胱抑素C和尿蛋白對腦血管造影術后急性腎損傷的預測價值

陳向宇，葛　良，黃顯軍，丁賢慧，楊　倩，趙守財，周志明

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院　神經內科，安徽　蕪湖　241001)

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·臨床醫學·

胱抑素C和尿蛋白對腦血管造影術后急性腎損傷的預測價值

陳向宇，葛良，黃顯軍，丁賢慧，楊倩，趙守財，周志明

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院神經內科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：探討腦血管造影術前胱抑素C(CysC)及24 h尿蛋白(24 h-UPRO)對術后發生對比劑急性腎損傷(CI-AKI)的預測價值。方法：選擇自2014年10月～2015年7月皖南醫學院弋磯山醫院神經內科218名行腦血管造影或介入治療的缺血性腦血管病(ICVD)患者，根據術后血清肌酐(Scr)基線水平是否上升(≥25%)分為CI-AKI組和非CI-AKI組。對患者術前CysC、24 h-UPRO及發生CI-AKI的相關危險因素進行多因素Logistic回歸分析，利用ROC曲線分析相關指標的預測價值。結果：①218名患者中有15例發生CI-AKI，發病率為6.88%；②Pearson相關分析顯示，術前CysC、24 h-UPRO水平與術后Scr呈正相關(P<0.01)；③單因素分析示，CI-AKI和非CI-AKI兩組間術前CysC(t=4.448，P<0.001)、對比劑(CM)劑量>100 mL(χ2 =5.827，P=0.016)及糖尿病史(χ2=8.237，P=0.004)與CI-AKI發生相關；多因素Logistic回歸分析示，術前CysC、CM劑量>100 mL及糖尿病史均是術后發生CI-AKI的獨立危險因素(P<0.05)；④ROC曲線示，CysC曲線下面積(AUC)為0.830，最佳閾值為1.455 mg/L,敏感度為0.800，特異度為0.778。結論：腦血管造影術前CysC水平與術后發生CI-AKI有相關性，對術后發生CI-AKI具有一定的預測價值；24 h-UPRO水平與術后發生CI-AKI無相關性，對術后發生CI-AKI的預測價值不顯著。

【關鍵詞】腦血管造影；對比劑；急性腎損傷；胱抑素C；24 h尿蛋白

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.02.006

隨著腦血管造影檢查技術的普遍開展，目前已作為診斷腦血管疾病的金標準之一。另外，部分腦血病在造影檢查確診后可以通過介入微創技術達到治療目的。而術中含碘對比劑(contrast medium,CM)的應用也越來越廣泛，但由于其存在粘性、滲透性、腎毒性等副作用，對比劑所引起的急性腎功能損害即對比劑急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI[1])，約占醫源性腎功能不全的第三位，最終使患者住院時間延長及醫療費用增加，嚴重時會導致死亡。目前，CI-AKI尚無有效的治療手段，故早期預防、早期識別CI-AKI顯得尤為重要。

據有關報道，胱抑素C(cystatin C,CysC)及24 h尿蛋白定量(24 hours urine protein,24 h-UPRO)已在臨床上作為觀察腎功能異常的常見指標，且較肌酐更為準確地反映腎功能早期變化情況，尤其在用于診斷糖尿病腎病方面較為常見。本研究觀察行腦血管造影或介入治療的缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)患者術前CysC及24 h-UPRO水平，并探討其對腦血管造影術后發生CI-AKI的預測價值。

1資料與方法

1.1一般資料選擇自2014年10月1日～2015年7月31日皖南醫學院弋磯山醫院神經內科住院的218例ICVD患者(其中腦梗死157例，短暫性腦缺血發作61例)，并行腦血管造影或介入治療。其中男性162例，女性56例；年齡18～80歲，平均年齡為(61.96±11.70)歲。患者中行單純全腦血管造影102例，行全腦血管造影及介入治療術116例。排除標準：①年齡>80歲或<18歲；②慢性終末期腎病需血液透析或腹膜透析、嚴重心力衰竭、肝臟疾病等；③1周內接觸過含碘對比劑；④碘過敏試驗陽性、水電解質失衡等對手術不能耐受者；⑤正服用雙胍類降糖藥物的糖尿病患者。術前患者或家屬均簽署全腦血管造影介入手術知情同意書和(或)授權委托書；術中均使用非離子低滲對比劑——碘海醇(歐蘇，規格:50 mL：17.5 g，由揚子江藥業集團有限公司提供)。

1.2研究方法

1.2.1資料收集對218名行腦血管造影或介入治療術的ICVD患者術前分別空腹抽取靜脈血液檢查肝腎功能及留取24 h尿量行24 h-UPRO檢測，術后42～48 h內復查Scr值，并收集患者相關信息(如性別、年齡、術中使用對比劑劑量、有無吸煙及飲酒史、有無高血壓病及糖尿病病史等)。Scr、CysC、24 h-UPRO等指標由我院檢驗科引進的日本日立7180全自動生化分析儀進行檢測，試劑均由利德曼公司提供。

1.2.2分組標準CI-AKI的定義為血管內注射含碘對比劑后48～72 h內患者Scr相對升高≥25%，或較前上升≥44.2 mol/L(5 mg/L)[2]。按上述診斷標準，將218名ICVD患者分為CI-AKI組15例和非CI-AKI組203例。

2結果

2.1CI-AKI發病率按照CI-AKI的診斷標準，218例ICVD患者中15例發生CI-AKI，CI-AKI發病率為6.88%。

2.2術前腎功能指標與術后Scr的Pearson相關分析術前CysC、24 h-UPRO與術后Scr呈正相關(r=0.415，P<0.01；r=0.250，P<0.01)，術前尿素氮(BUN)、超氧化物歧化酶(SOD)與術后Scr呈負相關(r=-0.053，P=0.436；r=-0.172，P=0.011)，詳見表1。

表1術前腎功能指標與術后Scr的Pearson相關分析

指標rP值BUN-0.0530.436SOD-0.1720.011CysC0.415<0.0124h-UPRO0.250<0.01

2.3CI-AKI相關因素的單因素分析CI-AKI組與非CI-AKI組間CysC、對比劑劑量>100 mL、糖尿病史差異有統計學意義(P<0.05)，性別、年齡、高血壓病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、術前Scr及24 h-UPRO差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

2.4CI-AKI危險因素的多因素Logistic回歸分析以有無發生CI-AKI為應變量(有=1、無=0)，將患者的基線資料為自變量納入多因素Logistic回歸模型發現，糖尿病史(有=1、無=0)、對比劑劑量>100 mL(有=1、無=0)及術前CysC水平(實際值)是術后發生CI-AKI的獨立危險因素(P<0.05)，詳見表3。

變量非CI-AKI組(n=203)CI-AKI組χ2或t值P值男性150(73.9)12(80.0)0.047a0.829年齡/歲61.93±11.8762.40±9.460.149b0.881吸煙115(56.7)7(46.7)0.565a0.452飲酒110(54.2)10(66.7)0.879a0.348高血壓病143(70.4)13(86.7)1.097a0.295糖尿病73(36.0)11(73.3)8.237a0.004高脂血癥34(16.7)3(20.0)0.105a0.746CM劑量/mL117.00±32.65119.33±23.060.367b0.718CM劑量>100mL111(54.68)13(86.67)5.827a0.016術前Scr/(μmol/L)73.67±20.6073.90±15.610.042b0.966CysC/(mg/L)1.28±0.271.59±0.224.448b<0.00124h-UPRO/(g/24h)0.077±0.0740.090±0.0700.677b0.499

注：a為χ2值,b為t值。

表3腦血管造影術后CI-AKI的多因素Logistic回歸分析

危險因素BSEWaldχ2OR值P值OR95%CI糖尿病1.6550.6556.3765.2330.0121.448～18.909CysC3.9011.07413.18649.476<0.016.023～406.394CM劑量>100mL2.1540.8716.1238.6220.0031.565～47.502

2.5CysC預測CI-AKI的ROC曲線CysC曲線下面積為0.830，CysC最佳閾值為1.455 mg/L時，其預測CI-AKI的敏感度為0.800，特異度為0.778，詳見圖1。

圖1CysC預測CI-AKI的工作特征(ROC)曲線

3討論

本研究中CI-AKI發病率為6.88%，雖與Sadat等[3]報道使用對比劑后CI-AKI的發病率7%相近，但仍低于傳統腦血管病患者術后CI-AKI的發病率(10%～15%)[4]。導致本項術后CI-AKI發病率低的可能原因有：①本次患者術中所使用的對比劑平均劑量約120 mL，低于一般術中對比劑所使用量；②患者術中及術后均采用等滲生理鹽水靜脈水化治療預防CI-AKI；③術中所使用的對比劑類型為非離子低滲對比劑——碘海醇，較一般高滲或離子型對比劑所致的腎毒性要低；④入組標準中不包括嚴重心血管疾病及急性呼吸道或肺部感染等。

本研究結果示術前CysC、24 h-UPRO水平與術后Scr呈正相關，說明可以將術前CysC、24 h-UPRO作為預測術后發生CI-AKI的生物學標志物。另外結果還證實術前CysC水平是CI-AKI發生的獨立危險因素。CysC屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由腎小球濾過、幾乎完全在近曲小管重吸收并降解，而腎小管不分泌，腎臟是唯一清除CysC的場所，它是反映腎小球濾過率變化的同源性標記物[5]。近年來被用于評估腎功能特異性及敏感性較高的生物學指標之一。Yin等[6]研究表明，CysC作為診斷CI-AKI敏感性指標之一，能夠早期識別并排除CI-AKI的發生，故對于預測CI-AKI具有較好的應用前景。Schultheiss等[7]對374例行介入治療的患者研究發現，術前CysC水平可以作為CI-AKI發生的獨立預測因子。本研究亦證實CysC對早期診斷腦血管造影術后CI-AKI具有較好的預測價值，當CysC為1.455 mg/L時，其預測術后發生CI-AKI的敏感度及特異度分別為0.80、0.78。但Ribichini等[8]報道了CysC在預測CI-AKI診斷中的敏感性及特異性并不優于肌酐。目前CysC能否完全取代肌酐作為早期預測CI-AKI的指標，有待于大樣本試驗研究得以證實。

生理狀況下，血漿中的蛋白質、多糖類等大分子物質不易被腎小球超濾過，一旦腎組織受到損傷(如急性腎損傷、慢性腎病等)，部分蛋白質出現于患者尿液中，這些大分子物質隨尿液排出，因此可以通過檢測尿中蛋白含量來觀察腎功能情況。而24 h-UPRO通常用于預測腎臟疾病及預后等方面存在重要意義。Ye等[9]對694名紫癜性腎炎患者進行研究表明，當24 h-UPRO>580.35 mg/L時，其預測紫癜性腎炎的特異度及敏感度分別為70.0%、75.2%。本項研究中24 h-UPRO水平與術后CI-AKI無相關性。不排除受患者住院期間飲食控制及術前補液等因素影響。因此需正確采集24 h尿量檢測24 h-UPRO，避免外在干擾因素影響等，尚需進一步探討術前24 h-UPRO水平與腦血管造影術后發生CI-AKI兩者之間的相關性。

本項研究結果還顯示，糖尿病與ICVD患者術后發生CI-AKI存在相關性，并且是CI-AKI的獨立危險因素。因糖尿病患者高糖狀態使機體產生氧化應激作用，過多的活性氧類物質儲積從而使腎血管內皮細胞受損及功能障礙。此外，糖尿病患者腎臟血管功能異常，表現為NO介導的血管舒張作用下降而血管收縮因子增強，最終導致腎組織血管缺血缺氧性損傷。另外，對比劑劑量>100 mL也是CI-AKI的獨立危險因素，這與Bertrand等[10]報道當術中對比劑用量超過100 mL時，CI-AKI發生率較高相符合。這一結果提醒我們在進行ICVD患者診療過程中，要適當控制對比劑的使用劑量，以減少CI-AKI的發生。

綜上所述，術前CysC水平、CM劑量>100 mL及糖尿病史均是腦血管造影術后發生CI-AKI的獨立危險因素。另外，CysC對于早期發現CI-AKI具有很好的預測價值。

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Predicting the contrast-induced acute kidney injury in patients following cerebral angiography by measurement of cystatin C and 24 h urine protein levels

CHENXiangyu,GELiang,HUANGXianjun，DINGXianhui,YANGQian,ZHAOShoucai,ZHOUZhiming

Department of Neurology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To evaluate the value of cystatin C(CysC) and 24 h urine protein(24 h-UPRO) levels in predicting the contrast-induced acute kidney injury(CI-AKI) in patients following cerebrovascular angiography.Methods:218 cases of ischemic cerebrovascular disease (ICVD) admitted to the neurological department of Yijishan Hospital between October 2014 and July 2015 were included.All patients undergone cerebrovascular angiography or interventional therapy were allocated to CI-AKI group or non CI-AKI group based on the baseline of elevated serum creatinine (Scr) above 25% after operation.Multiple Logistic regression model was used to analyze the associations of pre-and post-operative CysC and 24 h-UPRO levels with the incidence CI-AKI,and the predictive value was verified on the risk factors by receiver operating characteristic (ROC) curve.Results:①CI-AKI occurred in 15 of 218 patients(6.88%);②Pearson correlation analysis indicated that preoperative CysC and 24 h-UPRO levels were positively correlated with postoperative Scr level(P<0.01);③Univariate analysis showed that incidence of CI-AKI was associated with preoperative CysC level(t=4.448,P<0.001),dose of contrast medium(CM)>100 mL (χ2 =5.827,P=0.016) and history of diabetes (χ2=8.237,P=0.004);④Multiple Logistic regression indicated that CysC,dose of CM>100 mL and history of diabetes were the independent risk factors for incidence of CI-AKI (P<0.05);⑤ ROC curve analysis revealed that the optimal cutoff of CysC to predict CI-AKI was 1.455 mg/L(AUC=0.830,sensitivity 0.800,specificity 0.778).Conclusion:Preoperative CysC is positively correlated with the incidence of CI-AKI,suggesting that it is of predictive value.However,24 h-UPRO has no correlation with CI-AKI after cerebrovascular angiography.

【Key words】cerebrovascular angiography;contrast medium;acute kidney injury;cystatin C;24 h urine protein

【文獻標識碼】【中圖號】R 692.5;R 651.12A

作者簡介：陳向宇(1988-)，男，2013級碩士研究生，(電話)18375316286，(電子信箱)cxy0718@hotmail.com；

收稿日期：2015-10-15

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81171110)

文章編號：1002-0217(2016)02-0126-04

周志明，男，主任醫師，副教授，博士，(電子信箱)neuro_depar@hotmail.com，通訊作者.