異丙酚復合依托咪酯誘導下對不同性別羅庫溴銨氣管插管的半數有效劑量影響

宋雯，呂國義

（天津醫科大學第二醫院麻醉科，天津300211）

論著

異丙酚復合依托咪酯誘導下對不同性別羅庫溴銨氣管插管的半數有效劑量影響

宋雯，呂國義

（天津醫科大學第二醫院麻醉科，天津300211）

目的：比較單用異丙酚或異丙酚復合依托咪酯誘導下不同性別羅庫溴銨氣管插管的半數有效劑量（ED50）。方法：擇期擬行全身麻醉外科手術患者,年齡20～65歲，ASA分級I或II級，18 kg/m2＜BMI＜30 kg/m2，分為4組。采用靶控輸注瑞芬太尼，設定效應室靶濃度5 ng/mL，P組（P1，P2）靶控輸注異丙酚，設定血漿靶控濃度為3 μg/mL；PE組（PE1，PE2）靶控輸注異丙酚和依托咪酯，分別設定血漿靶控濃度為1．5 μg/mL和0．3 μg/mL。患者睫毛反射消失后，靜注羅庫溴銨，5 s內注射完畢，T1下降到0時，實施氣管內插管。羅庫溴銨試驗劑量，男性組和女性組分別從0．29 mg/kg和0．24 mg/kg開始，各相鄰劑量之間的比率為1．2。按序貫法進行試驗，若患者試驗結果不滿意,下1名應用高1級劑量；否則,應用低1級劑量。試驗滿意的標準為氣管插管條件Cooper’s評分為優。分別計算單用異丙酚或異丙酚復合依托咪酯麻醉誘導下中青年男性和女性羅庫溴銨插管的ED50及其95%可信區間（95%CI）。結果：單用異丙酚誘導下中青年男性羅庫溴銨插管的ED50及其95%CI為0．41（0．37～0．46）mg/kg；中青年女性羅庫溴銨插管的ED50及其95%CI為0．32（0．29～0．34）mg/kg。異丙酚復合依托咪酯麻醉誘導下中青年男性和女性羅庫溴銨插管的ED50及其95%CI分別為0．47（0．44～0．51）mg/kg和0．38（0．35～0．41）mg/kg，差異有統計學意義。結論：聯合瑞芬太尼時，依托咪酯復合異丙酚的麻醉誘導比單用異丙酚時，需要更大劑量的羅庫溴銨才能提供滿意的插管條件。

羅庫溴銨；氣管插管；半數有效劑量；異丙酚復合依托咪酯；異丙酚

氣管插管是麻醉中最強烈的有害刺激之一。當提供滿意的肌松效果時，不僅可以改善氣管插管條件，而且可以提高聲門暴露程度，從而預防膈肌反射，避免聲門損傷。有研究表明，異丙酚可比依托咪酯提供更好的插管條件[1]，使肌松藥的用量更少，但其作用呈劑量依賴性[2]。目前異丙酚復合依托咪酯的全麻誘導越來越多的應用于臨床，關于異丙酚誘導下，羅庫溴銨氣管插管的半數有效量（ED50）已有研究[3-4]，而二者聯合應用時，對羅庫溴銨氣管插管半數有效量的影響尚不明確。本研究旨在探討異丙酚復合依托咪酯誘導對羅庫溴銨插管的ED50的影響，為臨床合理應用羅庫溴銨提供參考。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇天津醫科大學第二醫院擇期擬行全身麻醉外科手術患者，年齡20～65歲，18kg/m2＜BMI＜30kg/m2，ASA分級I或II級。按不同誘導方式和性別分為異丙酚男性患者組（P1組）、異丙酚女性患者組（P2組）、異丙酚復合依托咪酯男性患者組（PE1組）、異丙酚復合依托咪酯女性患者組（PE2組）。排除標準：（1）心肺功能及肝腎功能異常；（2）哮喘病史及神經肌肉疾患；（3）Mallampati分級III或IV級；（4）張口度＜3 cm,甲頦距離＜6 cm；（5）術前使用過影響心率、血壓和神經肌肉傳導功能的藥物；（6）長期服用阿片類藥物史,術前一周服用鉀、鈣、肝藥酶誘導劑或抑制劑。本研究已獲本院醫學倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書。

1．2 方法

1．2．1 麻醉方法 所有患者均不用術前藥，術前禁食8 h，禁飲4 h。入室后均在左上肢肘部建立靜脈通道，輸注乳酸鈉林格注射液（批號：5A72F2，中國大冢制藥有限公司）8 mL/（kg·h），20～30 min。橈動脈置管測壓，MP20Intellivue（Philips公司，荷蘭）監測心電圖（ECG）、動脈壓（BP）、心率（HR）和血氧飽和度（SpO2）；BIS Vista（Aspect公司，美國）監測儀監測鎮靜深度；正確連接TOF-Watch?SX（Organon公司，荷蘭）加速度肌松監測儀。面罩純氧去氮5 min，待BP、HR和SpO2穩定后進行麻醉誘導。靜脈予咪達唑侖（批號：20141114，江蘇恩華藥業股份有限公司）0．1 mg/kg，患者入睡后，對肌松監測儀進行定標，確定單刺激引起肌顫搐反應的基礎值為100%，用4個成串刺激法連續監測，設定頻率0．1 Hz，波寬200 μs，電流強度50 mA，每15 s給予一次刺激，T1穩定在100%10 min后啟動CIN-TCI靶控泵（北京東方誠益通科技有限責任公司CTN-TCI-I注射泵，內嵌Minto藥代動力學模型）輸注瑞芬太尼（批號：6140904，湖北宜昌人福藥業有限公司），效應室靶濃度5 ng/mL[5]，P組患者靶控輸注異丙酚（批號：X13053B，AstraZeneca公司，意大利）選擇Marsh藥代動力學模型，設定血漿靶控濃度為3 μg/mL。PE組患者靶控輸注異丙酚選擇Marsh藥代動力學模型，設定血漿靶控濃度為1．5 μg/mL；依托咪酯（批號：20141016，江蘇恩華藥業股份有限公司）選擇Arden藥代動力學模型，設定血漿靶控濃度為0．3 μg/mL[6]。輔助呼吸，維持PETCO235～45 mmHg。待患者喚之不醒，睫毛反射消失后，靜注羅庫溴銨（批號：862948，Organon公司，荷蘭）于5 s內注射完畢。在T1下降到0時，實施氣管內插管，均由同一有經驗麻醉醫生施行。4組患者插管時均使用帶導管芯的鋼絲加強型導管。根據患者情況，男性選擇內徑7．5～8．0 mm導管，女性選擇內徑7．0～7．5 mm導管。在氣管導管表面涂抹鹽酸奧布卡因凝膠，使用McGrath視頻喉鏡進行氣管插管。通過PETCO2判斷插管是否成功。采取保暖措施使手掌溫持續32℃。

1．2．2 計算方法 氣管插管不能在30 s內一次完成時被排除試驗。試驗滿意標準為氣管插管條件Cooper’s評分（表1）為優，否則為不滿意。羅庫溴銨氣管插管劑量按序貫法確定：患者的給藥劑量由上1個患者的試驗結果決定，如果上1個患者試驗結果不滿意,則應用高1級劑量；如果試驗結果滿意,則應用低1級劑量。本研究男性組從0．29 mg/kg開始，女性組從0．24 mg/kg開始,各相鄰劑量之間的比率為1．2?；颊呷舫霈F心率減慢（＜50次/min）給予阿托品0．5mg靜注，心率過速（＞110次/min）給予艾司洛爾30 mg靜注；如出現收縮壓＜90 mmHg給予麻黃堿10 mg靜注，收縮壓＞160 mmHg時給予烏拉地爾12．5 mg靜注。從首次出現拐點納入統計數據，依次進行，直至出現7個拐點，試驗結束。統計不同劑量下氣管插管滿意例數（r）和不滿意例數（s），計算各劑量的對數（x）及患者合計數（n），試驗滿意率（p），兩相鄰劑量對數的差值（d），按以下公式[7]分別計算單獨使用異丙酚或使用異丙酚復合依托咪酯麻醉誘導下羅庫溴銨插管的ED50及其95%可信區間（95%CI）：ED50的對數值：lgED50＝∑nx/∑n，ED50對數值的標準誤。ED50對數值的95%CI為（lgED50－1．96 slgED50，lgED50＋1．96slgED50）。各對數值取反對數即得ED50及其95%CI。

表1 氣管插管條件Cooper’s評分Tab 1 The intubation conditions based on Cooper’s score

1．3 統計學方法 采用SPSS22．0統計軟件。同性別間ED50組間比較數據以X50±Sx50表示，比較采用t檢驗。P≤0．05為差異有統計學意義。

2 結果

異丙酚誘導下男性組和女性組均在第3例出現拐點，作為研究的第1例；男性組第27例，女性組第26例出現7個陽性陰性拐點，為本試驗最后1例。異丙酚復合依托咪酯下男性組第4例，女性組第3例出現拐點，作為研究的第1例；男性組第22例，女性組第21例出現7個陽性陰性拐點，為本試驗最后1例，終止研究。經計算得出，異丙酚誘導下男性羅庫溴銨插管的ED50及其95%CI為 0．41（0．37～0．46）mg/kg；女性羅庫溴銨插管的ED50及其95%CI為0．32（0．29～0．34）mg/kg。異丙酚復合依托咪酯麻醉誘導下男性羅庫溴銨插管的ED50及其95%CI為0．47（0．44～0．51）mg/kg；女性羅庫溴銨插管的ED50及其95%CI為0．38（0．35～0．41）mg/kg。兩種誘導方式下相同性別間的組間比較差異有統計學意義（P＜0．05），見表2。4組患者在兩種誘導方式下羅庫溴銨氣管插管試驗結果，見圖1、2。

表2 4組患者羅庫溴銨氣管插管ED50的比較（X50±Sx50）Tab 2 Comparison of ED50of rocuronium for rapid tracheal intubation among 4 groups（X50±Sx50）

圖1 兩種誘導方式下男性羅庫溴銨氣管插管反應曲線Fig 1 Response curve of ED50of rocuronium for rapid tracheal intubation following different approaches to induction in the male

圖2 兩種誘導方式下女性羅庫溴銨氣管插管反應曲線Fig 2 Response curve of ED50of rocuronium for rapid tracheal intubation following different approaches to induction in the female

3 討論

本試驗應用序貫法測定羅庫溴銨氣管插管ED50，此法是一種可用于精確計算氣管插管條件滿意時，應用肌松藥劑量的藥效學模型[8]。序貫法所有劑量圍繞在50%反映率的上下，設計簡單，數據可靠，羅庫溴銨氣管插管的ED50位于S形的質反應型量-效關系曲線的中點，曲線兩端平坦，中間俊斜，中段能更靈敏、準確地的反映肌松藥藥效的變化。

羅庫溴銨屬于中時效甾類非去極化肌松藥，是至今臨床上廣泛使用的非去極化肌松藥中起效最快的一個，此藥無心血管作用，不釋放組胺，消除主要依靠肝臟。羅庫溴銨的藥效學受多種因素，如性別、年齡、體質量、給藥方式及血流動力學等的影響。羅庫溴銨在肥胖病人的起效時間縮短,而在營養不良病人起效時間延長，均給予0．6 mg/kg羅庫溴銨后，女性的插管條件明顯優于男性，老年患者羅庫溴銨起效時間和作用時間均延長。由于羅庫溴銨起效速度與劑量具有相關性，當劑量＞0．3 mg/kg時，其起效速度隨劑量增大而加快，并且氣管插管條件得到相應的改善[9]。在本試驗中，試驗對象僅選取中青年全身麻醉患者，嚴格控制BMI指數，按性別分組，分別求得男性和女性羅庫溴銨插管的ED50，排除了體質量、年齡和性別對羅庫溴銨藥代動力學的影響。通過TOF-Watch?SX肌松監測儀監測T1值，達到準確的氣管插管時機時進行操作，避免了氣管插管時機不一致導致的結果判斷不準確。此外，本試驗在患者的選擇上排除了氣管插管可能困難的患者，并由同一位有經驗的麻醉醫生，使用相同喉鏡進行氣管插管，最大程度上保證了實驗結果的可靠性。

有文獻報道異丙酚聯合短效阿片類藥物可以在不使用肌松藥下，使咽喉部肌群松弛，提供適宜的插管條件[10]，并且這種作用具有劑量依賴性。Bollucuoglu等[11]研究表明，同時合用地塞米松時，與依托咪酯0．3mg/kg相比，全麻誘導使用異丙酚2．5mg/kg，能夠提供更好的插管條件，差異有統計學意義。Jonsson等[2]研究發現，異丙酚通過抑制成人神經肌肉接頭乙酰膽堿的α1β1δε、α3β2和α7亞型來起到肌肉松弛的作用，但這種作用具有劑量依賴性。異丙酚對運動神經元的抑制可能與抑制后脊髓α-運動神經元興奮性有關。本試驗中單用異丙酚麻醉誘導時，靶控血漿濃度控制在3．0 μg/mL。異丙酚和依托咪酯聯合誘導時，異丙酚血漿靶控濃度設為1．5 μg/mL，理論上對咽喉部肌群的抑制應該小于常規誘導劑量產生的效果。目前尚未發現依托咪酯對咽喉部肌群的抑制效應。所以本試驗得出的異丙酚誘導下中青年男性羅庫溴銨插管的ED50為0.41 mg/kg；中青年女性羅庫溴銨插管的ED50為0.32 mg/ kg，分別小于異丙酚復合依托咪酯麻醉誘導下中青年男性羅庫溴銨插管的ED500.47 mg/kg；中青年女性羅庫溴銨插管的ED500.38 mg/kg，并且差異有統計學意義。

綜上所述，聯合瑞芬太尼時，異丙酚復合依托咪酯麻醉誘導下中青年男性羅庫溴銨插管的ED50為0.47 mg/kg；中青年女性羅庫溴銨插管的ED50為0.38 mg/kg，分別大于單用異丙酚誘導時羅庫溴銨的用量。

[1] Bollucuoglu K,Hanci V,Yurtlu S,et al.Comparison of propofoldexmedetomidine,tiopental-dexmedetomidine and etomidatedexmedetomidine combinations’effects on the tracheal intubation conditions without using muscle relaxants[J].Bratisl Lek Listy,2013, 114(9):514

[2] Jonsson F M,Krupp J,Dabrowski M A.Propofol and AZD3043 inhibit adult muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in xenopus oocytes[J].Pharmaceuticals(Basel),2016,9(1) doi:10.3390/ph9010008

[3]張衛，樊肖沖，闞全程，等.年齡對女性患者羅庫溴銨氣管插管半數有效劑量的影響[J].南方醫科大學學報.2008，28（10）：1886

[4]張凱，岳修勤.序貫試驗法測定不同年齡男性患者羅庫溴銨氣管插管的半數有效劑量[J].中國臨床藥理學與治療學，2009，14（9）：1040

[5] Kim J S,Kim D H,Joe H B,et al.Effect of tracheal lidocaine on intubating conditions during propofol-remifentanil target-controlled infusion without neuromuscular blockade in day-case anesthesia[J]. Korean J Anesthesiol，2013,65(5):425

[6]徐志杰，杜洪印.丙泊酚和依托咪酯聯合靶控誘導對高血壓患者的影響[D].天津：天津醫科大學，2014

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[11]Bollucuoglu K,Hanci V,Yurtlu S,et al.Comparison of propofoldexmedetomidine,tiopental-dexmedetomidine and etomidatedexmedetomidine combinations’effects on the tracheal intubation conditions without using muscle relaxants[J].Bratisl Lek Listy，2013,114(9):514

（2015-12-16收稿）

Effect of median dose of rocuronium on rapid tracheal intubation following propofol combined with etomidate in male and female

SONG Wen,Lü Guo-yi
（Department of Anesthesiology,The Second Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China）

Objective：To compare the median dose(ED50)effect of rocuronium on rapid tracheal intubation following propofol or propofol combined with etomidate in male and female．Methods：ASA physical status I or II patients,aged 20-65 years,with body mass index of 18-30 kg/m2,scheduled for elective operation under general anesthesia,were divided into 4 groups．Anesthesia was induced with targetcontrolled infusion of remifentanil with a target effect-site concentration of 5 ng/mL．P group patients received target controlled infusion of propofol with the target plasma concentration of 3．0 μg/mL；PE group patients received target controlled infusion of propofol and etomidate with the target plasma concentrations of 1．5 μg/mL and 0．3 μg/mL．When eyelash reflexes disappeared,apredetermined dose of rocuronium was administered in 5 s．The neuromuscular block was monitored until the T1(the first twitch in the TOF sequence from control)dropped to 0，and then the tracheal catheter was inserted．The first male patient was given 0．29 mg/kg of rocuronium,and the female received 0．24 mg/kg．The ratio of the two successive doses was 1．2．Modified Dixon’s up-and-down method was used to determine the ED50of rocuronium．Each time the dose of rocuronium decreased/increased in the next patient depending on whether the result was satisfactory．The satisfactory result was defined as excellent intubating condition．The ED50and the 95%confidence interval of rocuronium for rapid tracheal intubation following propofol or propofol combined with etomidate in male and female were calculated．Results：The ED50（95%confidence interval）of rocuronium for rapid tracheal intubation following propofol in male and female were 0．41（0．37-0．46）mg/kg and 0．32（0．29-0．34）mg/kg．The ED50（95%confidence interval）of rocuronium for rapid tracheal intubation following propofol combined with etomidate in male and female were 0．47（0．44-0．51）mg/kg and 0．38（0．35-0．41）mg/kg．Conclusion：When combined with remifentanil,thedoseofrocuroniumforrapidtrachealintubationfollowingpropofol couldbelargerthanpropofolcombinedwithetomidate．Key words rocuronium;tracheal intubation;median effective dose;propofol combined with etomidate;propofol

R614

A

1006-8147（2016）03-0238-03

宋雯（1982-），女，住院醫師，碩士在讀，研究方向：臨床麻醉；通信作者：呂國義，E-mail：lvguoyiys@126.com。