益腎化濕顆粒藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

吳玲玲 陳 勇 李彩蓉 劉欣然

1.湖北科技學(xué)院醫(yī)學(xué)部，湖北咸寧 437100；2.湖北省咸寧市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北咸寧 437100

益腎化濕顆粒是一劑中成藥，成分有人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉、半夏、羌活、獨(dú)活、防風(fēng)、柴胡、黃連等，其中人參可大補(bǔ)元?dú)猓蜍摺蔀a可健脾利水，黃芪可利水消腫，白術(shù)可燥濕利水等。整方以人參和黃芪為君藥，白術(shù)、茯苓、半夏及澤瀉等藥物為臣藥，多藥聯(lián)合應(yīng)用可有升陽(yáng)補(bǔ)脾、益腎化濕和利水消腫等功效。益腎化濕顆粒具有抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)免疫等功能。臨床上可用于糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）、慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）、腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）、膜性腎病（membranous nephropathy，MN）、過(guò)敏性紫癜性腎炎（henoch-schnlein purpura nephritis，HSPN）、狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）、尿毒癥和胡桃?jiàn)A綜合征（nutcracker syndrome，NCS）等腎臟疾病。故本文對(duì)益腎化濕顆粒的藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 益腎化濕顆粒的藥理作用

1.1 抗炎作用

益腎化濕顆粒具有顯著的抗炎作用。張敬等在膿毒癥急性腎損傷動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，益腎化濕顆粒可以下調(diào)炎癥因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)水平。此外在IgA 腎病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒可以保護(hù)IgA 腎病大鼠的腎功能，其機(jī)制可能與調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）/核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號(hào)通路有關(guān)。李惠等在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，益腎化濕顆粒聯(lián)合用藥對(duì)炎癥因子血清黏連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的表達(dá)有抑制作用，同樣另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒聯(lián)合用藥可抑制炎癥因子血清超敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)。

1.2 免疫調(diào)節(jié)作用

益腎化濕顆粒中的成分人參多糖、茯苓和黃芪等具有增強(qiáng)免疫的作用，在腎臟疾病中被廣泛應(yīng)用。有研究表明聯(lián)合應(yīng)用益腎化濕顆粒可以上調(diào)CD4和CD4/CD8的水平，下調(diào)CD8水平。黃綺秋等通過(guò)使用益腎化濕顆粒聯(lián)合繃沙坦治療慢性腎炎的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用益腎化濕顆粒后CD3、CD4、CD4/CD8及CD8水平改善程度顯著優(yōu)于單用纈沙坦組。上述研究表明聯(lián)合應(yīng)用益腎化濕顆粒可以明顯改善患者的免疫功能。

1.3 抗凋亡作用

近期一項(xiàng)研究通過(guò)建立糖尿病腎損傷動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，益腎化濕顆粒對(duì)腎損傷的保護(hù)作用與抑制凋亡通路蛋白磷脂酰肌醇激酶-3（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的活化密切相關(guān)。該研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用益腎化濕顆粒后凋亡相關(guān)的PI3K、Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcl-2 associatal x protein，Bax） 以及半胱氨酸蛋白酶-3 的表達(dá)水平下降，Akt 磷酸化水平降低，而B(niǎo) 細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）的表達(dá)水平增高，同時(shí)益腎化濕顆粒治療后糖尿病腎損傷動(dòng)物模型的腎功能得到明顯改善。

1.4 抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激與腎臟的發(fā)病密切相關(guān)，益腎化濕顆粒具有抗氧化應(yīng)激的作用。一項(xiàng)meta 分析表明益腎化濕顆粒可以提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的水平。另外益腎化濕顆粒在與骨化三醇合用時(shí)可以通過(guò)調(diào)節(jié)丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、SOD 和晚期蛋白氧化產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPPs）水平，來(lái)改善DN 患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。同樣涂元寶等研究發(fā)現(xiàn)在西藥治療的基礎(chǔ)上加用益腎化濕顆粒可以下調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)因子8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHDG）和MDA 水平，上調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）和SOD 的水平。

2 益腎化濕顆粒的臨床應(yīng)用

2.1 DN

益腎化濕顆粒臨床治療DN 療效顯著。一項(xiàng)meta分析顯示加用益腎化濕顆粒可以明顯改善DN 患者的腎功能，減輕臨床癥狀，延緩腎功能衰退。有研究發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒聯(lián)合雷公藤多苷片可以改善DN 患者的腎功能，減少藥物不良反應(yīng)。此外益腎化濕顆粒聯(lián)合替米沙坦可以明顯減輕早期DN 患者的癥狀及炎癥反應(yīng)，有效延緩病情，且不增加不良反應(yīng)。同樣益腎化濕顆粒聯(lián)合舒洛地特治療可以改善早期老年DN 患者血管內(nèi)皮功能，有效緩解早期DN 的發(fā)展。另外近期一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒合鹽酸川芎嗪治療DN 具有良好的降低血脂、保護(hù)腎功能作用。

2.2 CGN

益腎化濕顆粒在CGN 中效果顯著，與保腎藥物聯(lián)合使用可以明顯改善腎功能。一項(xiàng)meta 分析表明在血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物等常規(guī)西醫(yī)治療CGN 的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用益腎化濕顆粒療效顯著。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，益腎化濕顆粒聯(lián)合纈沙坦治療CGN 患者，可以降低尿蛋白、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）、血壓等指標(biāo)，降低不良反應(yīng)；兩藥聯(lián)合使用還可以抑制炎癥因子CRP 和TNF-α 的表達(dá)，改善腎功能，提高CGN 患者免疫功能。此外氯沙坦鉀聯(lián)合益腎化濕顆粒可以促進(jìn)CGN患者腎功能，降低炎癥因子細(xì)胞介素-13、CRP、TNF-α水平，且安全性高。另外近期有研究報(bào)道，益腎化濕顆粒聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物貝那普利可以明顯改善CGN 患者的腎功能，提升治療效果。

2.3 NS

NS 是由多種病因引起腎小球基膜通透性增加，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥的一組臨床癥候群。吳玉霞將38 例原發(fā)性腎病綜合征患者隨機(jī)分為對(duì)照組（19 例，糖皮質(zhì)激素潑尼松片）和治療組（19 例，糖皮質(zhì)激素潑尼松片聯(lián)合益腎化濕顆粒），治療后治療組24 h 尿蛋白、SCr、BUN 水平以及不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，血清白蛋白和總蛋白明顯高于對(duì)照組。同樣高楊等研究表明在糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征的基礎(chǔ)上加用益腎化濕顆粒療效顯著，較對(duì)照組（40 例，糖皮質(zhì)激素）而言，觀察組（40 例，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合益腎化濕顆粒）不良反應(yīng)發(fā)生率更少，腎功能指標(biāo)改善幅度更大。

2.4 MN

MN 是腎病綜合征的一種，常見(jiàn)于老年人。王莎莎研究表明特發(fā)性膜性腎病患者在頡沙坦治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎化濕顆粒能夠顯著提高治療效果，有效降低尿蛋白，提高生存質(zhì)量。高楊等給與激素加免疫抑制劑（0.5 mg/kg 強(qiáng)的松加環(huán)磷酰胺）聯(lián)合益腎化濕顆粒在提升血漿白蛋白、降低尿蛋白和改善腎功能等方面的療效比激素加免疫抑制劑組更顯著，且不良反應(yīng)更少。

2.5 HSPN

在糖皮質(zhì)激素治療HSPN 的基礎(chǔ)上加用益腎化濕顆粒效果顯著。魏磊等將符合HSPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒分為常規(guī)組和聯(lián)合組，分別給予潑尼松和潑尼松聯(lián)合益腎化濕顆粒，治療8 周后，結(jié)果顯示聯(lián)合組的治療有效率（95.24%）高于常規(guī)組的治療有效率（82.54%），血清胱抑素C、尿β微球蛋白、24 h 尿微量白蛋白的等腎功能指標(biāo)得到改善，白細(xì)胞介素-5、白細(xì)胞介素-10 和白細(xì)胞介素-17 水平均降低，IL-2和干擾素γ 水平均升高。

2.6 LN

LN 是系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見(jiàn)的腎臟并發(fā)癥。徐威等將符合LN 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為對(duì)照組（68例，甲潑尼龍-環(huán)磷酰胺）和觀察組（68 例，甲潑尼龍-環(huán)磷酰胺聯(lián)合益腎化濕顆粒），兩組均治療6 個(gè)月，治療后結(jié)果顯示觀察組免疫球蛋白G 和BUN、SCr、24 h 尿微量白蛋白等腎功能指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，補(bǔ)體C3、C4 明顯高于對(duì)照組。

2.7 尿毒癥

尿毒癥是慢性腎衰竭的終末期。史添立等將尿毒癥患者隨機(jī)分為對(duì)照組（血液透析治療，41 例）和治療組（血液透析治療聯(lián)合益腎化濕顆粒，42 例），治療后兩組低密度脂蛋白、甲狀旁腺素、CRP 和鈣磷乘積均下降，治療組下降程度明顯優(yōu)于對(duì)照組。劉秀艷研究發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒聯(lián)合纈沙坦有利于保護(hù)尿毒癥殘存腎功能，同時(shí)降低炎癥因子IL-6、TNF-α 和CRP 的水平。同樣楊軍等研究表明終末期腎病患者在腹膜透析的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用益腎化濕顆粒，可以有效保護(hù)患者殘存腎功能，改善微炎癥狀態(tài)。

2.8 NCS

左腎靜脈受壓導(dǎo)致出現(xiàn)血尿、蛋白尿和左腰腹痛等腎臟損傷的一系列臨床表現(xiàn)時(shí)，稱為NCS。劉艷等選取符合NCS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的30 例患者，給予益腎化濕顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀片，治療3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)左腎瘀血得到明顯改善，左腎靜脈內(nèi)徑比值較小，尿紅細(xì)胞含量減少。

3 總結(jié)

綜上所述，益腎化濕顆粒具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡和抗氧化應(yīng)激等藥理作用。可用于CGN，也可在治療DN、NS、MN、HSPN、LN、尿毒癥和NCS 等腎臟疾病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用益腎化濕顆粒（10 g/次，3 次/d，共8 周），不僅能夠顯著提高治療效果，改善腎功能，并且聯(lián)合用藥時(shí)副作用明顯減少。然而目前的研究方向基本集中在復(fù)方的研究，對(duì)于復(fù)方中單體的研究較少，并且對(duì)于益腎化濕顆粒治療腎臟疾病的具體機(jī)制和靶點(diǎn)的研究并不深入，難以為臨床用藥提供合理的藥理理論支撐。