不同劑量硼替佐米BDT方案治療新診斷多發性骨髓瘤的近期療效及安全性

羅文豐　趙攀　魏錦　婁世鋒

【摘要】 目的：探討不同劑量硼替佐米的BDT（硼替佐米/地塞米松/沙利度胺）方案治療新診斷多發性骨髓瘤的近期療效及安全性。方法：將2011年6月-2014年6月本院收治的40例新診斷多發性骨髓瘤患者用隨機數字表法分為小劑量組和標準劑量組，每組20例。所有患者均采用BDT方案化療，標準劑量組分別于第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射，第1～2、4～5、8～9、11～12天給予地塞米松40 mg，靜脈滴注，沙利度胺100 mg，每晚睡前頓服。小劑量組將硼替佐米的劑量減少至1.0 mg/m2，其余同標準劑量組。3周為一療程，治療時間2～4療程。所有患者在治療前及每個療程結束后進行血常規、肝腎功能、電解質、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、血尿免疫固定電泳等常規檢查，觀察患者臨床療效及不良反應發生情況并及時進行記錄。結果：化療2個療程及4個療程后，兩組患者整體療效、總反應率（ORR）和完全反應率（CRR）比較，差異無統計學意義（P>0.05），小劑量組完成4個化療療程的患者所占比例高于標準劑量組，但比較差異無統計學意義（P>0.05）。小劑量組消化道反應、周圍神經病變程度和血液系統毒性等不良反應發生率均低于標準劑量組，消化道反應、周圍神經病變程度也較標準劑量組更輕微，但比較差異無統計學意義（P>0.05），且消化道反應程度、周圍神經病變程度與硼替佐米劑量不存在明顯的相關性（P>0.05）。小劑量組嚴重消化道反應（3～4級）發生率低于標準劑量組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：小劑量硼替佐米的BDT方案治療新診斷多發性骨髓瘤近期療效較為滿意，同時一定程度上降低了消化道反應、周圍神經病變及血液系統毒性等不良反應的發生率和嚴重程度，有利于提高治療的依從性。

【關鍵詞】 硼替佐米； 沙利度胺； 地塞米松； 多發性骨髓瘤

【Abstract】 Objective：To investigate the recent curative effect and security of newly diagnosed multiple myeloma treating with BDT（Bortezomib combined with Dexamethasone and Thalidomide） scheme of different doses of Bortezomib.Method：Forty patients with newly diagnosed multiple myeloma in our hospital from June 2011 to June 2014 were divided into small dose group and standard dose group according to the random number table，20 patients in each group.All the patients were treated with BDT scheme，the standard dose group was given 1.0 mg/m2 Bortezomib through subcutaneous injection at d 1，4，8，11，40 mg Dexamethasone through intravenous drip at d 1-2，4-5，8-9，11-12 and 100 mg Thalidomide taken before bedtime for treatment.The small dose group was given the same therapy as the standard dose group except reducing the dosage of Bortezomib to 1.0 mg/m2.The treatment time was 2-4 courses，3 weeks for each course.All the patients got tests of blood routine examination，hepatic and renal function，immune globulin，β2-microglobulin and immunofixation electrophoresis of hematuresis before treatment and after each course of treatment.The clinical efficacy and adverse reactions of all patients were observed and recorded.Result：After 2 and 4 coursed of chemotherapy，the overall effect， overall response rate（ORR） and complete response rate（CRR） of the two groups had no statistically significant difference（P>0.05），the proportion of patients who completed four courses of chemotherapy of the small dose group was higher than that of the standard dose group，but the difference was not statistically significant（P>0.05）.The adverse reactions incidence of digestive tract reaction，peripheral neuropathy and blood system toxicity of the small dose group were lower than those of the standard dose group，and the degree of digestive tract reaction and peripheral neuropathy were more mild，but the differences were not statistically significant（P>0.05），and there was no obvious correlation between the digestive tract reaction，peripheral neuropathy and the doses of Bortezomib（P>0.05）.The incidence of serious digestive tract reactions（3-4 degree） in the small dose group was lower than that in the standard dose group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The recent curative effect of newly diagnosed multiple myeloma treating with small doses of Bortezomib is satisfied，and it can partly reduce the incidence and severity of adverse reactions such as gastrointestinal tract reaction and peripheral neuropathy，it is conducive to improve treatment compliance.

【Key words】 Bortezomib； Thalidomide； Dexamethasone； Multiple myeloma

First-authors address： Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.003

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）約占血液系統惡性腫瘤的10%，多發生于中老年人群，以漿細胞異常克隆及增殖為特征[1]。其治療手段主要包括造血干細胞移植（ASCT）和化療，ASCT的完全緩解率可達25%～75%，且能明顯延長無病存活及生存期，但由于其在患者年齡、體質、腎功能以及并發癥等方面的限制，使其難以得到廣泛開展和實施[2]。另外，適合ASCT治療的患者在ASCT治療前也常需進行化療誘導治療[3]。故臨床上MM的早期治療仍以化療為主。近年來的研究發現，硼替佐米聯合傳統方案化療對MM能起到相互協同作用，起效快，臨床緩解率高[4]。但同時卻增加了消化道反應、周圍神經病變等不良反應的發生率，限制了硼替佐米的療效發揮。本科將不同劑量硼替佐米的BDT方案應用于新診斷MM的治療，現將近期療效及不良反應發生情況進行對比分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月-2014年6月在本院接受化療的40例新診斷MM患者為研究對象，所有患者經詳細病史采集、查體及相關輔助檢查明確診斷，均為新診斷的MM患者，預計生存期>6個月，且化療時間≥2個療程。采用隨機數字表法將所有患者分為小劑量組和標準劑量組，每組20例。小劑量組男12例，女8例；年齡40～72歲，平均（51.3±8.8）歲，其中40～59歲11例，60～72歲9例；骨髓瘤類型：IgG型9例，IgA型6例，輕鏈型5例；ISS國際分期：Ⅰ期5例，ⅡA期6例，ⅢA期6例，ⅢB期3例。標準劑量組男13例，女7例；年齡38～71歲，平均（50.7±9.2）歲，其中40～59歲12例，60～71歲8例；骨髓瘤類型：IgG型10例，IgA型6例，輕鏈型4例；ISS國際分期：Ⅰ期6例，ⅡA期6例，ⅢA期5例，ⅢB期3例。兩組患者在性別、年齡、骨髓瘤類型、臨床分期等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均采用BDT方案化療，標準劑量組分別于第1、4、8、11天給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1～2、4～5、8～9、11～12天

給予地塞米松40 mg，靜脈滴注；沙利度胺100 mg，每晚睡前頓服。小劑量組將硼替佐米劑量減少至

1.0 mg/m2，其余同標準劑量組。3周為一療程，治療時間2～4個療程。所有患者在治療前及每個療程結束后進行血常規、肝腎功能、電解質、免疫球蛋白、β2-微球蛋白、血尿免疫固定電泳等常規檢查，注意觀察不良反應發生情況并及時進行記錄。

1.3 評價標準

1.3.1 療效評價 參考《中國多發性骨髓瘤診治指南》中的療效評價標準，于化療2個療程及4個療程后分別對臨床療效進行評價。分為嚴格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）[5]。總反應率（ORR）=（sCR例數+CR例數+VGPR例數+PR例數）/總例數×100%，完全反應率（CRR）=（sCR例數+CR例數+VGPR例數）/總例數×100%。

1.3.2 不良反應評價 按照國際癌癥協會毒副反應統一命名標準（NCI CTCAE）對化療過程中的不良反應進行判斷和評價[6]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0 統計學軟件對數據進行處理，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，計數資料的相關分析和等級資料的比較采用Ridit分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 化療2個療程結束后，兩組患者整體療效經Ridit分析，比較差異無統計學意義（u=0.630，P=0.529）；標準劑量組ORR、CRR（75.0%，45.0%）均略高于小劑量組（65.0%，35.0%），但差異比較均無統計學意義（ 字2=0.476，P=0.490； 字2=0.417，P=0.519），見表1。因嚴重不良事件以及治療依從性差等因素，標準劑量組和小劑量組分別有14例和18例患者完成了4個療程的化療，兩組患者4個療程的整體療效比較，差異無統計學意義（u=0.502，P=0.616）；標準劑量組ORR、CRR（92.9%，71.4%）均略高于小劑量組（88.9%，66.7%），但比較差異均無統計學意義（ 字2=0.053，P=0.819； 字2=0.009，P=0.923），見表2。

2.2 不良反應

2.2.1 消化道反應 兩組患者化療過程中均出現不同程度的腹瀉、食欲減退、惡心嘔吐、便秘等，經對癥處理后均緩解。標準劑量組出現消化道反應14例（70.0%），其中1級3例，2級5例，

3級5例，4級1例；小劑量組出現消化道反應10例（50.0%），其中1級5例，2級5例。小劑量組消化道反應發生率低于標準劑量組，但比較差異無統計學意義（ 字2=1.667，P=0.197），而小劑量組嚴重消化道反應（3～4級）發生率明顯低于標準劑量組，比較差異有統計學意義

（ 字2=4.902，P=0.027）。另外，經計數資料的相關分析， 字2=6.000，P=0.112，Pearson列聯系數=0.447，提示消化道反應程度與硼替佐米劑量不存在相關性。

2.2.2 周圍神經病變 兩組患者化療過程中均出現周圍神經病變，主要表現為肢體麻木、疼痛等，對出現2級及2級以上周圍神經病變患者，適當降低沙利度胺和硼替佐米的劑量，直至周圍神經病變消失或恢復至1級。標準劑量組出現周圍神經病變12例（60.0%），其中1級5例，2級4例，3級3例；小劑量組出現周圍神經病變10例（50.0%），其中1級7例，2級3例。小劑量組周圍神經病變發生率略低于標準劑量組，但比較差異無統計學意義（ 字2=0.404，P=0.525），而小劑量組嚴重周圍神經病變（3～4級）發生率低于標準劑量組，但比較差異亦無統計學意義（ 字2=1.441，P=0.230）。另外，經計數資料的相關分析， 字2=3.322，P=0.190，Pearson列聯系數=0.362，提示周圍神經病變程度與硼替佐米劑量不存在相關性。

2.2.3 血液系統毒性 化療過程中，標準劑量組出現白細胞減少6例（30.0%），血小板減少7例（35.0%），小劑量組出現白細胞減少5例（25.0%），血小板減少5例（25.0%），均為1級或2級，程度較輕微，均未給予特殊處理。兩組患者白細胞減少及血小板減少發生率比較，差異均無統計學意義

（ 字2=0.125，P=0.723； 字2=0.476，P=0.490）。

2.2.4 其他不良反應 化療過程中，兩組均有個別患者出現感染，主要表現為發熱和帶狀皰疹，經對癥處理后均緩解。標準劑量組發熱5例（25.0%），帶狀皰疹3例（15.0%）；小劑量組發熱4例（20.0%），帶狀皰疹2例（10.0%）。兩組患者發熱及帶狀皰疹發生率比較，差異均無統計學意義（ 字2=0.143，P=0.705； 字2=0.000，P=1.000）。

3 討論

多發性骨髓瘤常規的化療方案可以使病情得到控制，但只有極少數的患者可獲得完全緩解，如MP（馬法蘭/潑尼松）、MPT（馬法蘭/潑尼松/沙利度胺）、VAD（長春新堿/阿霉素/地塞米松）等方案治療后，患者完全緩解率僅為3%～10%[7]。效果不夠理想。另外，大劑量長時間應用烷化劑馬法蘭常會導致骨髓纖維化、骨髓功能衰竭而造成永久性造血干細胞損害，并且為減少風險，治療時需有干細胞移植支持，而使存在腎功能損傷者產生用藥禁忌[8]；VAD方案起效較快，對造血干細胞抑制較輕，且無腎功能損害作用，但因其心臟毒性和對感染、末梢神經損傷的不可逆性影響，限制了其在臨床的廣泛應用[9]。

硼替佐米是第一種人工合成的可逆性蛋白酶體競爭性抑制劑，主要通過與酶活化位點的緊密結合選擇性地抑制蛋白酶體活性，抑制泛素-蛋白酶體通路，從而抑制某些特異性蛋白的水解，抑制細胞生長和存活途徑，誘導細胞凋亡[10-11]；其還可通過抑制黏附分子的表達，減少腫瘤細胞遷移，抑制血管生成基因的表達，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用，同時提高其他化療藥物的敏感性[12]；另外，硼替佐米能抑制轉錄因子NF-κB的活化，降低破骨細胞活性，促進MM患者的新骨形成和骨質修復，同時誘導骨髓瘤細胞的凋亡[13-14]；通過降低IL-6的分泌干擾骨髓微環境，從而達到治療MM的目的[15]。Jagannath等[16]對初治MM患者給予1.3 mg/m2常規劑量的硼替佐米治療2個療程后，CR、接近CR（nCR）、PR分別為3%、9%和28%，總有效率達40%，而最終完成最長6個療程的化療后，總有效率達到88%。IFM進行的硼替佐米Ⅱ期臨床實驗結果顯示，48例MM患者在接受4個療程的BD方案化療后，CR為21%，VGPR為10%，總有效率達66%，且治療過程中未出現靜脈血栓形成，血液學毒性也均低于2級[17]。IFM的Ⅲ期臨床實驗結果顯示，與VAD方案相比，BD方案化療能明顯提高MM患者誘導后以及移植后的CR、nCR及VGPR，同時延長了無進展生存期[18]。Cavo等[19]關于移植前誘導治療MM的研究顯示，BDT方案治療后CR、nCR、VGPR均明顯高于TD方案治療的對照組，而移植后進行原方案鞏固治療后BDT組CR、nCR、VGPR也均明顯高于TD方案的對照組（40%、52%、79% vs 31%、41%、64%），但研究中BDT方案組中重度周圍神經病變發生率也高于對照組。以上研究均表明，硼替佐米單用或聯合傳統化療治療MM具有較好的臨床療效，但同時卻增加了不良反應發生率及嚴重程度。基于硼替佐米在MM治療中的優缺點以及新診斷MM的特點，本研究分別采用標準劑量和小劑量硼替佐米的BDT方案進行治療，化療2或4個療程后發現，兩組整體療效、ORR和CRR比較，差異均無統計學意義（P>0.05），而小劑量組完成4個療程化療患者所占比例更高，表明小劑量硼替佐米的BDT方案治療MM同樣具有良好的臨床療效，且治療依從性更佳。小劑量組在消化道反應、周圍神經病變、血液系統毒性等方面不良反應發生率均低于標準劑量組，且消化道反應、周圍神經病變程度也較標準劑量組更輕微，雖然研究結果顯示消化道反應、周圍神經病變程度與硼替佐米劑量并不存在明顯的相關性（P>0.05），但小劑量組嚴重消化道反應和周圍神經病變發生率較標準劑量組均有較明顯的降低，這與杜朝陽等[20]關于減低劑量的硼替佐米能明顯降低3～4級周圍神經病變發生率的研究結果基本一致。而分析不良反應與硼替佐米劑量相關性不明顯的原因，可能與本研究樣本量較小、樣本選擇較局限（僅為新診斷MM患者）且僅對近期不良反應進行評價等因素有關。但本研究結果和相關文獻的總結，仍提示硼替佐米的劑量可能是誘發周圍神經病變等不良事件的主要因素，而對于新診斷MM患者，小劑量硼替佐米可能在保證短期較好療效的同時，降低化療中的不良反應發生率及嚴重程度，提高患者治療的依從性。

綜上所述，小劑量硼替佐米的BDT方案治療新診斷多發性骨髓瘤具有較好的近期療效，同時一定程度上降低了消化道反應、周圍神經病變等不良反應的發生率和嚴重程度，提高了治療依從性。但由于樣本量過小，治療及隨訪時間較短，小劑量硼替佐米BDT方案治療新診斷多發性骨髓瘤的遠期療效以及不良反應嚴重程度是否確與硼替佐米劑量存在相關性仍有待進一步的隨機大樣本研究加以證實。

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（收稿日期：2015-11-02） （本文編輯：王宇）