 鋅α2糖蛋白；胰島素抵抗；脂肪因子；瘦素；脂聯素

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）08-0165-04

鋅α2糖蛋白（ZAG）是血清中分離得到的一種可溶性糖蛋白[1，2]，從屬于MHC-Ⅰ[3]，是脂肪組織中成熟細胞產生和分泌的一種新的脂肪因子[4]。實驗證明，腫瘤能夠產生ZAG，而ZAG能夠減少酮體脂肪基因的表達[5]。前列腺癌[6]、膀胱癌[7]、乳腺癌[8]等癌癥惡病質患者血清中ZAGmRNA及ZAG的表達顯著升高，ZAG可作為前列腺癌潛在的生物學標記[9，10]。已經證實ZAG基因敲除組小鼠體重顯著高于ZAG+/+組[11]，而且ZAG可以刺激ob/ob小鼠的脂肪酸氧化分解[12]。因此可知ZAG能夠強烈促進脂肪分解，使體重減輕。而體重減輕可以改善胰島素抵抗，目前研究已經證明脂聯素、瘦素等脂肪因子在胰島素抵抗中的作用，那么ZAG與這些脂肪因子表達有什么相互影響？本文就ZAG與胰島素抵抗及其他重要脂肪因子的表達關系的研究進展進行論述。

1 ZAG與胰島素抵抗

2009年學者[13]對20名來自巴塞羅那的嚴重肥胖患者（BMI≥32 kg/m2）及10名正常人的空腹血清進行試驗，用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清ZAG、瘦素及脂聯素，并通過Real-time PCR測定ZAGmRNA，通過western-blot測定ZAG蛋白的表達，結果顯示：肥胖者的血清ZAG表達低于正常人（P=0.002），肥胖者的脂肪組織及肝臟組織中ZAG的表達均低于正常人，且與BMI呈明顯負相關（P<0.01）。但并未得出胰島素與ZAG表達有相互影響的結論。

我國一項對2型糖尿病、糖耐量降低以及正常人血清ZAG和脂聯素等相關研究發現[14]：2型糖尿病和糖耐量減低的人群中血清ZAG與脂聯素水平均降低，血清ZAG水平與高密度脂蛋白膽固醇水平及脂聯素水平呈正相關（P<0.05），ZAG與體重指數、腰臀比、體脂百分比、舒張壓、甘油三酯、空腹血糖呈負相關，與2009年的巴塞羅那研究結果是一致的。不同的是，ZAG與空腹胰島素、HbA1C、HOMA-IR呈負相關。而且經過多元分析[15]，ZAG水平獨立地與BMI、HOMA-IR及脂聯素有相關性，在2型糖尿病患者的脂肪組織中ZAG表達減少，患有多囊卵巢綜合征及低胰島素敏感的女性血清中ZAG水平明顯下降（P<0.01）。同時利拉魯肽治療12周后ZAG水平可顯著提高。亦有研究[16]發現，DPP-Ⅳ抑制劑西格列汀治療3個月后ZAG水平也明顯上升。但亦有研究發現[17]，2型糖尿病組ZAG與胰島素抵抗指數呈正相關，但與空腹血糖濃度無相關性。

Mracek 等[18]對進行腹部手術的12名男性及14名女性的皮下脂肪及內臟脂肪進行脂肪細胞培養，用PCR測定ZAGmRNA，同時應用western-blot測定ZAG蛋白的表達，亦得出無論皮下脂肪組織還是內臟脂肪組織分泌的ZAG含量均與BMI呈負相關（皮下脂肪：P<0.05；內臟脂肪：P<0.01），同時ZAGmRNA的表達與血清胰島素濃度水平呈負相關（P<0.01）。

以上可以看出，ZAG可能參與了胰島素抵抗，但其機制如何尚不完全清楚，目前的研究只證實了以下猜想。

ZAG可抑制小鼠前脂肪細胞3T3-L1的分化，這種抑制作用可能是通過PPARγ、C/EBPα及脂肪合成酶的減少實現的[19]。已有研究證實[20-23]：ZAG促進脂質代謝主要通過β-AR刺激線粒體內膜的蛋白解偶聯增加能量消耗，增加骨骼肌葡萄糖轉運蛋白數量，刺激活化AMP蛋白激酶和乙酰COA羧化酶的活動來促進脂肪酸氧化和甘油釋放，并抑制脂肪生成通路中的所有幾個關鍵酶的活動。因其具有抗肥胖效果，我們相信其在增加胰島素敏感性方面有重要貢獻，但二者如何相互影響，需要進行更多研究來探索。

2 ZAG與脂肪因子表達關系的研究進展

2.1 ZAG與脂聯素

SBGS細胞有高分化為成熟脂肪細胞的能力，其功能與脂肪細胞相似[4]。在SBGS細胞分化為脂肪細胞前后分別用Real-time PCR測定ZAGmRNA的表達，發現在誘導分化后第1天ZAGmRNA即有表達，分別在第2天脂聯素開始表達[4]，那么ZAG是否促進了脂肪細胞對脂聯素的表達和分泌呢？研究證明：用羅格列酮處理人前脂肪細胞系SGBS系細胞，能使ZAGmRNA水平升高3倍，脂聯素mRNA水平升高2.6倍[24]。Bing[10]用同樣的方法測定脂聯素的表達增加2.5倍。Russell 等[20]發現，將KK/Ta、BALB/c小鼠的ZAG表達質粒轉染到小鼠前脂肪3T3-L1細胞中，發現其脂聯素mRNA表達上升2～3倍，可以推斷ZAG能夠促進脂聯素的合成和分泌。2型糖尿病患者使用西格列汀治療3個月后，ZAG水平與脂聯素水平均有顯著提高，且濃度與血糖和胰島素敏感性的改善呈正相關[16]。

另一項研究中顯示[25]：在小鼠3T3-L1脂肪細胞中，ZAG蛋白的過表達可使脂聯素的mRNA表達增加2～3倍。研究發現[18]無論皮下脂肪組織還是內臟脂肪組織表達的ZAGmRNA含量均與脂聯素mRNA呈正相關，重組ZAG可促進脂肪細胞釋放脂聯素。由此可以證明ZAG可以刺激脂聯素的釋放，但是其機制尚未明確。脂聯素可增加胰島素敏感性，而ZAG可使脂聯素表達升高。由此可見ZAG在增加胰島素敏感方面有重要作用，但具體機制及作用過程仍需進一步研究來證實。

2.2 ZAG與瘦素

在SBGS細胞分化為脂肪細胞前后分別用RT-PCR方法測定ZAGmRNA的表達，發現在誘導分化后第1天ZAGmRNA即有表達，第5天瘦素開始表達[4]，提示脂肪細胞表達瘦素滯后于ZAG 。肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪組織和附睪組織表達的ZAGmRNA均較瘦鼠減少（P<0.05），同時瘦素mRNA水平顯著升高[2]。研究表明[13]，血清ZAG與瘦素表達呈負相關（P=0.03），無論皮下脂肪組織還是內臟脂肪組織表達的ZAGmRNA與瘦素mRNA均呈負相關。同時證實在肥胖者中瘦素的表達高于正常人[13]，可能為負反饋機制使脂肪組織代謝增加，調節胰島素釋放和葡萄糖的吸收，而ZAG在肥胖和2型糖尿病者中表達是下降的，ZAG在肥胖和高胰島素血癥中表達下降。因此更證實ZAG參與了胰島素抵抗。

2.3 ZAG與TNF-α

Bing的研究中使用羅格列酮處理人前脂肪細胞系SGBS系細胞發現TNF-α可誘導ZAGmRNA表達減少，而且呈劑量依賴性，在高濃度TNF-α作用下ZAGmRNA表達可減少4倍，脂聯素mRNA表達可減少10倍，同時IL-6表達增加5倍。因此我們認為羅格列酮是影響ZAGmRNA表達的重要因素之一。

另一項研究顯示肥胖的ob/ob小鼠皮下脂肪組織和附睪組織中ZAGmRNA表達減少，同時TNF-α表達升高，大劑量的TNF-α可以使脂肪組織ZAG及脂聯素的表達減少，TNF-α減少脂肪細胞表達ZAG基因，而且這種抑制作用是緩慢的，同時有時間依賴性，在TNF-α處理24 h和48 h后最明顯[9，27]。Matarese等[28]的研究TNF-α處理72 h后ZAGmRNA水平下降5倍（P<0.01），脂聯素水平減少9倍（P<0.01），在處理48 h時ZAG釋放減少了10%，72 h時減少14%。學者認為由于ZAG產物減少，可能會使肥胖易感性的個體脂肪堆積加快[9]，這也印證了ZAG促進脂肪分解的說法。前已述及2型糖尿病患者西格列汀治療3個月后ZAG水平顯著提高，同時TNF-α水平顯著降低（P<0.05）[26]。

TNF-α在肥胖相關的炎癥反應中扮演了重要角色，以上這些結果也表明肥胖個體ZAG表達下降與TNF-α的作用有關，提示ZAG可能有抑制炎癥反應的作用，在肥胖和胰島素抵抗的發病機制中，ZAG可能是一種保護性的因子，通過其代償的增高對它們起警示作用，這兩種惡病質調節因子可能在脂質代謝中具有競爭作用[17]。因此我們認為TNF-α是影響ZAGmRNA表達的重要因素，但具體的機制仍需進一步研究并證實。

2.4 ZAG與IL-6

IL-6可以增加厭食感并有減重效果，能夠促進分解代謝，ZAG可以與不飽和脂肪酸結合，抑制攝食，高濃度IL-6可以增加甘油三酯和葡萄糖水平[29]，而ZAG水平與血糖濃度呈負相關[17]，研究證明用羅格列酮處理人前脂肪細胞系SGBS系細胞，IL-6表達降低4倍[4]，IL-6能抑制分化成熟的脂肪細胞中ZAG基因的表達[30]，IL-6及TNF-α可下調ZAG的表達[9]，但與Bing[10]的研究得出的IL-6對ZAGmRNA表達無影響的結論不符，因此需要更多的研究去探討ZAG與IL-6的關系。

TNF-α與IL-6均為炎癥因子，在免疫過程中也起到了重要作用，因此我們相信ZAG除了在對抗炎癥反應中起到一定作用，從而減輕胰島素抵抗。ZAG在免疫反應中也起到了重要作用。

綜上所述，肥胖和2型糖尿病發病機制有部分相同，其核心環節為胰島素抵抗。在此過程中，脂肪組織通過分泌多種脂肪因子參與此過程。鋅α2糖蛋白（ZAG）作為一個脂肪組織分泌重要的脂肪因子，可以促進脂肪分解，以上的研究結果均提示ZAG可能參與了脂肪因子表達的調節，因此深入探討ZAG在胰島素抵抗中的作用以及作用途徑，為將ZAG作為一個新的可能改善胰島素抵抗的靶因子提供依據。

肥胖癥及糖尿病已經成為威脅人類健康的主要慢性疾病。2型糖尿病及肥胖癥的中心環節為胰島素抵抗。因此深刻揭示關于胰島素抵抗的本質將有助于對糖尿病、肥胖癥及其他代謝相關疾病發病機制的進一步認識及制定新的合理防治措施，具有重大的現實意義。

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（收稿日期：2015-11-25）