二肽基肽酶4抑制劑對糖尿病腎病保護作用的研究進展

黃濤 秦潔

[摘要] 糖尿病腎病是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，也是引起終末期腎病的主要原因。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑是一種新型降糖藥，不僅降低血糖，還對糖尿病腎病有保護作用。DPP-4抑制劑可通過升高內源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平，改善機體高血糖狀態(tài)，減少白蛋白尿，降低血壓，延緩糖尿病腎病的進展，并且還能調節(jié)非GLP-1底物的表達，發(fā)揮腎臟保護作用。對DPP-4抑制劑的研究，為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供了新的方向。

[關鍵詞] DPP-4抑制劑；胰高血糖素樣肽-1；糖尿病腎?。惶悄虿?/p>

[中圖分類號] R587.2；R692.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）06-0155-05

Research in the protective effect of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors on diabetic nephropathy

HUANG Tao1 QIN Jie2

1.Department of Endocrinology and Metabolism，the Affiliated Peoples Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Department of Endocrinology and Metabolism，Shanxi Provincial Peoples Hospital，Taiyuan 030012，China

[Abstract] Diabetic nephropathy is one of the common microvascular complications of diabetes， also is the main cause of end-stage renal disease. Dipeptidyl peptidase-4 （DPP-4） inhibitors are new drugs for treatment of diabetes，which not only lower blood sugar，but also has protective effect on diabetic nephropathy. Through increasing the endogenous glucagon-like peptide-1（GLP-1） levels，DPP-4 inhibitors improve the body's blood sugar，reduce albuminuria，lower blood pressure and slow the progress of diabetic nephropathy. And DPP-4 inhibitors have renal protective effect independent of GLP-1 through influencing the expression of other DPP-4 substrates. The study of DPP-4 inhibitors offers a new direction for the treatment of diabetes and its complications.

[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors；Glucagon-like peptide-1；Diabetic nephropathy；Diabetic

近年來，隨著人們生活與飲食結構的顯著改變，糖尿病等威脅人類健康的非傳染性疾病越來越多。2007～2008年，在CDS組織下進行了全國14個省市糖尿病流行病學調查，估計我國20歲以上成年人2型糖尿病患病率為9.7%。2011年，若WHO 1999年的糖尿病診斷標準加上糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%同時作為糖尿病診斷標準之一，則糖尿病的患病率為11.6%[1]。1型糖尿病患者中有20%～40%發(fā)生糖尿病腎病（DN），2型糖尿病患者有15%～20%發(fā)生DN，糖尿病腎病是糖尿病患者最常見且嚴重的微血管并發(fā)癥，也是引起終末期腎?。‥SRD）及糖尿病患者死亡的主要原因之一[2]。且腎功能的逐漸減退和發(fā)生心血管疾病的風險增高顯著相關[3]。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑是一種基于腸促胰素的新型口服降糖藥物，目前備受關注。它抑制DPP-4，減少體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的失活，從而升高內源性GLP-1的水平，增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，達到控制血糖的目標。在2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中，DPP-4抑制劑已成為2型糖尿病高血糖治療途徑的二線治療藥物之一。有研究顯示，DPP-4抑制劑不僅通過降低血糖水平阻斷高血糖對DN的促進作用，還可能具有GLP-1非依賴性途徑的腎臟保護作用，故DPP-4抑制劑在糖尿病及DN的治療中具有重要意義。本文就DPP-4抑制劑對DN的保護作用做一綜述。

1 DPP-4抑制劑與GLP-1的特點

我們熟知的2型糖尿病病因是胰島β細胞分泌胰島素功能缺陷、肝糖原輸出葡萄糖增加和肌肉、組織攝取葡萄糖減少這三方面，但隨著2型糖尿病病因研究的進展，發(fā)現還包括腸促胰素作用減弱、胰島α細胞分泌胰高血糖素增多、血脂代謝紊亂、腎小管重吸收葡萄糖增多、下丘腦調控血糖功能紊亂這五方面[4]，故而新型口服降糖藥物DPP-4抑制劑問世。GLP-1是機體在營養(yǎng)攝入時刺激腸道而釋放的一類腸促胰島素激素，主要由小腸下段和結腸的L細胞分泌，其受體廣泛分布于胰腺β、δ細胞，還有胃小凹、小腸黏膜、心、腎、肺、中樞神經系統(tǒng)[5]。其主要的生理功能：①葡萄糖依賴性地促進胰島β細胞分泌胰島素；②增加胰島β細胞積聚，促進β細胞增殖分化，減少凋亡；③抑制胰高血糖素的分泌，減少肝葡萄糖輸出；④劑量依賴型地延緩胃排空、產生短暫飽腹感，減退食欲；⑤通過作用于下丘腦降低熱量攝取[6]。但內源性GLP-1在體內半衰期極短，約2 min，因為其很快會被DPP-4酶降解而失活。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶，有效增加內源性GLP-1的水平。大量研究顯示，DPP-4抑制劑不僅能降低血糖，還很大程度降低低血糖發(fā)生風險，延緩糖尿病病程及其并發(fā)癥的發(fā)展，尤其適用于胰島功能減退的2型糖尿病患者，其安全性和耐受性良好，還能與多種口服降糖藥物以及胰島素聯合使用，可使糖尿病患者明顯受益。DPP-4抑制劑有西格列汀、利格列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀，利格列汀應用于糖尿病腎損害各個階段，可無需改變劑量，其余幾種藥物在腎小球濾過率（GFR）≥50 mL/min時無需減量[7]。

2 DPP-4抑制劑的GLP-1依賴性腎臟保護作用

在機體高血糖狀態(tài)下，可致炎癥反應、氧化應激、脂代謝紊亂，產生糖基化終末產物等多種因素導致或加重DN。DPP-4抑制劑可降低DPP-4酶對GLP-1的滅活，糾正高血糖狀態(tài)。胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）存在于腎臟中，在人及大鼠的近端小管細胞、腎小球內皮細胞、足細胞、系膜細胞中均可檢測到GLP-1R mRNA的表達[8]。GLP-1可作用于腎小球系膜細胞的GLP-1R，激活cAMP通路，減少晚期糖基化終末產物受體的表達，減輕腎臟損害[9]。

在鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病大鼠中，Liu等[10]給予維格列汀治療，GLP-1水平增加，抑制腎臟間質擴張，延緩腎小球基底膜增厚，改善腎小球纖維化，減少大鼠白蛋白尿和TGF-β過度表達。Mega等[11]發(fā)現長期給予Zucker糖尿病肥胖大鼠DPP-4抑制劑（西格列汀）治療，可減輕腎小球、腎小管間質和血管的損傷，降低腎臟脂質過氧化反應。

在一項大型隨機安慰劑對照試驗中，口服西格列汀的2型糖尿病患者經過平均2.1年的隨訪，Scirica等[12]發(fā)現這些患者不僅提高了血糖控制，還改善了尿微量白蛋白排泄率。在另一項隨機、雙盲、對照試驗中[13]，共217例接受RAAS抑制劑治療的伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，隨機分配到利格列汀治療組或安慰劑組。研究表明，利格列汀治療顯著減少2型糖尿病腎病患者的蛋白尿，且獨立于血糖水平或收縮壓的變化。Schernthaner等[14]的研究顯示DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑降低血糖水平無額外的低血糖風險，還可以減少蛋白尿。DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑對腎臟潛在的益處仍在進一步研究。

國內也有一些研究證實DPP-4抑制劑對糖尿病腎病的保護作用。胡軍等[15]將74例合并早期腎損害的2型糖尿病患者隨機分配到西格列汀組和對照組，治療12周后發(fā)現西格列汀組的胱抑素C和β2微球蛋白較對照組顯著下降，表明西格列汀能改善糖尿病腎病的腎臟損害程度。陳洋等[16]將糖尿病大鼠模型隨機分組，不同劑量的西格列汀均使血清超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，使尿8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）降低，表明其抗氧化作用可減輕糖尿病大鼠腎臟的氧化損傷。

一氧化氮（NO）是一種內皮依賴性血管舒張因子，DPP-4抑制劑可增加NO的釋放，恢復內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，增加缺血再灌注動脈內皮細胞的存活[17]。 Glorie 等[18]研究發(fā)現，在腎臟缺血再灌注的大鼠模型中，給予維格列汀的劑量達到一定水平能夠保護腎臟，降低大鼠的血清肌酐水平；還發(fā)現維格列汀能夠減弱腎小管細胞的凋亡，顯著降低血清中丙二醛的水平?？赡芘c免疫細胞滲入、抗細胞凋亡及抗氧化等機制有關。Alter 等[19]敲除糖尿病大鼠eNOS基因，構建糖尿病腎病的動物模型，發(fā)現給予利格列汀聯合血管緊張素受體阻滯劑（ARB）治療可顯著降低尿微量白蛋白的排泄率和氧化應激；而單獨給予利格列汀治療也可顯著降低大鼠的氧化應激標記物，改善腎小球硬化，單獨使用ARB沒有產生這樣的結果。Abd等[20]用西格列汀治療N-硝基-L精氨酸甲酯（L-NAME）誘導的高血壓腎病大鼠，發(fā)現西格列汀的腎臟保護作用，通過增加血清GLP-1水平，誘導表達eNOS，上調腎臟GLP-1R的表達，增加血清NO水平，增強抗氧化機制。動物試驗顯示，西格列汀能降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓[21]。DPP-4抑制劑降低血壓的機制仍不明確，可能與通過GLP-1間接減少鈉鹽攝入，增加尿鈉排出及舒張血管物質濃度有關。

DPP-4抑制劑升高內源性GLP-1水平，控制血糖，擴張血管，降低血壓，對糖尿病腎病起到保護作用，其作用機制眾多，但具體途徑仍不明確，多數研究來源于動物實驗，仍需要繼續(xù)深入研究來證實。而DPP-4抑制劑對糖尿病腎病的作用不僅僅依賴于GLP-1，還與GLP-1非依賴性作用相關。

3 DPP-4抑制劑的GLP-1非依賴性腎臟保護作用

DPP-4是一種位于細胞表面的絲氨酸蛋白酶家族的Ⅱ型跨膜糖基化蛋白，廣泛分布于血漿、腎臟、胃腸道、淋巴結及結締組織等體內組織，其中腎臟分布最多，在包括腎小管上皮細胞、內皮細胞和T細胞等多種細胞表面表達[22]。DPP-4以兩種形式存在，膜結合型和可溶型，細胞表面的膜結合型DPP-4脫落進入血循環(huán)為可溶型，可溶型DPP-4與DPP-4抑制劑的降糖作用有關，而膜結合型DPP-4與DPP-4抑制劑其他非血糖依賴性的作用相關[23]。除GLP-1外，DPP-4還可作用于其他底物，如激素、神經肽Y、P物質、趨化因子及細胞因子等。目前已知，DPP-4抑制劑發(fā)揮GLP-1非依賴性的腎臟保護作用是通過調節(jié)基質細胞衍生因子-1α（SDF-1α）、金屬內肽酶meprin β及腦鈉尿肽（BNP）等分子的表達。

SDF-1α是一種調節(jié)細胞遷移及發(fā)育的趨化因子，與C-X-C趨化因子受體4（CXCR4）特異性結合介導機體的炎性反應、胚胎發(fā)育、腫瘤生長等多種生物學過程。SDF-1α是目前已知的DPP-4的最適底物，在體內其能被DPP-4迅速降解，而DPP-4抑制劑能阻斷這種降解。有研究表明，西格列汀增加了SDF-1α的水平[24]。SDF-1α與CXCR4結合后活化下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，誘導Akt磷酸化，阻斷轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad3信號通路，最終抑制纖維連接蛋白（FN）的表達[25]，導致系膜細胞的細胞外基質減少，對腎臟產生保護作用。Fujita等[26]對12例口服ARBs的2型糖尿病合并早期腎損害患者進行一項兩種DPP-4抑制劑（西格列汀、阿格列汀）的交叉研究，觀察到尿液中白蛋白和氧化應激標志物8-羥基脫氧鳥嘌呤（8-OHdG）水平下降，尿中cAMP和血漿中SDF-1α水平增加。該研究表明SDF-1α為DPP-4酶的底物，作用較強的DPP-4抑制劑聯合ARB類藥物對早期糖尿病腎病除控制之外，還通過激活SDF-1α-cAMP途徑減少腎臟氧化應激。

Meprin是一種位于近端腎小管刷狀緣膜上的金屬內肽酶，可降解細胞外基質蛋白，并生成生物活性蛋白。Meprin β的基因多態(tài)性與蛋白表達水平均與不同腎臟疾病密切相關。在動物試驗中，與野生型小鼠相比，敲除小鼠的meprin β基因減輕了小鼠腎缺血-再灌注后對腎臟的損傷[27]。另一項研究發(fā)現，與DPP-4+/+小鼠相比，DPP-4-/-小鼠和給予維格列汀的小鼠腎組織中的meprin β降低，提示DPP-4可調節(jié)腎臟中meprin β的表達[28]。因此，DPP-4抑制劑對腎臟的保護作用也有可能與meprin β的減少相關。

BNP是心臟分泌的一種多肽類神經激素，有降低血壓、利鈉、利尿、減輕心臟后負荷、調節(jié)循環(huán)血量等作用。DPP-4能將BNP降解為生物活性低的BNP（3-36），DPP-4抑制劑呈劑量依賴性抑制這種降解[29]。有研究發(fā)現，與野生型糖尿病小鼠相比，在BNP過度表達的轉基因（BNP-Tg）糖尿病小鼠中，尿白蛋白顯著減少，腎功能明顯改善，病理可見系膜基質僅有輕度積聚，腎小球不發(fā)生肥大，說明BNP表達增加可延緩糖尿病腎病的進展[30]。

DPP-4抑制劑還可能調節(jié)其他物質對糖尿病腎病產生影響。張洋等[31]觀察糖尿病腎病微炎性反應模型小鼠，發(fā)現糖尿病小鼠較非糖尿病小鼠的甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）顯著升高，而且糖尿病腎臟中脂質沉積和細胞內膽固醇顯著增加，因為炎性反應可上調糖尿病腎病小鼠足細胞低密度脂蛋白受體（LDLr）的表達，從而增加足細胞中膽固醇的攝入，這引起足細胞一系列損傷，加速糖尿病腎病的進展。Monami等[32]對13項DPP-4抑制劑的研究進行Meta分析，發(fā)現DPP-4抑制劑治療的患者的TC和TG均有下降。一項DPP-4抑制劑對血脂影響的meta分析[33]的結果顯示，DPP-4抑制劑能改善TG和TC，且血脂的改善與血糖降低無相關性。目前認為DPP-4抑制劑改善糖尿病患者血脂異?？赡芘c增加餐后脂類的動員和氧化有關。

4 結論

DPP-4抑制劑作為一種新型降糖藥物，在臨床上的應用逐漸增多，其降糖效果已經得到肯定，然而除了降糖效果外，發(fā)現DPP-4抑制劑還具有降低血壓、調節(jié)血脂、保護血管內皮等多種作用，起到心血管及腎臟保護作用，這些作用除與其增加GLP-1水平引起的降糖效應和發(fā)揮GLP-1的腎臟保護作用有關外，還可能與DPP-4調節(jié)非GLP-1底物的作用相關。GLP-1分布廣泛，DPP-4底物眾多，故DPP-4抑制劑影響腎臟疾病的作用機制也是多方面的，在上述的實驗中得到證實。然而目前的研究結果主要來自于動物試驗及短期臨床試驗，尚需要更大規(guī)模的長期臨床試驗和數據來評價這類藥物在腎臟疾病方面的應用空間，為糖尿病腎病的治療提供新思路，而目前針對不同DPP-4抑制劑的大型研究正在進行中，我們期待有更積極的結果。

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（收稿日期：2015-12-14）