晚期非小細胞肺癌3種EGFR-TKI治療的臨床療效及藥物經濟學分析

別良玉，李　敏，陳貝貝，呂慧芳，韓黎麗，鄒宏志，張偉杰，樊青霞，王留興，陳小兵，羅素霞

(1.鄭州大學附屬腫瘤醫院、河南省腫瘤醫院內科，河南 鄭州 450008；

2.河南省南陽市中心醫院藥學部，河南 南陽 473000；3.鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

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晚期非小細胞肺癌3種EGFR-TKI治療的臨床療效及藥物經濟學分析

別良玉1，李敏2，陳貝貝1，呂慧芳1，韓黎麗1，鄒宏志1，張偉杰3，樊青霞3，王留興3，陳小兵1，羅素霞1

(1.鄭州大學附屬腫瘤醫院、河南省腫瘤醫院內科，河南 鄭州 450008；

2.河南省南陽市中心醫院藥學部，河南 南陽 473000；3.鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

[摘要]目的從藥物經濟學角度對治療晚期非小細胞肺癌的3種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的臨床療效和成本-效果進行評價和分析，為臨床合理用藥提供參考。方法118例一線采用EGFR-TKI治療的晚期非小細胞肺癌患者分為3組：厄洛替尼組(38例)，吉非替尼組(43例)和埃克替尼組(37例)，均在治療后評價療效和藥物不良事件，并運用藥物經濟學的成本-效果分析法進行研究。結果厄洛替尼組、吉非替尼組、埃克替尼組的有效率分別為71.05%、74.42%和67.57%(P>0.05)；藥物不良事件發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。3組的成本-效果比分別為268.30、201.63、182.28，埃克替尼組顯著低于厄洛替尼組、吉非替尼組。結論本研究的3種EGFR-TKI用于晚期非小細胞肺癌的治療均具有較好的治療效果和安全性，其中埃克替尼是最經濟的。

[關鍵詞]非小細胞肺癌；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；藥物經濟學；療效

根據全國腫瘤登記中心2014年發布的數據，2010年中國大陸新發原發性肺癌病例60.59萬，居惡性腫瘤首位，占惡性腫瘤新發病例的19.59%，且是中國大陸死亡率排名第1位的惡性腫瘤[1]。其中非小細胞肺癌約占肺癌患者總數的80%～85%[2]。大多數非小細胞肺癌就診時已屬晚期，失去了手術治療的機會，主要的治療手段是藥物治療和放療[3-4]。非小細胞肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向治療。目前非小細胞肺癌的分子靶向治療主要的靶點有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因。目前最為成熟的是針對EGFR的治療，藥物為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)。目前，中國大陸已上市的EGFR-TKI包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。3種藥物先后上市，作用機制相似，在臨床上如何選擇安全有效且經濟的藥物就顯得尤為重要。本研究旨在從近期療效、藥物不良事件和藥物經濟學的角度對上述3種藥物進行比較，以求尋找到療效與成本均占優勢的藥物，為臨床治療選擇提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年4月至2015年4月期間鄭州大學附屬腫瘤醫院收治的晚期非小細胞肺癌患者118例，均符合2015年版中國原發性肺癌診療規范的NSCLC診斷標準[1]，并經病理活檢證實，之前未行過化療和放療，無化療禁忌證和其他影響治療的疾病，其中男66例，女62例；年齡36～77歲，中位年齡56歲；病理類型：腺癌104例，腺鱗癌9例，腺癌并神經內分泌癌5例；臨床分期均為Ⅳ期；體能狀態評分(PS)0～1分92例，2分20例，3分6例；其中有吸煙史32例。所有患者均經EGFR基因突變檢測，證實為EGFR-TKI敏感突變。3組患者在性別、年齡、病理類型、體能狀況評分、吸煙史等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療與分組依據所使用的EGFR-TKI不同將118例篩選出來的病例進行分組，共分為3組。厄洛替尼組38例：厄洛替尼150 mg，qd，口服；吉非替尼組43例：吉非替尼250 mg，qd，口服；埃克替尼組37例：埃克替尼125 mg，tid，口服。3組患者均持續用藥至不可耐受或疾病進展(PD)。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1近期臨床療效患者在治療開始1個月后評估近期療效，療效達到病情穩定(SD)以上的患者每2個月接受1次CT和(或)其他影像學檢查進行療效評價。采用RECIST 1.1標準評價療效，分為完全緩解(CR)：所有目標病灶完全消失；部分緩解(PR)：所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%；SD：變化介于PR和PD之間；PD：可測量目標病灶的直徑總和增加≥20%。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。

1.3.2藥物不良事件采用NCI CTC3.0版標準進行評價。將所有的毒副反應按照嚴重程度分為5級。1～2級影響輕微，不需要醫療干預可以自行恢復，不產生醫療費用；3～4級的患者，需要采取治療藥物減量、住院、對癥治療等干預措施，因此會產生醫療費用；5級為死亡。

1.3.3成本確定依據中國藥物經濟學評價指南(2011版)[5]，藥物經濟學的成本是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價值，包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。本研究統計了各組患者治療過程的所有直接成本(藥費、診療費、檢查費、床位費等)。除了藥品費用不同之外，患者其他的費用較小，且基本一致，故計算直接成本時只計算應用上述3種藥物每個月的產生的藥品費用。為使分析結果具有可比性和參考意義，所有藥品費用均按照2015年4月的鄭州大學附屬腫瘤醫院藥品零售價格計算(厄洛替尼規格：150 mg×7片/盒，價格：4 448元/盒；吉非替尼規格：250 mg×10片/盒，價格：5 002元/盒；埃克替尼規格：125 mg×21片/盒，價格：2 874元/盒)。患者成本數據均為患者在治療1周期內產生的藥品費用。

1.4藥物經濟學研究方法使用藥物經濟學研究中的成本-效果分析法[6-7]。成本-效果比(C/E)=總成本/有效率。⊿C/⊿E是指某一個方案比另一個方案多花費的成本與該方案比另一個方案多得到的療效之比，即單位療效增量所需成本增量，能夠說明針對療效的增加，其相應成本的增加是否值得。

1.5統計學處理采用SPSS 16.0進行統計學分析，計數資料采用百分數表示，比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.13組近期療效比較3組有效率和疾病控制率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表13組近期療效比較

組別n近期療效CRPRSDPD有效率/%疾病控制率/%厄洛替尼組384237471.0589.47吉非替尼組435277474.4290.69埃克替尼組373227567.5786.49χ20.4560.374P0.7960.830

2.23組藥物不良事件比較3組藥物不良事件發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表23組藥物不良事件發生情況比較

組別n皮疹1～2級3～4級甲溝炎1～2級3～4級腹瀉1～2級3～4級肝功能異常1～2級3～4級厄洛替尼組382415012020吉非替尼組432626013030埃克替尼組372214010020χ20.1160.3290.187—0.197—0.133—P0.9430.8480.911—0.906—0.936—

2.33組成本-效果比分析成本效果比(C/E)=總成本/有效率，其意義為每提高1個有效率百分點，所花費的成本。埃克替尼組為182.28，顯著低于厄洛替尼組的268.30和吉非替尼組的201.63。本研究選擇成本最低的C組方案作為參照，其他 2 組分別與其進行比較，以觀察增量成本-效果比(⊿C/⊿E)。見表3。

表33組成本-效果比分析

組別總成本/元有效率/%C/E⊿C/⊿E厄洛替尼組19062.9071.05268.301938.45吉非替尼組15006.0074.42201.63201.65埃克替尼組12317.1067.57182.28—

2.43組敏感度分析考慮到未來隨著經濟的發展和醫療改革的深入，按取消藥品零售價格加成15%的降價辦法進行敏感度分析，藥物費用下降15%時，分析結果與上述成本-效果分析結果一致。見表4。

表43組敏感度分析

組別總成本/元有效率/%C/E⊿C/⊿EA組16203.4671.05228.061647.68B組12755.1074.42171.39171.39C組10469.5467.57154.94—

3討論

既往10 a實體腫瘤治療一個重要的突破發生在非小細胞肺癌，非小細胞肺癌的基因檢測已經完全改變了其原來的分型和治療方式。靶向治療的發展有望將存在驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌中位總生存期從8～10個月延長到3 a以上。化療是晚期非小細胞肺癌治療的主要手段，其地位雖然沒有發生根本改變，但其療效已達到平臺，同時化療的毒副反應也限制了其廣泛的臨床應用[3]。對于晚期非小細胞肺癌，特別是腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規進行EGFR基因突變檢測[1]。由于EGFR-TKI療效確切、不良事件輕微、口服給藥便利等特點，中國晚期原發性肺癌診治專家共識(2016年版)[4]指出，EGFR-TKI可作為EGFR-TKI敏感突變的晚期非小細胞肺癌的一線治療。對一線治療(化療或靶向治療)達到疾病控制的EGFR基因敏感突變患者，可選擇EGFR-TKI維持治療。埃克替尼是我國第1個擁有自主知識產權的EGFR-TKI，也是全球第3個上市的EGFR-TKI。自2011年6月7日在中國上市以來，已經在臨床上積累了70 000多例非小細胞肺癌患者的應用經驗[8]。

成本-效果分析法是藥物經濟學結合成本與效果最常用的分析方法[7]，其目的在于通過對成本的分析尋找達到某一治療效果時費用最少的治療方案。C/E是指產生單位療效所花費的成本，其值越小，說明成本越低。但是往往成本的投入與療效是成正比的，即增加成本，療效也更好，那么C/E就不能客觀的體現成本-效果關系，而用⊿C/⊿E來評價則更為合理。在相同效果的藥物治療方案比較中，選擇一個成本效果比值最低的藥物治療方案是比較合理的[5]。增量成本-效果分析是對一系列成本增加和一系列效果增加的比值進行比較，以便從中選擇一個最經濟的治療方案。

本研究比較了厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼3種EGFR-TKI一線治療敏感突變晚期非小細胞肺癌患者的治療總有效率，分別為71.05%、74.42%和67.57%(P>0.05)；3種藥物的臨床控制率分別為89.47%、90.69%和86.49%(P>0.05)；3種藥物均有較高的有效率和臨床控制率，且療效相似。3種藥物的主要不良事件有皮疹、甲溝炎、腹瀉、肝功能異常等，其中皮疹和腹瀉的發生率較高，與既往的相關研究一致[9-11]；3～4級皮疹較多，需引起臨床重視；此外無嚴重不良事件發生；3種藥物各種不良事件的差異也無統計學意義(P>0.05)。故認為厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼3種藥物有效率均較高，且不良事件較輕，都是安全有效的藥物。

采用成本-效果分析可得，埃克替尼組的C/E為182.28， 低于厄洛替尼組的268.30與吉非替尼組的201.63。本研究中選取成本最低的埃克替尼組方案作為參照，其他2組分別與其進行比較，以觀察⊿C/⊿E。結果顯示，厄洛替尼組⊿C/⊿E=1 938.4，數值較大，說明增加單位效果所需追加成本較大，故追加成本的意義不大，而吉非替尼組次之。埃克替尼組方案價格最具優勢。在藥物經濟學研究中，所用的變更通常很難準確地測算出來，而且每個治療方案在不同人群或不同醫療單位中的費用和療效可能不同[6]。影響分析方案經濟效果的不確定性因素很多，采用敏感性分析能了解參與分析的數據如發生變動時對結論的影響[6]。本研究通過取消藥品加成15%的辦法進行敏感度分析，得到的結果是一致的。故可認為：我國研發的埃克替尼是EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者一線治療較為有效、經濟的方案。當然在臨床實踐中患者情況復雜多樣，不同藥物的適應人群，不同藥物在不同的腫瘤轉移部位的血藥濃度也需要認真考慮，臨床醫生應根據實際情況選擇使用合適的治療藥物。進一步的研究中，我們還將對患者進行長期隨訪，統計長期生存數據，并積累更多的患者數據進行分層研究。

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Clinical Effect and Pharmacoeconomics Analysis of EGFR-TKI in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Bie Liangyu1,Li Min2,Chen Beibei1,Lv Huifang1,Han Lili1,Zou Hongzhi1,Zhang Weijie3,Fan Qingxia3,Wang Liuxing3,Chen Xiaobing1,Luo Suxia1

(1 .DepartmentofOncology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China;2.DepartmentofPharmacy,NanyangCentralHospital,Nanyang473000,China;3.DepartmentofMedicalOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the clinical effect and the cost-effectiveness of three epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) in the treatment of advanced non-small cell lung cancer for the purpose of higher quality medical care.MethodsThe 118 patients with non-small cell lung cancer received the EGFR-TKI treatment were divided into three groups: the erlotinib group (n=38),the gefitinib group (n=43)and the icotinib group (n=37).The efficacy of the three drugs was evaluated.Pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was used to evaluate three drugs.ResultsThe effective rates of the erlotinib group,the gefitinib group and the icotinib group were 71.05%,74.42% and 67.57% (P>0.05),respectively.There was no statistical difference in the toxicities among the three groups (P>0.05).The cost-effectiveness ratio of the erlotinib group,the gefitinib group and the icotinib group were 268.30,201.63 and 182.28,respectively,the icotinib group was significantly lower than the erlotinib group and the gefitinib groups.ConclusionThree EGFR-TKI are safe and effect in the treatment of advanced non-small cell lung cancer,icotinib is the most economical EGFR-TKI protocol.

[Key words]non-small cell lung cancer; epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; pharmacoeconomics; clinical effect

(收稿日期：2015-12-03)

[中圖分類號]R734.2；R971.6

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)02-0143-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.02.016

作者簡介：別良玉(1980-)，男，主治醫師，主要從事腫瘤內科基礎與臨床工作。E-mail：bieliangyu@163.com通信作者：羅素霞(1964-)，女，教授、主任醫師，主要從事腫瘤內科基礎與臨床工作。E-mail：luosxrm@163.com