生物免疫療法：山寨高科技的亂局

王珊

臨床研究倫理法則的發(fā)展相對滯后，致使中國成為滋生灰色醫(yī)療

的土壤。在國外尚處于動物實驗和臨床研究階段的探索性醫(yī)療技術，

在中國紛紛以各種商業(yè)推廣形式在臨床使用中獲利。魏則西事件，

只是在薄弱的監(jiān)管體系下，山寨高科技醫(yī)療亂象的再一次發(fā)作

2016年4月12日，患有晚期滑膜肉瘤的魏則西去世。此前，他在互聯(lián)網上留下一段無力而絕望的視頻，表達了“對這個世界的不舍”。那時候，這位21歲的大學生可能不會想到，自己的死會掀起針對百度、莆田系醫(yī)療投資商和相關醫(yī)院的討伐狂飆。

在知乎上可以看到魏則西為延續(xù)生命所做的各種努力，“我現(xiàn)在住院，找到了真正靠譜的技術，家里卻快山窮水盡了。”“真正靠譜的技術”或許來得太遲了。此前，魏則西已經接受了四次生物免疫療法的治療。醫(yī)生曾告訴他父母，“有效率達到百分之八九十”“保20年沒問題”。

中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會2015年9月完成的《軟組織肉瘤診治中國專家共識（2015版）》顯示，軟組織肉瘤的發(fā)病率不足成人全部惡性腫瘤的1%，滑膜肉瘤在軟組織肉瘤中僅占9%。“對于這樣一種疾病，任何一家醫(yī)院、任何一個醫(yī)生的積累都是有限的。”鄭州大學教授、河南省腫瘤醫(yī)院內科副主任陳小兵覺得難以置信，“如何能夠下這樣的保證？”

而在中國生物工程學會理事、天津華立達生物工程有限公司高級工程師張磊眼中，魏則西事件折射了中國生物免疫療法的亂象。“在業(yè)界，免疫療法已經成為一種萬金油，被用于腫瘤、肝硬化、亞健康等等，幾乎什么病都能治。”張磊告訴《中國新聞周刊》，“早在之前，這個領域的從業(yè)者就已經將雷區(qū)布好，魏則西只是一個導火索。今天不是魏則西，明天也會有魏則東。”

事實上，世界上有許多新的生物醫(yī)學技術甫一露面，中國投資者們往往就迫不及待地追捧、山寨、推廣，這些未成熟的科研成果很快就在高科技的包裝下被到處販賣。魏則西事件，只是在國內薄弱的監(jiān)管體系下，山寨高科技醫(yī)療亂象的再一次發(fā)作。

還有多少“魏則西”

胡壽平害怕妻子會成為第二個魏則西。在去陪妻子做第二個療程治療的時候，他才發(fā)現(xiàn)，給妻子治病的湖北省腫瘤醫(yī)院生物治療中心（以下簡稱“中心”）“不見了”。

2016年5月4日下午四點，湖北省腫瘤醫(yī)院貼出緊急通知，正在接受免疫治療的患者全部停止輸液，未進行的則取消治療預約，全額退款。隨后，該中心摘掉了“生物治療中心”的牌子，墻上貼得滿滿的宣傳海報被撕得干干凈凈，大廳里的宣傳手冊也不見了蹤影。曾經熙熙攘攘的病房科室忽然變得異常安靜，只剩下幾個護士在前臺安排退錢事宜。胡壽平站在那里，一個勁地問護士，“我們前面做的治療有效嗎？會不會死人？”

胡壽平來自湖北棗陽農村。2016年年初，他的妻子被檢查出肺腺癌四期。“我們當時已經在武漢協(xié)和醫(yī)院做了檢查，醫(yī)生已經給訂了治療方案。”當時聽說腫瘤患者化療后白細胞水平會變得很低，于是他開始在網上搜“化療后吃什么食物白細胞升得快”。胡壽平沒有想到，這次搜索的結果，把他妻子指引到與魏則西相同的求醫(yī)路徑上。在胡壽平的手機瀏覽器上，出現(xiàn)的第一行結果即是湖北省腫瘤醫(yī)院CLS生物抗癌技術。

在該中心的頁面上，湖北省腫瘤醫(yī)院稱，CLS技術是腫瘤生物治療領域的代表技術。并聲稱，在確診之后及沒轉移之前，采用CLS生物免疫技術單獨或配合手術治療，能精準、系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞。

“CLS是自體免疫細胞技術的通稱，DC-CIK屬于其中的主要方案。”張磊介紹說，其治療過程是，采集分離患者自身細胞，然后在實驗室中進行誘導、激活和擴增，最終回輸給病人。魏則西接受的也是這樣的治療。在該中心的頁面上，還附有推薦的案例。看完之后，胡壽平心動了，帶著妻子直接到湖北省腫瘤醫(yī)院接受治療。

根據(jù)原先的安排，胡壽平的妻子還需要再做一個療程，治療被安排在今年5月。“可現(xiàn)在，牌子都摘了，到底有沒有用？我們會不會成為第二個魏則西？”胡壽平將迷茫拋給了記者。

“DC-CIK治療對很少數(shù)一些病人有一些特異的作用，但是總體效應不大，不能作為主要治療手段。”清華大學免疫學專家林欣對媒體說。此前，美國曾對DC-CIK療法進行多年研究，但是相關臨床試驗基本上都宣告失敗。目前，美國已經鮮有DC-CIK用于癌癥治療的臨床試驗。即使在中國，也尚未有權威研究認為DC-CIK治療有明顯的效果。

然而，2013年湖北省腫瘤醫(yī)院在引進此技術的時候曾做過集中宣傳。他們聲稱，中心“常年與美國天普大學、中科院、美國安德森癌癥中心等國際一流腫瘤研究機構保持良好的合作關系”，并將CLS技術稱為“繼手術、放療和化療之后的第四代腫瘤治療技術”“更有效、更安全”。該中心還表示，2013年CLS生物免疫治療技術自落戶湖北省腫瘤醫(yī)院以來，已經成功為5000余名腫瘤患者解除痛苦，幫助他們重返健康。其中早期腫瘤患者的治愈率達到了90%以上，中晚期患者5年生存率提高一倍以上。

“即使是臨床研究，也不能把人當小白鼠，也需要在體外、細胞水平乃至動物身上發(fā)現(xiàn)有效果，然后通過臨床試驗之后才能用到人的身上。”陳小兵說，生物免疫療法太亂了。

“事實上，很多醫(yī)院是搭了2013年《科學》雜志的車。” 張磊說。

2013年《科學》雜志將免疫細胞療法列為年度十大科學進展之首。當時該刊新聞總編輯蒂姆·阿彭澤勒（Tim Appenzeller）說：“癌癥免疫療法有著廣闊的前景。許多癌癥專家確信，他們正在目睹一種重要的癌癥治療新模式的誕生。”不過他也指出，這一利用免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤的策略只對某些癌癥及若干病人有效，因此重要的一點是不要夸大其“即刻的裨益”。

然而，這并沒有影響中國投資者對DC-CIK療法的夸大宣傳。中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會曾在2013年12月至2014年1月對國內12個省市“免疫細胞治療”的臨床應用情況進行調研。調研數(shù)據(jù)顯示，12省市中已開展細胞免疫治療的有150家醫(yī)療機構。

張磊覺得這一數(shù)字低估了該療法的瘋狂擴張。他說，“幾乎所有的二甲、三甲醫(yī)院都開始開展這樣的業(yè)務。”

治癌，山寨高科技醫(yī)療的重災區(qū)

張磊已經不止一次奉勸他人：投資免疫療法要慎重。他甚至直接告訴打算投資的人：當“隔壁老王”都知道做免疫細胞可以賺錢的時候，這是非常危險的。在他的印象中，生物免疫療法出現(xiàn)亂象苗頭是在2005年之后。在此之前，免疫細胞制品臨床研究參照國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“食藥監(jiān)局”）2003年3月20日頒布的《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》進行管理，服從藥品準入審批條件。

2005年之后，食藥監(jiān)局人事地震，原局長鄭筱萸以受賄罪被判處死刑，中國藥品生物制品檢定所原副所長王國榮等相繼被捕。至此，食藥監(jiān)局不再受理細胞治療管理的相關業(yè)務，該領域的管理出現(xiàn)真空狀態(tài)。

在張磊的記憶中，一直到2009年，相關部門一直沒有頒布任何管理規(guī)定。開展免疫細胞治療的醫(yī)院數(shù)量激增，一些生物公司也參與進來。2009年，原衛(wèi)生部印發(fā)《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》，將自體免疫細胞治療技術列為首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術，重新納入監(jiān)管體系。然而2014年，在給一位質問生物免疫療法亂象的醫(yī)生的回信中，衛(wèi)計委則表示： “尚無經我委批準開展自體免疫細胞治療技術的醫(yī)療機構，我委也未組織開展自體免疫細胞治療技術相關的臨床試驗。”

張磊說，從事DC-CIK治療非常簡單：在醫(yī)院承包一個科室或者實驗室，凈化裝修后配備一些儀器，再培訓幾名操作人員，總成本投入不會超過50萬。“很多實驗室宣稱進行了GMP標準（藥品生產質量管理規(guī)范）認證，實際上是沒有的——投資一個GMP車間不會少于5000萬。”

與較低投入相比的則是豐厚的利潤。中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會的調查表明，“各醫(yī)院、各地區(qū)免疫細胞治療的收費標準不一，每個療程平均費用在2萬元左右。”“一次治療少則一兩萬，多則數(shù)十萬，有的病人要治療五到十次。整個投入成本僅占利潤的十分之一。”張磊說，“醫(yī)院會分取一半的投入，所以也樂意，而且只需要推薦給病人，剩下的皆由承包醫(yī)師來完成。”

另一位業(yè)內人士透露，對于醫(yī)院來說，風險是治療無效或者病人致死導致的糾紛，“而事實上，被疾病困擾的腫瘤病人以及家屬最后在經濟上和內心里都很崩潰，有時候甚至將治不好當成一種解脫。”他說，“生物免疫療法之所以盛行多年，就是抓住了腫瘤患者及家屬的這種心理。”

而且，相對于常規(guī)的放化療，生物免疫療法從形式上顯得“最仁慈”。“這種療法會讓病人主觀上覺得適應度很好，覺得精神好了，愿意吃飯了，能睡著覺了。”上述人士說，“而事實是，很多客觀指標改善非常有限，甚至可以說是無效的。”

“即使是專業(yè)人員也很難看清這個領域，更何況是患者呢？”對于生物免疫治療的亂象，中南大學湘雅醫(yī)院骨病骨腫瘤專科主任何洪波也頗為無奈。以滑膜肉瘤為例，每年他都會遇見一兩例病例（主要是發(fā)病率低，所以案例少），在別處使用一些所謂的高科技療法無效后前來就診。

陳小兵說，“個別醫(yī)院盲目夸大單一治療的效果，動不動就宣稱無毒無害、綠色治療，這些山寨的高科技字眼很容易吸引患者和家屬。”天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院院長、中國工程院院士郝希山也曾指出，受利益趨動，醫(yī)療市場混亂，夸大療效和虛假廣告滿天飛。“每天各個綜合型醫(yī)院以及專業(yè)的腫瘤醫(yī)院門口都有大量散發(fā)廣告的人。”

一位專家表示，腫瘤治療的不規(guī)范也給了各種山寨高科技一定的生存空間。2012年，就曾有學者指出，腫瘤的不規(guī)范治療是我國癌癥死亡率不斷上升的直接原因。目前，國內已對結直腸癌、原發(fā)性肺癌等腫瘤編發(fā)了規(guī)范或者指南，但是涉及的腫瘤種類并不多。

何洪波擔心的則是巨大的醫(yī)療費用可能帶來的風險。“很多惡性腫瘤的治療費用是相當高的，病人花不起錢，只能去尋求一些其他的安慰性療法，病急亂投醫(yī)。”2015年的一項腫瘤行業(yè)專題報告顯示，保守估計一個癌癥患者的治療費用在10萬左右。對于惡性腫瘤來說，實際花費顯然要高于此。“很多患者甚至連五萬、十萬塊錢都拿不出來，治療費用遠超出他們的經濟實力，如果采用分子靶向藥物則更貴。”每天目睹生離死別的陳小兵常常覺得“虐心”。

2012年8月，國家發(fā)改委、財政部等6部門公布《關于開展城鄉(xiāng)居民大病保險工作的指導意見》，首次提出大病保險補償政策。2013年，兒童白血病、先心病、肺癌、胃癌等20種疾病被納入新農合重大疾病。“很多惡性腫瘤都不在大病醫(yī)保范圍之內。”何洪波曾遇到一個滑膜肉瘤患者，拿著單據(jù)去報銷，對方機構甚至認為滑膜肉瘤不屬于惡性腫瘤，不給報銷。他說，“惡性腫瘤患者的大量臨床用藥都是自費藥，而且進口藥居多。必須要將更多腫瘤藥物納入醫(yī)保。都是惡性腫瘤，必須要一視同仁。”

叫停、洗牌，下一個會是誰

2016年5月5日，就在魏則西事件引起轟動之后，國家衛(wèi)計委發(fā)布消息叫停了生物免疫治療。并指出，自體免疫細胞治療技術屬于臨床研究，不能進入臨床醫(yī)療應用。對此，張磊并不覺得奇怪，他感到自己又一次遇到了非常熟悉的局面。“我經歷了太多這樣的洗牌。”他將叫停看作是行業(yè)的一次“洗牌”。

最早的一次是人白細胞干擾素的行業(yè)洗牌。上世紀80年代，在沒有其他有效治療手段的前提下，干擾素被視為治療乙肝的有效手段。在基因工程技術尚未普及的情況下，從人血中提取的干擾素風靡一時。“這種技術提取的干擾素活性很差，而且有血液傳播病毒的風險。”張磊說，即使如此，依然有上百個小公司和研究機構參與到其中來，導致市場混亂，患者健康也受到影響。“最后國家開始整頓，并使得一些跨國企業(yè)也退出熱鬧的中國市場。”

令張磊感受最深的一次叫停則是針對干細胞的。2012年，針對國內愈演愈烈的干細胞臨床應用亂象，原衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《關于開展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，明確提出停止沒有經過衛(wèi)生部和國家藥監(jiān)局批準的干細胞臨床研究和應用等活動，停止所有的新項目審批。

干細胞被視為21世紀再生醫(yī)學的基礎。人們期待干細胞技術治療各種疾病的可能性，比如腫瘤、腦癱等。然而，從采集臍帶血干細胞及胚胎干細胞，再到干細胞用于實際臨床治療，產業(yè)鏈各個環(huán)節(jié)的高利潤讓很多涉足者將其變成一種瘋狂的致富工具。

其中最具代表性的是深圳市北科生物科技有限公司（以下簡稱“北科生物”）。 2006年3月，北科生物成立不到一年，美國《商業(yè)周刊》就在對它的報道中稱，“干細胞科研的前沿，不在劍橋，不在斯坦福，不在新加坡，而在中國深圳。”

北科生物的迅速擴張得益于國內干細胞政策的不確定。當時，除一些部門規(guī)章外，干細胞臨床應用既沒有行業(yè)管理辦法，也沒有國務院令級別的上位法。用北科生物董事長胡祥的話來說，即“我們違法的不干，沒說能干不能干的，還是可以試試的”。

隨之，一系列公司開始試水干細胞。據(jù)不完全統(tǒng)計，從2008年到2011年底，全國至少有200多家從事干細胞移植治療的公司和機構，每個省會城市至少都有兩三家。在搜索引擎中鍵入“干細胞治療”，可以得到數(shù)百萬條搜索結果，其中不乏有機構聲稱，可以通過干細胞技術治療腦癱、脊髓損傷、帕金森氏癥、自閉癥等世界級疑難雜癥。實際上，這個投資少、收效快的行業(yè)，只需一個上千平方米的實驗室，就可以一年收入幾個億。其結果是，全世界的患者通過“干細胞旅游”涌向中國，接受未被批準的干細胞治療。這種情況也阻礙了這一極富前景的新技術健康有序發(fā)展。

缺少市場準入規(guī)則引發(fā)的亂象，帶來的是“神話”破滅。從2009年到2012年，《自然》雜志幾乎每年都會撰文批評中國的干細胞治療泛濫成災。一直到2015年7月份，國家衛(wèi)計委與食藥監(jiān)局頒發(fā)了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，對干細胞技術管理政策才有所收緊。

“干細胞這么大的市場規(guī)模，說叫停就叫停了，生物免疫治療顯然也躲不過。”張磊告訴《中國新聞周刊》，投入免疫療法的很多人正是在干細胞技術被叫停以后轉移過來的。看起來，國內對新的高科技生物技術的山寨式開發(fā)永遠不缺少“素材”。2014年以來，基因測序技術被濫用又是一個例證。

人們期待基因測序技術能鎖定個人病變基因，提前預防和治療，并且希望能夠用到重大疾病的治療上，比如說找準疾病靶標以解決問題。然而，這一新萌芽的技術在中國的發(fā)展再次事與愿違。“到現(xiàn)在為止，大多數(shù)基因檢測其實都可謂為‘基因算命，推崇的是一種生物學上的宿命論，缺乏嚴謹?shù)目茖W證據(jù)。因為，對于大多數(shù)疾病來說，尚未發(fā)現(xiàn)基因和疾病之間的明確關系。”張磊說。

在何洪波看來，一些高科技醫(yī)療技術的探索最好能夠在國家統(tǒng)一的平臺下進行實施。他說，必須要建設一個評估系統(tǒng)，“如何引進，怎么引進，都需要有明確的規(guī)定。”

廣東省人民醫(yī)院醫(yī)生翟浩然等人在《轉化醫(yī)學年鑒》上發(fā)表社論指出：臨床研究倫理法則的發(fā)展和普及相對滯后，致使中國成為滋生灰色醫(yī)療的土壤。一股股“新技術”熱潮在中國此消彼長，樂此不疲；斷骨增高、人工心臟植入、腦手術戒毒等諸多全新的名詞映入眼簾。這些在國外尚處于動物實驗和臨床研究階段的探索性醫(yī)療技術，在中國竟已經以各種形式在臨床實踐中開展得如火如荼；尤其在監(jiān)管的灰色地帶，研究者利用病人病急投醫(yī)、難以分辨虛假網絡信息的心理，肆意混淆行醫(yī)治療和臨床研究的界限。實際上，作者在這篇發(fā)表于2015年的文章中就分析了DC-CIK治療的濫用和百度的推波助瀾。

2009年，《柳葉刀》和《自然》等雜志針對中國開展大量的爭議性治療連續(xù)發(fā)表評論，對其安全性、前期實驗和臨床驗證基礎等資料的缺乏提出了嚴重的質疑和莫大的隱憂。翟浩然等人呼吁：新技術在臨床的開展和應用應該嚴格遵循以下三點：在有限范圍內；患者知情同意；有效的監(jiān)管。作者認為，“我們需要在科學性和商業(yè)性、創(chuàng)新實踐和規(guī)則制約之間尋找平衡。”

張磊說，“有了干擾素、干細胞、生物免疫療法的一次次叫停，以后，在新技術的發(fā)展和利用上，政府必須總結經驗，在亂象出現(xiàn)之前，就要促進問題的解決。”

生物免疫療法或許會在魏則西事件之后得以整治。胡壽平的妻子在湖北省腫瘤醫(yī)院的治療突然就中止了，他自己也說不清楚，身患絕癥的妻子到底是這輪整治的受益者還是受害者。他手里拿著湖北省腫瘤醫(yī)院的一份印有外國專家介紹的宣傳冊，“他們說，我們接受的是國外的治療，在全世界都很管用。”在一旁的妻子默默地瞟向電視機。魏則西的新聞讓她除了病痛之外，又增添了很多不安，她不知道自己會是怎樣的結局。