妊娠晚期血清同型半胱氨酸水平與胎兒生長受限的相關性研究

李茂宇 沈國松 邵惠芬 邵婕

[摘要] 目的 通過檢測存在胎兒生長受限孕婦的妊娠晚期血清同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平，研究其與胎兒生長受限的相關性。 方法 選擇2015年3月1日～8月31日期間，在我院住院分娩的63例存在胎兒生長受限的孕婦作為觀察組（胎兒生長受限組），并隨機抽取該院同期健康的單胎妊娠晚期孕婦90例作為對照組，對比兩組血清HCY水平和臨床特征。 結果 胎兒生長受限組和對照組在孕婦年齡、孕次、產次方面差異無統計學意義（P>0.05）；兩組在分娩孕周、新生兒出生體重、孕婦HCY水平的差異存在統計學意義（P<0.05）。將胎兒生長受限組按照分娩孕周分為早產組和足月產組后，可見早產組與對照組的HCY水平差異更為顯著（P<0.05）。所有研究對象按照HCY水平分組后可見HCY正常組和異常組的新生兒出生體重的差異也有統計學意義（P<0.05）。結論 妊娠晚期孕婦血清HCY水平與胎兒生長受限存在相關性。

[關鍵詞] 同型半胱氨酸；胎兒生長受限；出生體重；妊娠

[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）06-0001-03

Correlation of serum homocysteine levels with fetal growth restriction in the third trimester of pregnancy

LI Maoyu SHEN Guosong SHAO Huifen SHAO Jie

Department of Obstetrics， Huzhou Womens and Childrens Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To study its correlation with fetal growth restriction by detecting serum homocysteine（HCY） levels of pregnant women with fetal growth restriction in the third trimester of pregnancy. Methods A total of 63 cases of fetal growth restriction women were recruited as the observation group（FGR group） in our hospital from March 1 to August 31，2015. And randomly selected 90 cases of pregnant women as the control group in the same period. The levels of serum homocysteine and clinical characteristics were compared between the two groups. Results There were no significant differences of maternal age， pregnancies and parities between fetal growth restriction group and control group（P>0.05）. But the gestational age， birth weight and homocysteine levels had significantly differences between the two groups（P<0.05）. And the difference of HCY levels between the preterm group with fetal growth restriction and control group was more significant（P<0.05）. When all the research objects were grouped according to the HCY level， and the difference of birth weight between the HCY normal group and the abnormal group was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Serum HCY levels of pregnant women are tightly related to fetal growth restriction， and it requires more clinical attention.

[Key words] Homocysteine； Fetal growth restriction； Birth weight； Pregnancy

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）為生長潛力低下的小于孕齡兒。與同孕齡出生的正常體重兒比較，胎兒生長受限者更易發生胎兒窘迫、胎死宮內，并且其出生后新生兒死亡率和并發癥發生率較正常體重兒也明顯增高。影響胎兒生長的因素包括母親的營養狀況、胎盤的轉運功能以及遺傳因素等，但是其他可能影響到胎兒生長受限的因素不可忽視。

研究發現，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平的升高與許多妊娠相關的疾病具有密切聯系。已經證實HCY的濃度升高與自然流產、子癇前期、未足月胎膜早破及胎兒神經管缺陷等發病率[1，2]上升有關。本文通過對存在胎兒生長受限的妊娠晚期婦女進行血清HCY水平檢測，并追蹤至分娩，記錄分娩后的新生兒體重，評價HCY水平與FGR的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年3月1日～8月31日期間在我院門診進行產科檢查并且之后在我院住院分娩的孕婦5067例。其中符合本次研究孕期胎兒生長受限篩選標準的孕婦74例，其中實際分娩后胎兒體重達到同孕周正常標準有11例，將此11例排除出組。其余63例確診為胎兒生長受限并記錄入組，將其列為觀察組（FGR組）。選取同期經B超檢測胎兒大小符合同孕周標準的正常健康孕婦90例為對照組。觀察組及對照組均遵循以下排除標準：孕12周后至今有服用葉酸、B族維生素等影響同型半胱氨酸代謝的藥物；妊娠前已存在內分泌疾病、肝腎疾病、心血管系統疾病等；孕期存在其他合并癥者；多胎分娩。其中FGR組年齡18～32歲，平均（24.91±4.06）歲，對照組年齡19～32歲，平均（25.06±3.87）歲，兩組年齡的差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 FGR篩選及診斷標準

1.2.1 FGR篩選標準 ①臨床標準：連續3周測量宮高、腹圍值均在第10百分位數以下者；②B超：胎兒腹圍和頭圍（HC/AC）比值小于同孕周正常平均值的第10百分位數，或連續測量胎兒雙頂徑，每周增長<2.0 mm，或每3周<4.0 mm[3]。

1.2.2 診斷標準 新生兒出生后測量出生體重，胎兒孕37周后出生體重小于2500 g，或未足月出生者分娩體重低于同孕齡同性別胎兒平均體重的兩個標準差的為確診入組者。

1.3 方法

所有入選者均在妊娠34周檢測血清HCY。觀察對象在孕期可適當加強營養如蛋白質的攝入，適當飲水，但兩組均不進行藥物治療。定期復查B超和血生化指標以及胎兒監護。當出現胎兒窘迫征象、羊水量明顯減少、血生化異常及其他異常或者自然臨產時予以妊娠終止。部分孕婦為超出孕產期一定天數后予促宮頸成熟治療后終止妊娠。記錄分娩孕周及新生兒出生體重，并將FGR組中實際出生體重不符合FGR診斷標準者排除出組。

1.4 血清HCY檢測

入選者在妊娠34周空腹抽取靜脈血5 mL，離心后分離血清。以美國Abbott Aeroset|（雅培公司）全自動生化儀檢測血清HCY水平。HCY的參考值（3～12.0）μmol/L。

1.5 統計學方法

應用SPSS 15.0統計學軟件進行統計分析。計量數據用均數±標準差（x±s）表示，檢驗方法采用t檢驗、單因素方差分析和q檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 FGR組與對照組HCY水平和新生兒出生體重比較

本研究最終共納入153例患者，其中胎兒生長受限組（FGR組）63例，對照組90例。經過比較，FGR組的孕婦HCY水平、新生兒出生體重、分娩孕周與對照組的差異均存在統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 FGR組和對照組HCY水平和新生兒出生體重比較（x±s）

2.2 FGR組與對照組同型半胱氨酸水平的比較

將FGR組按照分娩孕周分為早產組17例和足月產46例。FGR早產組HCY水平為（10.89±2.57）μmol/L，FGR足月產組為（9.83±2.92）μmol/L，對照組為（8.98±2.45）μmol/L。通過單因素方差分析，三組比較，F=4.53，P=0.01，可認為各組總體均數不相等。

三個樣本均數兩兩比較q檢驗顯示，FGR早產組與足月產組間比較，差異無統計學意義（q=2.02，P>0.05）；FGR早產組與對照組間比較，差異存在統計學意義（q=3.91，P<0.05）；FGR足月產組與對照組間比較，差異無統計學意義（q=2.54，P>0.05）。

2.3 不同血清HCY水平組別的新生兒出生體重比較

將所有研究對象按照血清HCY水平是否正常分組，可分為HCY正常組134例和HCY異常組19例。將兩組的新生兒出生體重比較，HCY正常組的新生兒出生體重為（2968.81±656.17）g，HCY異常組新生兒出生體重為（2566.58±620.28）g，兩組新生兒出生體重比較差異存在統計學意義（t=2.51，P=0.01<0.05）。

3 討論

從生命的早期狀態到老年期，許多疾病發病率和死亡率的提高均與HCY的升高有直接的相關性，這些已經經過大量的生物學和藥理學研究得以證實。HCY不參與蛋白合成，它由蛋氨酸經過幾個步驟形成，通過再次甲基取代作用或轉硫基作用代謝。它的代謝過程容易受葉酸、維生素B12、B6等B族維生素水平的影響，當后者的血清濃度降低時，HCY的代謝受阻，從而發生HCY蓄積升高[4]。

HCY 是胎盤血管病變的危險因子，孕婦HCY水平升高會影響胎盤功能，從而影響胎兒生長發育。Acilmis等[5]的研究證實HCY是胎盤血管疾病的獨立危險因素。Tsitsiou等[6]的研究表明，HCY可以通過人類的胎盤屏障，從母體輸送給胎兒。當有不同的原因導致孕婦血清HCY濃度發生變化時，胎盤的功能受到影響，并且對胎兒發育存在潛在的傷害。當HCY在胎盤合體膜的表達發生異常，能潛在的導致胎盤代謝、胎盤血管內皮損傷以及胎盤血管功能的改變，甚至會誘導凋亡。此外，在HCY的代謝過程中，蛋氨酸等基本氨基酸在和HCY的競爭中被剝奪，由此產生的胎兒受損必須在胎兒此后的發育過程中修復[7，8]，從而發生胎兒生長受限。此外，同型半胱氨酸水平升高常伴隨葉酸或其他B族維生素的低水平狀態[9，10]。葉酸缺乏容易導致貧血，且孕期此類貧血更為顯著。不僅葉酸及B族維生素參與人體內多種代謝如糖、蛋白質、脂類代謝，而且B族維生素還可影響神經系統及維持組織正常功能[11]。因此葉酸或其他B族維生素不足時，同樣對胎兒生長發育造成危害[12，13]。

從本研究可見，胎兒生長受限組和對照組在終止妊娠的孕周和HCY水平有顯著性差異（P<0.05）。在胎兒生長受限組中，部分患者存在妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等合并癥或并發胎兒窘迫，需提前終止妊娠來改善孕產結局，因此終止妊娠的孕周較對照組提早。組間HCY水平的顯著性差異可以證實我們的假設：血清同型半胱氨酸與胎兒生長受限存在相關性。并且在發生胎兒生長受限的早產組，這種差異表現的更為顯著。當我們把所有的受試者按照血清HCY水平分組來比較新生兒出生體重時，所得到的結果同樣具有顯著性差異，再次證實了我們的假設。國外也有學者就胎兒生長受限和HCY水平之間的關系進行了研究。印度的Gadhok等[14]對妊娠晚期婦女的研究顯示，其胎兒生長受限組孕婦150例的血清HCY水平為（11.14±4.05）μmol/L，而對照組孕婦HCY水平為（7.42±2.93）μmol/L，兩組間的差異具有統計學意義。中國的張亞京和張艷萍等[15，16]也發現，母血與臍血中的同型半胱氨酸水平也與胎兒生長受限相關，這與我們的研究結果是相一致的。

本研究結果顯示，血清同型半胱氨酸水平與胎兒生長受限具有相關性。補充葉酸和B族維生素可以降低血清HCY水平，對備孕婦女和孕早期婦女進行葉酸和B族維生素的補充，并且補充至妊娠中期是必要的。在必要時延長葉酸和其他B族維生素的服用時間，將HCY控制在合理范圍，以期減少胎兒生長受限的發生。此外，當HCY與胎兒生長受限的相關性得以確定，HCY也可以作為一項預測指標，用以預測胎兒生長受限等母嬰不良結局的發生[17-20]。我們需要進一步擴大研究范圍來證實妊娠期血清同型半胱氨酸水平與胎兒生長受限的相關性，并希望通過進一步的研究來驗證補充葉酸和其他B族維生素對預防胎兒生長受限發生的有效性。

[參考文獻]

[1] Papatheodorou L，Weiss N. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomocysteinemia[J]. Antioxidants & Redox Signaling，2007，9（11）：1941-1958.

[2] Hawfield A，Freedman BI. Pre-eclampsia：The pivotal role of the placenta in its pathophysiology and markers for early detection[J]. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease， 2009，3（1）：65-74.

[3] 謝幸，茍文麗. 婦產科學[M]. 第8版. 北京：人民衛生出版社，2013：113-116.

[4] Dasarathy J，Gruca LL，Bennett C，et al. Methionine meta-bolism in human pregnancy[J]. American Journal of Clinical Nutrition，2010，91（2）：357-365.

[5] Acilmis YG，Dikensoy E，Kutlar AI，et al. Homocysteine， folic acid and vitamin B12 levels in maternal and umbilical cord plasma and homocysteine levels in placenta in pregnant women with pre-eclampsia[J]. The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research，2011，37（1）：45-50.

[6] Tsitsiou E，Sibley CP，Souza SW，et al. Homocysteine transport by systems L，A and y+L across the microvillous plasma membrane of human placenta[J]. The Journal of Physiology，2009，587（16）：4001-4013.

[7] Denny KJ，Jeanes A，Fathe K，et al. Neural tube defects， folate，and immune modulation[J]. Birth Defects Research，Part A，Clinical and Molecular Teratology，2013，97（9）：602-609.

[8] Imbard A，Benoist JF，Blom HJ，et al. Neural tube defects， folic acid and methylation[J]. International Journal of Environmental Research and Public Health，2013，10（9）： 4352-4389.

[9] Gu Q，Li Y，Cui ZL，et al. Homocysteine，folate，vitamin B12 and B6 in mothers of children with neural tube defects in Xinjiang，China[J]. Acta Paediatrica，2012，101（11）：486-490.

[10] Kim CS，Kim YR，Naqvi A，et al. Homocysteine promotes human endothelial cell dysfunction via site-specific epigenetic regulation of p66shc[J]. Cardiovascular Research，2011，92（3）：466-475.

[11] Blom HJ，Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease，2011，34（1）：75-81.

[12] 吳瑕，柳國勝，萬波，等. 孕母血漿同型半胱氨酸水平與胎兒出生缺陷的關系及其臨床意義[J]. 實用兒科臨床雜志，2011，26（14）：1103-1107.

[13] 王春香，王慶華，陳光元，等. 孕婦血漿同型半胱氨酸水平對胎兒的影響[J]. 中國婦幼保健，2012，27（36）：5900-5902.

[14] Gadhok AK，Sinha M，Khunteta R，et al. Serum homocysteine level and its association with folic acid and vitamin B12 in the third trimester of pregnancies complicated with intrauterine growth restriction[J]. Clinical laboratory，2011，57（11-12）：933-938.

[15] 張亞京，王鑫，陳華，等. 母血與臍血中同型半胱氨酸、胎盤生長因子、葉酸及VitB12與胎兒生長受限的關系[J].中華實用兒科臨床雜志，2013，7（28）：1086-1089.

[16] 張艷萍，鄭建彬. 胎兒生長受限孕婦血漿同型半胱氨酸水平變化及意義[J]. 山東醫藥，2013，2（53）：95-96.

[17] 駱嬋珍，萬波，吳瑕，等. 母親高同型半胱氨酸血癥對胎兒的影響[J]. 中國新生兒科雜志，2012，27（1）：62-65.

[18] 周訓璽，周春. 血漿同型半胱氨酸與胎兒生長受限關系的臨床研究[J]. 實用婦產科雜志，2008，24（10）：596-599.

[19] 張亞京，杜娟，王鑫，等. 孕婦血及臍血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平與胎兒生長受限的相關性[J]. 國際兒科學雜志，2012，39（6）：635-638，646.

[20] 李海川，候李俞，譚胡，等. 孕前、孕中及產后同型半胱氨酸水平變化及臨床意義[J]. 國際檢驗醫學雜志，2011， 32（19）： 2295-2296.

（收稿日期：2015-09-28）