伊布利特對短期新發房顫及房撲轉復的臨床研究

黃春霞　張志敏　王益民　鄧俊平　冷文俊

【摘要】 目的：探討靜脈注射伊布利特與普羅帕酮轉復持續時間<72 h的新發的心房顫動（房顫）、心房撲動（房撲）的有效性及安全性。方法：篩選18～75歲，持續時間≤72 h（1～72 h）、心室率≥60次/min首次發作的房顫/房撲患者共41例，完全隨機化方法分為A組（伊布利特）20例和B組（普羅帕酮）21例。A組中體重≥60 kg的患者首次劑量1 mg，體重<60 kg的患者首劑0.01 mg/kg，若無效果10 min后再次給予1 mg或按0.01 mg/kg泵入。B組患者首次劑量70 mg，若無效果10 min后再給予35 mg。結果：兩組均能有效降低房顫/房撲的心室率，但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。A組轉復率65.0%，B組33.3%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。B組中轉復失敗的病例中有8例改用伊布利特治療，其中6例轉為竇性心律，而A組轉復失敗的5例患者改用普羅帕酮后均未能轉復。A組轉復時間（13.50±9.27）min，顯著短于B組（27.32±10.27）min，比較差異有統計學意義（P<0.05）。

A組1例老年患者用藥后出現尖端扭轉性室性心動過速，經直流電復律后轉復為竇性心律；B組2例出現左心衰竭。結論：對于72 h以內新發的房顫/房撲伊布利特療效高于普羅帕酮，轉復時間短于普羅帕酮，兩藥的不良反應一般無需特殊處理。

【關鍵詞】 伊布利特； 心房顫動； 心房撲動； 普羅帕酮

【Abstract】 Objective： To investigate the efficacy， safety and tolerance of intravenous Ibutilide for conversion of atrial fibrillation （AF） and flutter （AFL） to normal sinus rhythm. Method： 41 consecutive patients aged 18-75 years with the first onset of AF/AFL were included. The duration of arrhythmia was less than 72 hours （ranged from 1 hour to 72 hours）， and ventricular rate （VR） was more than 60 beats/min. All the patients were assigned randomly into group A（Ibutilide， 20 patients） and group B（Propafenone， 21 patients）.Group A received Ibutilide 1 mg if body weight≥60 kg or 0.01 mg/kg if body weight<60 kg，treatment was repeated if atrial fibrillation or flutter was not converted after 10 min of the first dosage.Group B received Propafenone 70 mg， followed by Propafenone 35 mg if atrial fibrillation or flutter persisted after 10 min of the first dosage.Result： Both two drugs decreased ventricular rate， but there was no statistically significant difference at group comparison（P>0.05）. AF/AFL were converted in 13 cases （65.0%） in the group A and 7 cases （33.3%） in the group B，the difference was statistically significant（P<0.05）. Ibutilide had a significantly faster converting time than Propafenone （13.50±9.27）min vs （27.32±10.27）min，the differences were statistically significant（P<0.05）. Six of eight patients who were unsuccessful in group B were converted with Ibutilide alternatively， but none of the five patients who were unsuccessful in the group A were converted with Propafenone alternatively.Torsade de pointes occurred in one elderly patient with left ventricular dysfunction in the group A，it converted to sinus rhythm after direct current cardioerter.Other two patients appeared left sided heart failure in the group B. Conclusion： This observation suggests the superior efficacy and faster converting time of Ibutilide are over Propafenone when administered to convert AF/AFL to sinus rhythm. Furthermore，the adverse reactions of the two drugs generally need no special treatment.

【Key words】 Ibutilide； Atrial fibrillation； Atrial flutter； Propafenone

First-authors address： Linfen Peoples Hospital， Linfen 041000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.012

伊布利特是Ⅲ類抗心律失常藥物，1995年被美國FDA批準用于對90 d以內持續性房顫和房撲的快速轉復治療，在我國基層醫院尚屬初期應用，該藥的有效性和安全性是臨床一線醫生針對本地區接診患者治療中關注的重要問題，一方面要成功快速轉復房顫或房撲，另一方面減少并發癥的出現，如心臟驟停、尖端扭轉型室性心動過速等并發癥的出現。研究對象選取臨汾地區2014年1月-2015年1月就診于本院的新發的72 h以內的快速房顫、房撲的患者，對其靜脈應用伊布利特和普羅帕酮的轉復臨床效果進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選總數41例，按完全隨機化方法分為A組和B組，其中A組20例，男9例，女11例，年齡18～75歲，平均（55.74±9.32）歲，選第1次發作的房顫/房撲（持續時間1～72 h，心室率>60次/min）患者，未使用華法林，經胸超聲心動圖、經食管途徑的超聲心動圖檢查或左房增強CT檢查未發現左心房內有血栓形成。本組高血壓病患者5例，冠心病及糖尿病患者各2例，孤立性的房顫7例，病竇綜合征患者起搏器術后1例；房撲6例，房顫14例。B組21例，男11例，女10例，平均（58.93±10.78）歲，高血壓患者4例，2型糖尿病患者3例，擴張心肌病患者1例，房顫患者15例，房撲6例，病竇綜合征起搏器術后1例。試驗方案經醫院藥事委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 排除標準 高齡老人年齡>75周歲，未治療的重度高血壓患者，即收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg的患者；診斷明確的不穩定性心絞痛、急性心肌梗死；未給予起搏治療的病態竇房結綜合征和高度房室傳導阻滯患者；既往有尖端扭轉性室性心動過速病史；胸部X線片示雙肺嚴重淤血、心力衰竭患者；NYHA分級標準≥Ⅲ級或左心室射血分數（LVEF）<0.35%的患者；經治療血流動力學不穩定；既往有栓塞病史，超聲心動圖示有附壁血栓患者；應用Ⅰ類抗心律失常藥物，既往靜脈或口服應用胺碘酮治療；嚴重肝腎功能不全患者；妊娠、哺乳期婦女；拒絕簽署知情同意書的患者。

1.3 方法 A組給予伊布利特（馬鞍山豐原制藥有限公司，1 mg/支；批號H20061029），B組給予普羅帕酮（上海信宜金朱藥業有限公司，35 mg/支）兩組完善入院檢查，建立靜脈通道。A組中體重≥60 kg的患者首次劑量1 mg，體重<60 kg的患者首劑0.01 mg/kg，若無效果10 min后再次給予1 mg或按0.01 mg/kg泵入；B組患者首次劑量70 mg，若無效果10 min后再給予35 mg，上述藥物用葡萄糖注射液稀釋后使用靜脈泵勻速泵入，10 min泵完。

1.4 觀察指標 用藥前后24 h對所有患者行體格檢查、血生化檢查、血常規檢查，24 h持續心電、血壓、血氧飽和度監測下給藥，密切觀察患者的心率、心律和血壓變化，記錄患者心電圖變化，詳細記錄患者的不良反應。觀察并比較用藥后90 min內房顫/房撲的轉復率，用藥后房顫/房撲心率的變化程度。

1.5 治療終止標準 房顫/房撲治療過程中轉復為竇性心律，及時終止；在給藥的過程中，患者突然發生較為嚴重的心律失常時且有可能威脅患者的生命安全時終止；用藥后患者心電圖QRS波較用藥前延長>50%或QTc>550 ms時終止；用藥后患者血流動力學較前不穩定（收縮壓<90 mm Hg）時；用藥后出現過敏反應時。

1.6 統計學處理 使用SPSS 17.0統計學軟件進行分析，計量資料均采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 用藥前后兩組轉復率及轉復時間比較 A組與B組分別有13例與7例患者在用藥后90 min內轉復為竇性心律，轉復率分別為65.0%和33.3%，A組轉復率顯著高于B組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。A組與B組轉復時間分別為（13.5±9.27）min與（27.32±10.27）min，A組明顯短于B組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。B組轉復失敗的病例中有8例改用伊布利特，其中6例轉為竇性心律，2例無效；A組失敗的5例經改為普羅帕酮治療后仍未轉復為竇性心律。

2.2 用藥前后兩組心室率、QRS、QTc比較 兩組患者用藥后均能有效地降低心室率，各時間段兩組心室率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。A組給藥后各時間段QRS間期變化差異無統計學意義（P>0.05），但用藥后QTc間期較前延長，比較差異有統計學意義（P<0.05）。B組用藥后QRS間期及用藥后心室率較前延長，差異有統計學意義（P<0.05），但用藥后各時間段OTc間期較前比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 轉復成功與失敗病例心室率、QRS、QTc比較 本研究中經伊布利特轉復成功的患者共有21例，其中包括B組8例轉復失敗后6例改用伊布利特治療轉復成功；經伊布利特治療轉復失敗的患者有

5例，改用普羅帕酮轉復，均未轉復成功。其中轉復成功者心室率、QRS以及QTc的變化差異均有統計學意義（P<0.05），而轉復失敗者心室率、QRS以及QTc變化差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 治療過程中的副作用 A組1例老年患者用藥后出現尖端扭轉性室性心動過速，經200 J直流電復律后轉復為竇性心律，該患者既往有高血壓病史10余年，QT間期測得380 ms，心臟超聲檢查示LAD 39.8 mm，LVDd/s 56.7/46.4 mm，LVPW Td/s 9.8/14.32，LVEF 40%。B組2例患者出現呼吸困難、心悸、不能平趟等臨床癥狀，雙肺可聞及濕啰音，提示急性左心衰，給予呋噻米注射液，泵入硝酸甘油治療后，上述癥狀緩解。兩組均無低血壓、血栓栓塞等并發癥。

3 討論

本研究將患者通過完全隨機化方法進行分組，仔細觀察了在房顫、房撲發作時給予緩慢靜脈注射伊布利特與普羅帕酮的臨床療效，結果顯示A組在轉復成功率或有效轉復時間上均優于B組。B組8例轉復失敗的患者后改用伊布利特靜脈應用后有6例轉復為竇性心律，而A組5例轉復失敗的患者改用普羅帕酮靜脈應用后均未轉復成功。數據結果顯示A組轉復房顫及房撲的臨床有效性優于B組。

伊布利特是Ikr通道的阻滯劑，Ikr通道均勻分布在心室肌的內、外、中層，其中心臟中層心肌的Ikr通道數量較多，故伊布利特對中層M細胞的效應最強，且對心臟內、外膜上的心肌細胞有較小影響。在靜脈注射伊布利特治療后可使心肌細胞3相快速復極得到明顯延遲，達到延長QT間期的目的。因為應用伊布利特治療后對心內、外膜上的心肌細胞復極影響較小，同時延長了中層M細胞的復極化，導致心臟跨室壁的復極離散度明顯增加，從而容易誘發尖端扭轉性室性心動過速[1]。臨床上靜脈應用伊布利特，藥代動力學作用與應用劑量呈正相關性，藥物的半衰期為6 h。本研究結果顯示A組用藥后QRS時限未見顯著延長，但是臨床用藥后各時間段QTc較藥物治療前相比有不同程度的變化（P<0.05），QTc延長峰值研究顯示出現在靜脈注射藥物結束之后，發現用藥后4 h QTc基本恢復至用藥前的水平。以上現象是由于伊布利特抑制心肌細胞復極時K離子由細胞膜內流入細胞膜外，促進心肌細胞平臺期Ca離子由細胞膜外流入細胞膜內，平臺期Ca離子濃度增加，從而使QT時限延長，臨床上心電圖表現為QTc的延長，從而易發生心肌細胞的早期除極，這是引起多源性室性心動過速或尖端扭轉性室性心動過速的機制[2]。而且在伊布利特轉復房顫/房撲的過程中最常見的副作用主要是多源性室性心動過速或尖端扭轉性室性心動過速。有學者報道其發生率可高達4.3%，臨床上發生于合并有左心室肥厚、心跳緩慢、左心功能衰竭、心腔擴大、基礎長QT間期、低鉀血癥或低鎂血癥等的患者[3]。本研究中有1例高血壓房撲患者于首劑用藥后立即發作了尖端扭轉性室性心動過速，該患者合并有左心室的肥大且心臟LVEF值降低。針對A組轉復成功和未轉復成功病例的統計學分析顯示，房顫持續時間較短的患者及左心房的內徑在正常范圍之內的患者，轉復的成功率比較高，表明房顫的持續時間和左心房的內徑是影響伊布利特能否轉復成功的因素，同時可能也是房顫持續與轉復失敗的解剖學基礎。其臨床機制為心房肌老化、纖維化而導致心房電學、組織重構，心房肌不應期出現不均衡，進而促進房顫的持續。有學者研究發現并證實，心房肌的不應期伴隨房顫的發作時間延長、頻率的增加而逐漸縮短，從而使心房肌不應期離散度增加，心房電學不穩定，興奮性增高，從而導致房顫持續而不易被轉復[4-6]。值得注意的是轉復者和轉復未成功的患者之間QTc的變化差異有統計學意義（P<0.05），表明臨床上通過對QTc延長的程度進行監測的估計可能有一定實際意義。

總之，伊布利特是轉復房顫/房撲的有效藥物之一，且安全性和轉復的臨床效果優于普羅帕酮。治療過程中的副作用最常見是能夠引起多源性室性心動過速或尖端扭轉性室性心動過速，且多發生于用藥后4 h。合理的適應證把握，治療前對于心功能差、QT間期延長、有尖端扭轉性室性心動過速病史的患者的篩查，以及給藥中和給藥后嚴密的觀察患者的各項臨床指標，特別是心電圖、血壓、電解質濃度的監測是安全成功轉復的關鍵所在。

參考文獻

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（收稿日期：2015-11-21） （本文編輯：王宇）