高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化性心血管疾病

高同型半胱氨酸血癥是指血漿或血清中游離及與蛋白結合的同型半胱氨酸和混硫化物含量增高，由甲硫氨酸代謝障礙引起。血液中增高的同型半胱氨酸（Hcy）刺激血管壁，損傷動脈血管，導致炎癥和管壁斑塊形成，最終引起動脈粥樣硬化，是動脈粥樣硬化性心血管疾病的 一個獨立、重要的危險因素。

高同型半胱氨酸血癥的來歷

Hcy是含硫氨基酸，在體內經蛋氨酸脫甲基化而生成，主要通過以下兩條途徑進行代謝。

再甲基化途徑 約有50%的Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發生再甲基化，重新合成蛋氨酸。在這一過程中，葉酸和維生素B12起著重要作用，如果葉酸和維生素B12缺乏，Hcy再合成蛋氨酸障礙，就會導致高同型半胱氨酸血癥。

轉硫途徑 另外約50%的Hcy經轉硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此過程需維生素B6依賴的胱硫醚β-合成酶參與。如果維生素B6缺乏，將影響Hcy經轉硫途徑的代謝，也會造成高同型半胱氨酸血癥。

血漿總同型半胱氨酸的水平受很多因素影響，如參與Hcy代謝的酶的基因遺傳變異、腎功能損害、B族維生素或葉酸缺乏、服用抗葉酸或抗B族維生素藥物、器官移植、雌激素缺乏、缺乏運動、肥胖癥、吸煙、飲用酒精和咖啡及年齡、性別等。血液中Hcy水平隨年齡增加而遞增，男性高于女性；雌激素可以降低血液中Hcy的濃度，可能與甜菜堿Hcy轉移酶、Hcy甲基轉移酶的活性不同有關。維生素B6、B12和葉酸是Hcy代謝必需的輔助因子。由于飲食、環境、生活習慣甚至藥物等因素造成它們的相對或絕對不足，是造成高同型半胱氨酸血癥的重要原因；增加維生素B6、B12和葉酸的攝入，可以降低Hcy水平。

氨酸血癥致動脈硬化機制

對血管內皮細胞的毒性作用 血中Hcy水平升高可直接或間接導致血管內皮損傷。高水平的Hcy可削弱血管內皮細胞一氧化氮（NO）的合成與釋放，導致內皮損害；當內皮損傷，NO總量減少時，Hcy的毒性進一步加強。Hcy氧化產生的大量自由基和過氧化氫也會損害內皮。自由基清除劑——過氧化物酶有保護內皮細胞的作用。此外，Hcy還有基因毒性，高水平Hcy產生大量的S腺苷同型半胱氨酸，競爭性抑制體內的所有甲基化反應，干擾DNA和蛋白質的甲基化，導致基因突變或蛋白質合成錯誤，引起內皮細胞結構與功能改變。

促進血管平滑肌細胞增生 Hcy抑制內皮細胞增生，對血管平滑肌細胞卻有促進增殖的作用。這可能與高同型半胱氨酸血癥產生的大量自由基加速低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化，誘導血管平滑肌增生有關。此外，Hcy硫內脂與LDL的載體蛋白β的游離氨基酸脂化形成肽鍵高半氨酸，導致細胞攝取并凝聚LDL，生成泡沫細胞，加速動脈硬化病變。

增加血小板粘附性，減少某些凝血因子的產生 由于內皮損害，血小板粘附在血管壁上，自由基大量形成以及前列腺素生成受抑制，使凝血酶原活性增加。Hcy及其衍生物能增加血栓素的產生，影響血小板聚集的V因子活性；Hcy也可以作為一種血栓形成劑，選擇性抑制血栓形成素的表達，干擾內皮蛋白C調節，降低抗血栓形成因子Ⅲ和因子Ⅶ的活性，增加因子V的活性及因子Xa對凝血酶的激活。

同型半胱氨酸水平升高與心腦血管病

增加冠心病死亡率 冠心病死亡率與患者血漿總同型半胱氨酸水平呈正相關。當血漿總同型半胱氨酸水平在15～20微摩爾/升或以上，患者5年期存活率不到75%；總同型半胱氨酸水平介于9～15微摩爾/升，患者5年期存活率在90%左右；而低于9微摩爾/升，則5年期存活率高于95%。

增加冠心病危險度 臨床研究發現，血漿總同型半胱氨酸水平每升高5微摩爾/升，冠心病危險度增加1.6倍，腦血管疾病危險度增加1.8倍，外周血管疾病危險度增加6.8倍；其對心腦血管疾病危險性，與膽固醇升高0.5 毫摩爾/升對心腦血管疾病的危險度相當。Hcy水平升高與其他因子協同作用促進心血管疾病的發生，促進吸煙、高膽固醇及高血壓等危險因素對身體的危害。

影響冠心病的嚴重程度 臨床研究表明，血漿Hcy濃度與冠狀動脈病變程度呈正相關。冠心病患者冠狀動脈硬化斑塊與Hcy水平呈正相關。

中風的危險因素 流行病學調查資料顯示，如果Hcy水平過高，中風的危險性增大，血漿Hcy水平升高是中風的一個獨立危險因素。高血壓患者Hcy含量升高能增加腦梗死的危險性，非高血壓患者血漿Hcy升高也是中風的危險因素。

與頸動脈粥樣硬化狹窄相關 Hcy與頸動脈狹窄程度呈正相關，隨著頸動脈狹窄程度加重，Hcy水平升高。

同型半胱氨酸水平升高與糖尿病

高同型半胱氨酸與糖尿病 1型和2型糖尿病患者的血漿Hcy均明顯高于一般人群。糖尿病患者由于胰島素分泌的相對或絕對不足影響糖、脂肪代謝，同時也影響Hcy的分解代謝，是糖尿病患者Hcy代謝障礙的原因。

高同型半胱氨酸與糖尿病并發癥 糖尿病大血管并發癥，如糖尿病合并冠心病、腦血管病、高血壓、頸動脈硬化斑塊、外周血管病變患者，血清中Hcy水平明顯高于正常人。糖尿病微血管并發癥如糖尿病腎病，Hcy升高的程度與其嚴重程度相關；糖尿病視網膜病變者血中Hcy濃度升高。高同型半胱氨酸血癥是糖尿病微血管病變的危險因素。

高同型半胱氨酸血癥的預防與治療

在臨床中，根據高同型半胱氨酸血癥患者血中Hcy水平的高低，可將該病分為輕度、中度和重度3個級別。

輕度高同型半胱氨酸血癥是指患者血中Hcy的水平為15～30微摩爾/升，中度高同型半胱氨酸血癥是指患者血中Hcy的水平為31～100微摩爾/升，重度高同型半胱氨酸血癥是指患者血中Hcy的水平高于100微摩爾/升。

目前尚沒有治療高同型半胱氨酸血癥的藥物，但研究已經證實，補充維生素B6、B12和葉酸可以降低血漿Hcy的水平。限制甲硫氨酸的攝入，飲食中減少動物蛋白攝入量，也可以幫助緩解高同型半胱氨酸血癥。

輕度的高同型半胱氨酸血癥患者在平時可適當多吃些綠葉蔬菜、水果、堅果、豆類等富含葉酸的食物，以及糙米、胡蘿卜等富含維生素B6的食物和蛋、動物肝臟、腎臟等富含維生素B12的食物。患者可每天吃500克蔬菜和200克水果，每周吃5次豆類食品（每次攝入20克）和1～2次動物肝臟或腎臟（每次攝入25～50克）。同時應少吃肉類、海產品等富含蛋氨酸的食物，因為蛋氨酸進入人體后會轉化為Hcy。還要戒煙、限酒、少吃鹽（每日攝入不超過6克）、少喝咖啡等。

中、重度的高同型半胱氨酸血癥患者除了飲食及生活方式干預以外，還應在醫生的指導下服用葉酸、維生素B6、B12等藥物進行治療。應每隔半年檢測一次血中Hcy的水平，以便了解自己進行治療的效果，及時調整治療方案。

于翔 副主任醫師

天津醫科大學代謝病醫院心血管內科主任，副主任醫師。天津南開區政協委員，九三學社天津市委員會醫藥衛生委員會委員，九三學社南開區區委委員，天津市心臟學會委員，天津市心臟學會心臟影像專業委員會秘書長，天津市中西醫結合學會心血管疾病專業委員會委員，天津市生物醫學工程學會心血管重癥醫學工程專業委員會常委，中華醫學會心血管病學分會“中國高血壓管理繼續教育項目”專家團成員，中國醫師協會全科醫師分會“陽光社區慢病管理學院”導師。長期從事心血管內科臨床、教學、科研工作，對危重癥患者搶救具有獨特理念，心血管疾病介入治療經驗豐富，手術技巧純熟，每年完成各類介入手術近千例，熟練掌握復雜冠脈介入治療（左主干、分叉、CTO病變等），熟練掌握FFR、IVUS和OCT操作。在國內專業核心期刊發表論文十余篇，完成省市級課題3項，填補空白2項。

門診時間：每周四上午