5-氟尿嘧啶聯(lián)用擬康氏木霉胞外多糖對結(jié)腸癌移植瘤小鼠的抑瘤作用

朱　磊，蘆靜波，陳靠山

(皖南醫(yī)學(xué)院　1.藥學(xué)院;2.安徽省多糖藥物工程技術(shù)研究中心,安徽　蕪湖　241002)

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·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

5-氟尿嘧啶聯(lián)用擬康氏木霉胞外多糖對結(jié)腸癌移植瘤小鼠的抑瘤作用

朱磊1,2，蘆靜波1,2，陳靠山1,2

(皖南醫(yī)學(xué)院1.藥學(xué)院;2.安徽省多糖藥物工程技術(shù)研究中心,安徽蕪湖241002)

【摘要】目的：研究擬康氏木霉胞外多糖聯(lián)用5-氟尿嘧啶體內(nèi)抗腫瘤活性。方法：以CT26結(jié)腸癌移植瘤小鼠為模型，檢測藥物對小鼠CT26移植瘤的抑制作用和生理指標(biāo)的影響。結(jié)果：聯(lián)合用藥組的抑瘤率隨擬康氏木霉胞外多糖濃度的升高顯示出劑量依賴性且高于5-氟尿嘧啶單獨給藥組，與5-氟尿嘧啶組相比，聯(lián)合用藥明顯改善了小鼠的各項生理指標(biāo)與生存質(zhì)量。結(jié)論：擬康氏木霉胞外多糖聯(lián)用5-氟尿嘧啶對治療小鼠結(jié)腸癌具有協(xié)同與增效減毒作用。

【關(guān)鍵詞】擬康氏木霉；胞外多糖；抗腫瘤；免疫調(diào)節(jié)

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.02.004

癌癥是眾所周知的嚴(yán)重危害人類生命健康及威脅社會發(fā)展的疾病。隨著當(dāng)今社會人類生活環(huán)境日益污染，生活壓力的提高，人口老齡化以及人們?nèi)粘Ｉ铒嬍沉?xí)慣變化等導(dǎo)致癌癥的病死率升高[1]。在美國，結(jié)直腸癌在癌癥發(fā)病率和病死率中均排列第三位，2014年大約有71 830名男性和65 000名女性被診斷為結(jié)直腸癌，并且將有26 270名男性和24 040名女性死于這種惡性疾病[2]。化療藥物在癌癥的治療中占主要地位，但大多數(shù)化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時也殺滅了機(jī)體正常細(xì)胞，會對機(jī)體造成嚴(yán)重的副作用[3]。所以研發(fā)具有癌癥治療效果同時毒副作用較低的藥物或者輔助治療藥物迫在眉睫。

多糖(polysaccharides)是由10個以上的單糖通過糖苷鍵鏈接而成的天然高分子聚合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物與動物中，近年來國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)多糖具有較好的抗腫瘤活性與較低的毒性[4]，且較多的多糖作為免疫調(diào)節(jié)劑通過提高機(jī)體免疫而發(fā)揮抗腫瘤活性[5-11]。擬康氏木霉(Trichodermapseudokoningii)是本課題組從玉米秸稈中分離的一種絲狀真菌，由劉世名博士鑒定，屬于真菌類半知菌亞門、絲胞綱、木霉屬。其生長所需的環(huán)境條件比較簡單(營養(yǎng)、溫度、光照等)，且生長迅速。前期實驗表明，擬康氏木霉胞外多糖TPS1-1組分能顯著促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞的體外增殖及巨噬細(xì)胞的吞噬活性、酸性磷酸酶活性、NO產(chǎn)量、促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞體外分泌細(xì)胞因子，對免疫低下的小鼠具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用[12]。在體外能夠抑制人白血病K562細(xì)胞、人白血病HL-60細(xì)胞、人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)人白血病K562、人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡[13]。在此基礎(chǔ)上，作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，擬康氏木霉胞外多糖的體內(nèi)抗腫瘤活性至今尚未被研究。本實驗通過建立CT26結(jié)腸癌小鼠模型，采用5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合擬康氏木霉胞外多糖(extracelluar polysaccharides ofTrichodermapseudokoningii,EPS)對CT26結(jié)腸癌移植瘤小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性及機(jī)制進(jìn)行初步研究,為將其開發(fā)成為一種抗腫瘤藥物或輔助治療藥物提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1藥品及試劑EPS由本實驗室提供；瘤株CT26購自于中國科學(xué)院上海藥物研究所；0.25%胰酶消化液購自于Gibco公司；特級胎牛血清、5-FU購自于Sigma公司；RPMI 1640培養(yǎng)基(含青霉素，鏈霉素)購自于南京建成生物科技有限公司。

1.1.2實驗動物BALB/C清潔級雌性小鼠，4～8周齡，體質(zhì)量18～20 g，購自于南京青龍山養(yǎng)殖場。

1.1.3儀器超凈工作臺，蘇州凈化設(shè)備有限公司；CO2培養(yǎng)箱，日本SANYO公司；倒置顯微鏡，日本OLYMPUS公司；EYELA N-1100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，日本東京理化公司；SHB-Ⅲ S循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；艾科浦超純水系統(tǒng)，頤洋企業(yè)發(fā)展有限公司；LABCONCO冷凍濃縮干燥系統(tǒng)，美國LABCONCO公司；Sigma4K15型離心機(jī)，美國Sigma公司；TDL-5-A型低俗臺式離心機(jī)，上海安亭科技儀器廠。

1.2方法

1.2.1EPS的制備擬康氏木霉接種于PDA培養(yǎng)基，待其活化后，由平板接入液體培養(yǎng)基中，在28 ℃、120 r/min的搖床振蕩條件下培養(yǎng)7 d，用四層紗布除去菌絲和孢子后，離心收集上清液，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，濃縮至原體積的1/3，加入3倍體積95%乙醇靜置過夜，離心收集沉淀，加入蒸餾水后用Sevag法(氯仿∶正丁醇=4∶1，V/V)脫蛋白，蒸餾除去有機(jī)溶劑，過D101大孔樹脂，透析后經(jīng)冷凍干燥得到EPS。

1.2.2腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞CT26置于RPMI 1640完全培養(yǎng)基中，5%CO2培養(yǎng)箱中恒溫37 ℃培養(yǎng)。取處于對數(shù)期的細(xì)胞進(jìn)行實驗。

1.2.3移植瘤模型的建立PBS稀釋處于對數(shù)生長期的CT26細(xì)胞，使其密度為2×106個/mL。75%酒精對小鼠右腋下進(jìn)行消毒擦拭，腋下接種0.2 mL/只，每日觀察小鼠右腋，待其出現(xiàn)綠豆粒大小腫塊，說明移植瘤模型建立成功。

1.2.4EPS聯(lián)用5-FU對小鼠CT26結(jié)腸癌移植瘤生長和免疫器官的影響50只建模成功的雌性BALB/C小鼠隨機(jī)分成腫瘤模型組(對照組)、5-FU組[20 mg/(kg·d)]，EPS低、中、高劑量[50、100、200 mg/(kg·d)+5-FU 20 mg/(kg·d)]組。每日固定時間灌胃給藥一次，連續(xù)給藥10 d，末次給藥后禁食不禁水12 h，計算各組存活小鼠個數(shù)(腫瘤模型組存活8只；5-FU組存活7只；EPS低劑量+5-FU組存活7只；EPS中劑量+5-FU組存活7只；EPS高劑量+5-FU組存活7只)并稱重，脫頸處死，75%酒精浸泡，剪開其腋下皮膚及胸腔，剝離腫瘤組織和胸腺脾臟，分別稱重記錄。計算抑瘤率、脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)及各組小鼠存活率。計算方法如下：

抑瘤率=[(腫瘤模型組平均瘤質(zhì)量-給藥組平均瘤質(zhì)量)/腫瘤模型組平均瘤質(zhì)量]×100%

脾臟指數(shù)=脾臟質(zhì)量(mg)/終體質(zhì)量(g)

胸腺指數(shù)=胸腺質(zhì)量(mg)/終體質(zhì)量(g)

1.2.5EPS聯(lián)用5-FU對小鼠心臟、肝臟、腎臟的影響小鼠末次給藥后禁食不禁水12 h。稱重并脫頸處死，75%酒精浸泡，剪開其胸腔，剝離心臟、肝臟及其腎臟，分別稱重記錄。

1.2.6EPS聯(lián)用5-FU對小鼠血常規(guī)的影響小鼠末次給藥后禁食不禁水12 h，每只小鼠眼球取血并用EDTA抗凝管收集，顛倒數(shù)次后立即送檢。

1.2.7數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理所有數(shù)據(jù)均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差記錄，運用SPSS 11.0軟件分析，多組均數(shù)比較，使用單因素方差分析，兩組間差異比較采用Duunett-t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1EPS聯(lián)用5-FU對CT26結(jié)腸癌小鼠的抑瘤作用及對免疫器官和體質(zhì)量的影響結(jié)果如表1所示，和腫瘤模型組相比，各用藥組小鼠平均體質(zhì)量均明顯下降，其中5-FU組下降最為明顯，說明單獨5-FU用藥毒性最大；但和5-FU組相比，各聯(lián)合用藥組小鼠平均體質(zhì)量均明顯上升，提示EPS可以在很大程度上緩解5-FU治療癌癥帶來的毒性。實驗結(jié)果也顯示，5-FU組和聯(lián)合用藥組均能明顯減少CT26小鼠的瘤質(zhì)量，且和5-FU組相比，聯(lián)合用藥中、高劑量組的瘤質(zhì)量均明顯比5-FU組較低，且呈劑量依賴性，其中EPS高劑量[200 mg/(kg·d)]聯(lián)合5-FU[20 mg/(kg·d)]組瘤質(zhì)量最低(P<0.001)，抑瘤率高達(dá)72.24%，說明EPS聯(lián)合5-FU用藥對CT26結(jié)腸癌具有更好的療效。

表2顯示，與腫瘤模型組相比，各用藥組的胸腺和脾臟質(zhì)量均明顯降低，但和5-FU組相比，各用藥組的胸腺和脾臟質(zhì)量均上升，說明EPS的攝入提高了小鼠機(jī)體的免疫器官質(zhì)量，提升了小鼠免疫器官指數(shù)，增強(qiáng)了小鼠機(jī)體的免疫力。

組別劑量/[mg/(kg·d)]體質(zhì)量/g瘤質(zhì)量/g抑制率/%腫瘤模型組-26.39±1.342.99±0.89-5-FU組2018.70±1.56***1.24±0.62***58.53EPS低劑量+5-FU組50(EPS)+20(5-FU)21.72±1.86***#1.09±0.36***63.55EPS中劑量+5-FU組100(EPS)+20(5-FU)22.89±2.51**##0.89±0.51***70.23EPS高劑量+5-FU組200(EPS)+20(5-FU)23.31±2.34*###0.83±0.49***72.24F-15.09616.668-P-<0.001<0.001-

注：與腫瘤模型組相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；與5-FU組相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。

組別劑量/[mg/(kg·d)]脾臟質(zhì)量/g脾臟指數(shù)/(mg/g)胸腺質(zhì)量/g胸腺指數(shù)/(mg/g)腫瘤模型組-0.209±0.0697.83±2.270.129±0.0244.90±0.995-FU組200.050±0.023***2.68±1.31***0.070±0.006***3.75±0.25*EPS低劑量+5-FU組50(EPS)+20(5-FU)0.126±0.035**##5.76±1.40*##0.116±0.031##5.27±0.99##EPS中劑量+5-FU組100(EPS)+20(5-FU)0.060±0.032***2.93±1.06***0.084±0.024**3.67±0.84*EPS高劑量+5-FU組200(EPS)+20(5-FU)0.081±0.028***3.42±0.95***0.104±0.027#4.43±0.90F-18.1917.507.0734.925P-<0.001<0.001<0.0010.003

注：與腫瘤模型組相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；與5-FU組相比，#P<0.05，##P<0.01。

2.2EPS聯(lián)用5-FU對CT26結(jié)腸癌小鼠心、肝、腎的影響實驗結(jié)果如表3所示，和腫瘤模型組相比，各用藥組的臟器質(zhì)量均下降，其中5-FU肝臟質(zhì)量下降顯著(P<0.01)，腎臟質(zhì)量下降更為顯著(P<0.001)，提示5-FU對CT26結(jié)腸癌小鼠肝臟和腎臟毒性最大；和5-FU組相比，各聯(lián)合用藥組臟器質(zhì)量均高于5-FU組，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在一定程度上說明EPS可以降低5-FU對機(jī)體心臟、肝臟和腎臟帶來的毒性，對這些臟器具有一定的保護(hù)作用。

2.3EPS聯(lián)用5-FU對CT26結(jié)腸癌小鼠血液學(xué)參數(shù)的影響如表4可以看出，各組之間的紅細(xì)胞和白細(xì)胞總數(shù)參數(shù)雖然沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但可以看出EPS可以一定程度地改善小鼠異常紅細(xì)胞和白細(xì)胞總數(shù)，各聯(lián)合用藥組小鼠的血小板總數(shù)均低于腫瘤模型組和5-FU組，且EPS低劑量聯(lián)合5-FU組小鼠血小板總數(shù)與5-FU組相比具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。5-FU組血小板總數(shù)最高，提示凝血功能亢進(jìn)，易發(fā)生血管內(nèi)凝血，進(jìn)一步加重出血。結(jié)果表明EPS可以有效降低CT26結(jié)腸癌小鼠的血小板水平。

組別劑量/[mg/(kg·d)]心臟/g肝臟/g腎臟/g腫瘤模型組-0.141±0.0301.325±0.1770.329±0.0305-FU組200.107±0.0270.931±0.218**0.237±0.034***EPS低劑量+5-FU組50(EPS)+20(5-FU)0.119±0.0241.189±0.2100.286±0.040EPS中劑量+5-FU組100(EPS)+20(5-FU)0.116±0.0291.093±0.2460.279±0.043EPS高劑量+5-FU組200(EPS)+20(5-FU)0.126±0.0341.013±0.202*0.269±0.052*F-1.4763.9525.074P-0.2330.010.003

注：與腫瘤模型組相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

組別劑量/[mg/(kg·d)]紅細(xì)胞/(1012/L)白細(xì)胞/(109/L)血小板/(109/L)腫瘤模型組-9.33±0.733.91±d1.78601.00±d115.565-FU組208.85±0.242.21±1.41642.57±176.53EPS低劑量+5-FU組50(EPS)+20(5-FU)8.38±1.412.37±1.34418.86±81.94*##EPS中劑量+5-FU組100(EPS)+20(5-FU)9.08±0.502.82±1.03454.86±122.67#EPS高劑量+5-FU組200(EPS)+20(5-FU)8.87±0.162.96±0.80568.00±108.31F-1.5971.8954.223P-0.2000.1360.008

注：與腫瘤模型組相比，*P<0.05；與5-FU組相比，#P<0.05，##P<0.01。

3討論

具有抗腫瘤活性的天然動物及植物多糖廣泛存在于自然界中，而將其開發(fā)成為一種新型抗腫瘤藥物往往要以開發(fā)及消耗其他的天然資源為代價來獲得。自從1969年日本學(xué)者報道香菇多糖具有抗腫瘤活性后，天然真菌多糖越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，之后又有約兩百多種具有抗腫瘤活性的真菌多糖陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)[14]，我國真菌資源豐富，對真菌多糖的研究近年取得很大的進(jìn)展，除了傳統(tǒng)的大型真菌來源的真菌多糖，許多研究表明霉菌來源的多糖也同樣具有多種生物學(xué)活性，因其開發(fā)所需成本低廉、生長所需環(huán)境簡單、消耗資源少、培養(yǎng)易操作等優(yōu)勢，開始受到關(guān)注。擬康氏木霉是一種絲狀真菌，生長期間能夠產(chǎn)生大量胞外多糖，并且其生長所需環(huán)境條件簡單且生長迅速，成本低廉[15]。本實驗室前期實驗已經(jīng)證明EPS具有多種生物學(xué)活性：可顯著提高番茄和黃瓜葉片水楊酸含量，激活植物的活性氧爆發(fā)使之產(chǎn)生誘導(dǎo)抗性及系統(tǒng)抗性，起到預(yù)先免疫的作用[16-17]。該多糖體外能顯著誘導(dǎo)脾淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬活性，抑制白血病細(xì)胞K562的增殖,提高機(jī)體免疫力[12,18]。在細(xì)胞水平實驗和動物實驗中，發(fā)現(xiàn)該多糖能顯著刺激小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞分泌IL-2，增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬作用，對正常小鼠及免疫低下模型小鼠的體液免疫及細(xì)胞免疫均有良好的促進(jìn)作用[12]，并且對腫瘤細(xì)胞凋亡有顯著的誘導(dǎo)作用[18]。

化療藥物是治療腫瘤的傳統(tǒng)藥物，而目前臨床上大部分的化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也殺死了機(jī)體正常的細(xì)胞，缺乏靶向性，對造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等造成很大傷害。5-FU作為目前臨床上最有效的化學(xué)治療藥物之一，由于其毒性的累積性，連續(xù)使用會造成機(jī)體極大的傷害。此外，本研究在對小鼠腫瘤治療的日常觀察中發(fā)現(xiàn)，單純灌胃5-FU給藥組的小鼠體態(tài)日漸瘦弱，毛色發(fā)黃無光澤且凌亂，行動及反應(yīng)遲緩，嗜睡，而聯(lián)合給藥組小鼠生存狀態(tài)明顯較好，體態(tài)較5-FU給藥組豐盈，毛色自然柔順，行動及反應(yīng)迅速，說明EPS在一定程度上減輕了5-FU治療腫瘤中給機(jī)體帶來的毒性傷害，改善了小鼠生存質(zhì)量。從實驗數(shù)據(jù)提示,聯(lián)合給藥組的抑瘤率較5-FU組高且呈劑量依賴性，小鼠免疫器官指數(shù)、心臟、肝臟和腎臟質(zhì)量也在一定程度上較5-FU組高，這些結(jié)果顯示EPS與5-FU聯(lián)用具有協(xié)同作用，同時在一定程度上減輕了5-FU單獨用藥對機(jī)體帶來的免疫系統(tǒng)損傷和對臟器的毒性。從本實驗對血液學(xué)參數(shù)的結(jié)果分析可以看出，單純5-FU給藥的CT26移植瘤小鼠血液中紅細(xì)胞和白細(xì)胞總數(shù)較低，而EPS聯(lián)用5-FU可以改善CT26移植瘤小鼠血液中紅細(xì)胞和白細(xì)胞總數(shù)，同時血小板參數(shù)說明EPS聯(lián)用5-FU一定程度上遏制了CT26結(jié)腸癌小鼠凝血功能的亢進(jìn)。

本實驗對EPS聯(lián)用5-FU治療CT26結(jié)腸癌移植瘤小鼠進(jìn)行了初步的分析，聯(lián)合用藥的協(xié)同與增效減毒的作用為將EPS開發(fā)為一種有效的癌癥輔助治療藥物與免疫佐劑提供了理論依據(jù)與數(shù)據(jù)支持，也為進(jìn)一步深入研究該多糖聯(lián)用5-FU的抗腫瘤機(jī)制奠定了實驗基礎(chǔ)。

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Trichodermapseudokoningiicomplexes carrying 5-fluorouracil on CT26-tumor bearing miceZHULei,LUJingbo,CHENKaoshan

Department of Pharmacy,Wannan Medical College,Wuhu 241002,China

【Abstract】Objective：To observe the antitumor effect of exopolysaccharide (EPS) from Trichoderma pseudokoningii containing 5-fluorouracil (5-FU) in tumor bearing mice using in vivo technique.Methods:CT26-tumor bearing mouse models were developed,and the effects of EPS on inhibition of the tumor and physiological indexes were determined.Results:Combined EPS with 5-FU significantly inhibited the CT26 tumor growth in a dose-dependent manner,and the inhibition rate in CT26 tumor was higher using the complexes than simple 5-FU.Still,the physiological index and the quality of life were improved in the tumor bearing mice after intervention with EPS plus 5-FU.Conclusion:Combined EPS with 5-FU presents enhanced antitumor activity,and EPS could attenuate toxicity effect induced by 5-FU.

【Key words】Trichoderma pseudokoningii;exopolysaccharide;antitumor activity;immunoregulation

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】【中圖號】R 285.5A

作者簡介：朱磊(1990-)，男，2013級碩士研究生，(電話)13685532095，(電子信箱)llz4925@163.com；

收稿日期：2015-10-20

基金項目：安徽省自然科學(xué)基金項目(1408085MH197);安徽省高校省級自然科學(xué)研究項目(KJ2015A199);蕪湖市科技計劃項目(2012jc14)

文章編號：1002-0217(2016)02-0117-05

陳靠山，男，教授，研究生導(dǎo)師，(電子信箱)ksc313@126.com,通訊作者.