腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抗腫瘤靶點探究

李勃　劉森

【摘 要】腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 （TAM）在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長 、侵襲和轉(zhuǎn)移方面起到了重要作用， 其功能特性類似 M2型巨噬細(xì)胞。目前多項研究表明TAM與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相關(guān)。基于TAM的促腫瘤作用，目前針對TAM的活化、招募、促血管生成活性、存活及基質(zhì)重塑等方面設(shè)計的靶向治療藥物也進(jìn)入了基礎(chǔ)或臨床試驗。

【關(guān)鍵詞】腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；促腫瘤作用；靶向治療

巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞組成部分，具有廣泛的功能，包括吞噬作用、抗原提呈作用、防御微生物的細(xì)胞毒作用及分泌生長因子、細(xì)胞因子、蛋白酶和前列腺素等功能，所以巨噬細(xì)胞的激活成為腫瘤治療進(jìn)展中一個具有誘惑力的方法。然而，在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞，被統(tǒng)稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），其能夠分泌一些刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的物質(zhì)，尤其與腫瘤血管和淋巴管的生成密切相關(guān)。本文將針對TAM的一些腫瘤靶向免疫治療進(jìn)行綜述。

1 減少TAM的聚集

TAM受到多種趨化因子調(diào)控，其中最重要的是聚集刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）和CCL2。低表達(dá)CCL2的人源黑色素瘤（IIB-MEL）植入小鼠的皮下組織，發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長速度會明顯放緩，但是如果在該細(xì)胞株內(nèi)轉(zhuǎn)入CCL2的表達(dá)質(zhì)粒，可以明顯促進(jìn)腫瘤的生長速率。在體外實驗中使用賓達(dá)利（Bindarit）處理轉(zhuǎn)入CCL2表達(dá)質(zhì)粒的細(xì)胞株，以可以抑制CCL2的產(chǎn)生，從而使巨噬細(xì)胞和瘤內(nèi)的血管密集度下降[1]。因此可以發(fā)現(xiàn)如果阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中的聚集，TAM的促腫瘤形成能力將會受到明顯抑制。

2 直接摧毀TAM

一旦TAM進(jìn)入腫瘤位點，單核巨噬細(xì)胞選擇性的產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤抑制劑，不但可以殺死腫瘤細(xì)胞，也可以選擇性的殺滅TAM。最新的研究表明，曲貝替定（Trabecedin，商品名：Yondelis，主要用于治療軟組織肉瘤罕見病）對NK細(xì)胞和TAM有很強的細(xì)胞毒性，但是他對淋巴細(xì)胞亞細(xì)胞群不產(chǎn)生殺傷作用[2]。再者，曲貝替丁可以抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生CCL-2和IL-6，以更進(jìn)一步抑制巨噬細(xì)胞的聚集。在RAW264.7型巨噬細(xì)胞中，包含十八烷基胺（SA）的陽離子脂質(zhì)體可以通過線粒體通路產(chǎn)生活性氧（ROS），釋放細(xì)胞色素C（cytochrome c，），Capase-3和Capase-8，并且大量激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），從而使細(xì)胞凋亡[3]。目前，正在試驗以巨噬細(xì)胞凋亡為靶點的藥物，比如普羅帕脒和動脈粥樣硬化的局部抑制劑環(huán)己酰亞胺，是否會作用于腫瘤細(xì)胞的治療。

3 TAM反向免疫抑制

Rolny和他的同事在研究中首次發(fā)現(xiàn)，宿主產(chǎn)生的富組氨酸糖蛋白（histidine rich glycoprotein，HRG）可以下調(diào)血小板源性生長因子（PDGF），并且促使TAMs由M2型分化為M1型，這可以作為一種潛在的抑制腫瘤生長和發(fā)生的方法。他們的研究成果表明，HRG可以通過增強腫瘤免疫力來抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管形成，從而達(dá)到控制腫瘤的目的[4]。聯(lián)合應(yīng)用CpG抗體（anti-CpG）和白介素10抗體（anti-IL-10），可以使浸潤的巨噬細(xì)胞由M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型，從而恢復(fù)其免疫相關(guān)功能和細(xì)胞殺傷功能[5]。再者，在放射治療前，通過全身用藥或者局部注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體可以增強電離輻射的治療效果。

4 以TAM為功能載

由于TAM主要位于腫瘤的缺氧區(qū)，可以使用病毒載體攜帶治療基因來轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞，從而使轉(zhuǎn)染后的巨噬細(xì)胞靶向作用于腫瘤組織以達(dá)到治療腫瘤的目的。典型的例子是將IFN-γ基因轉(zhuǎn)入巨噬細(xì)胞中，利用TAM作為一個基因載體，當(dāng)以TAM為載體的基因進(jìn)入腫瘤內(nèi)部后，通過低氧誘導(dǎo)因子（HIF）引發(fā)一系列相關(guān)基因的表達(dá)。一旦IFN-γ的表達(dá)升高，它將發(fā)生腫瘤治療作用[6]。因此使用巨噬細(xì)胞作為載體，將治療基因投送到腫瘤的缺氧區(qū)域，是一種有前途的癌癥治療方法。

5 抑制TAM誘導(dǎo)的腫瘤血管

普遍認(rèn)為，阻塞腫瘤血管，會使腫瘤細(xì)胞饑餓死亡，抑制腫瘤細(xì)胞血管的形成可以增加腫瘤病人的生存幾率。血管內(nèi)皮生長因子VEGF是一個非常強的促血管生成因子，同時還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對TAM的招募，但是使用抗血管生成因子抗體貝發(fā)珠單抗或者第二代多目標(biāo)受體酪氨酸激酶抑制劑（RTKIs）舒尼替丁短期治療腫瘤病人，重組人源性抗VEGF單克隆抗體（bevacizumab，Avastin，貝伐單抗）可與人類各種VEGF高親和性結(jié)合，阻斷VEGF介導(dǎo)的血管形成，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞生長和腫瘤轉(zhuǎn)移，為惡性腫瘤的治療提供了一個新策略[7]。因此抑制TAM分泌促血管生成因子顯然有利于抑制血管生成。

總之，針對TAM分子靶向治療為腫瘤的診療開辟了新途徑，是抗腫瘤治療的有效手段。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Gazzaniga S， Bravo AI， Guglielmotti A， van Rooijen N， Maschi F， Vecchi A， et al. Targeting tumor-associated macrophages and inhibition ofCCL2 reduce angiogenesis and tumor growth in a human melanoma xenograft[Z]. J Invest Dermatol 2007，127：2031-2041.

[2]Sessa C， De Braud F， Perotti A， Bauer J， Curigliano G， Noberasco C， et al.Trabectedin for women with ovarian carcinoma after treatment with platinum and taxanes fails[Z]. J Clin Oncol 2005，23：1867-1874.

[3]Takano S， Aramaki Y， Tsuchiya S. Physicochemical properties of liposomes affecting apoptosis induced by cationic liposomes in macrophages[J]. Pharm Res 2003，20：962-968.

[4]Rolny C， Mazzone M， Tugues S， Laoui D， Johansson I， Coulon C， et al. HRG inhibits tumor growth and metastasis by inducing macrophage polarization and vessel normalization through downregulation of PlGF. Cancer Cell 2011，19：31-44[J].

[5]Dalerba P， Guiducci C， Poliani PL， Cifola I， Parenza M， Frattini M， et al. Reconstitution of human telomerase reverse transcriptase expression rescues colorectal carcinoma cells from in vitrosenescence： evidence against immortality as a constitutive trait of tumor cells. Cancer Res 2005，65： 2321-2329[Z].

[6]Burke B， Sumner S， MaitlandN， Lewis CE. Macrophages in gene therapy： cellular delivery vehicles and in vivotargets[J]. J Leukoc Biol 2002，72： 417-428.

[7]Pàez-Ribes M， Allen E， Hudock J， Takeda T， Okuyama H， Vi？觡als F， et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis[J]. Cancer Cell 2009，15：220-231.

[責(zé)任編輯：湯靜]