131I—MIBG治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床研究

秦紅斌 邵武國

摘 要：神經(jīng)母細(xì)胞瘤是高度惡性的交感腎上腺器官的腫瘤，是胎兒和新生兒最常見的惡性實(shí)體瘤，惡性程度高、進(jìn)展快、遠(yuǎn)期預(yù)后差，是嚴(yán)重威脅小兒生命健康的難治性疾病，臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸異質(zhì)性很強(qiáng)，主要的治療手段是手術(shù)、化療、放療和碘[131I]芐胍等綜合治療。本文綜述了近年來碘[131I]芐胍治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：131I-MIBG；神經(jīng)母細(xì)胞瘤；臨床研究

中圖分類號：R-1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）起源于神經(jīng)嵴，早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，惡性度極高，但具有自行消退與體外誘導(dǎo)分化成熟的特點(diǎn)。NB是兒童和嬰兒最常見的實(shí)體腫瘤之一，僅次于白血病和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，長期生存率仍小于40%。約15%的患兒天然耐藥、對誘導(dǎo)治療無反應(yīng)；獲得完全緩解后，50%以上的患兒最終復(fù)發(fā)[ 1 ]。碘芐胍（MIBG）是呱乙腚的類似物[ 2 ]，碘[131I]標(biāo)記的MIBG進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后， 607keV β射線可以殺傷和抑制細(xì)胞增殖，起到治療作用[ 3 ]。碘[131I]芐胍（131I-MIBG）不管是用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療，還是用于心肌交感神經(jīng)顯像，都有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[ 4 ]。

一、NB的發(fā)病率及131I-MIBG的生物學(xué)特點(diǎn)

（一）神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)病率

神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率為1/10萬[ 3 ]，占所有兒童腫瘤的8%-10%[ 5，6 ]，發(fā)病多見1-5歲。75%的病例確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患兒2年生存率不足5%[ 3 ]。

唐鎖勤[ 5，6 ]報(bào)道8000個(gè)活產(chǎn)嬰兒中有1例NB患者，譚春英[ 7 ]報(bào)道活產(chǎn)嬰兒的發(fā)病率是1∶7100～1∶10000。在美國，15歲以下兒童年發(fā)病率為9.4/百萬。NB中位發(fā)病年齡為產(chǎn)后22個(gè)月，男女發(fā)病比率為1.2∶1[ 5，6 ]。最早妊娠20周超聲確診NB病例的報(bào)道[ 7 ]。根據(jù)美國的統(tǒng)計(jì)報(bào)道，神經(jīng)母細(xì)胞瘤在14歲以后較罕見。

（二）131I-MIBG的體內(nèi)分布

靜脈注射131I-MIBG后，33%被肝攝取，脾0.06%、肺0.03%、唾液腺0.04%和心臟0.08%正常腎上腺攝取僅是注射量的0.0003%。

二、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療方法

神經(jīng)母細(xì)胞瘤常以手術(shù)、化療、放療為主，配合造血干細(xì)胞移植等輔助療法為主[ 8 ]。手術(shù)切除腫瘤僅能清除原發(fā)及區(qū)域淋巴結(jié)的病灶，不能清除機(jī)體內(nèi)的癌細(xì)胞。

化療方案眾多，常用卡鉑（CBP）或順鉑（DDP）、環(huán)磷酰胺（CTX）或異環(huán)磷酰胺（IFO）、柔紅霉素（DNR）或多柔比星（ADM）、長春新堿（VCR）和依托泊苷（VP-16）或替尼泊苷（VM-26）等，但化療常見骨髓抑制、感染發(fā)熱等不良反應(yīng)，因此每種方案均需保持較低的累計(jì)劑量以減輕遠(yuǎn)期不良反應(yīng)[ 9 ]。

造血干細(xì)胞移植主要用于難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療，常在大劑量強(qiáng)化療方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用，以期重建造血和免疫功能，提高腫瘤患者的帶瘤生存率，但被腫瘤細(xì)胞污染的骨髓干細(xì)胞往往會成為腫瘤復(fù)發(fā)的隱患，而對于移植骨髓的過度凈化處理又會造成骨髓衰竭、延遲恢復(fù)、排斥反應(yīng)，是移植成功的一大障礙。

放療主要用于控制不能完全切除的局限化腫瘤及化療不能完全控制的腫瘤[ 10 ]。131I-MIBG可在神經(jīng)母細(xì)胞瘤病變區(qū)域濃集，可將大量的輻射劑量選擇性地傳遞到神經(jīng)母細(xì)胞瘤的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶。在化療和手術(shù)后引入131I-MIBG治療，可消除毫米級大小的亞臨床腫瘤 [ 11 ]。

三、131I-MIBG治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的方法

（一）治療前準(zhǔn)備

1）NB患者病情確診。

2）停止使用影響131I-MIBG攝取藥物，如利血平、三環(huán)類抗抑制藥、可卡因、苯丙醇胺、N-去甲麻黃堿等藥物。

3）行全身SPECT顯像或SPECT-CT定位腫瘤和估算腫瘤大小[ 12 ]。

（二）給藥方法及注意事項(xiàng)

注射131I-MIBG前，已確診患兒連續(xù)口服三天復(fù)方碘溶液封閉甲狀腺，注射七天后仍服用復(fù)方碘溶液。診斷時(shí)，靜脈緩慢注射（15-30s）131I-MIBG，美國推薦NB患兒診斷劑量11.1MBq/m2最大注射劑量不超過18.5MBq，注射后24h、48h及72h，行SPECT顯像[ 13 ]。

單次131I-MIBG治療劑量為1850～7400MBq，將其溶于250ml 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈緩慢滴注，控制滴速60～90min內(nèi)完成。用藥過程中密切監(jiān)測血壓、心率等生命體征的變化，監(jiān)測24h尿兒茶酚胺含量，3～7d行SPECT顯像再次評估病變范圍， 3～4周監(jiān)測血WBC、PLT計(jì)數(shù)及甲狀腺功能。

（三）療效與毒副反應(yīng)

據(jù)美國FDA報(bào)告，在注射131I-MIBG后，部分患者可能出現(xiàn)短暫的高血壓。超過推薦注射劑量的131I-MIBG時(shí)，可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、昏睡癥狀；也有報(bào)道可能出現(xiàn)短暫的發(fā)燒、發(fā)冷和低血壓，臨床中，未出現(xiàn)注射131I-MIBG死亡病例[ 14 ]。

四、結(jié)論

1994年，美國FDA批準(zhǔn)Pharmalucence，Inc公司的131I-MIBG作為診斷嗜鉻細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞上市以來，許多國家也廣泛的開展研究和應(yīng)用，并被世界衛(wèi)生組織所推薦[ 15 ]。2016年初CFDA批準(zhǔn)原子高科股份有限公司的131I-MIBG用于臨床研究（批件號：2016L00102），國內(nèi)上市后將給神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患者帶來福音。

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[13] http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm？fuseaction=Search.DrugDetails

[14] http：//www.drugs.com/pro/iobenguane-sulfate-i-131.html.

[15] Working document QAS/09.300/FINAL.September，2009.