“1，1—環(huán)丁基二甲酸的制備”實(shí)驗(yàn)方案的初步設(shè)計(jì)

張健

摘 要 本文對(duì)“1，1-環(huán)丁基二甲酸的制備”實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行了初步的設(shè)計(jì)，以丙二酸二乙酯、1，3-二溴丙烷和乙醇鈉為起始原料，無(wú)水乙醇為溶劑，合成醫(yī)藥中間體1，1-環(huán)丁基二甲酸，適宜的實(shí)驗(yàn)室合成條件為n（丙二酸二乙酯）：n（1，3-二溴丙烷）：n（乙醇鈉）=2：2：1，反應(yīng)溫度為60～65℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，最后得到白色針狀結(jié)晶體，得率為7.22 %。

關(guān)鍵詞 藥物合成中間體 1，1-環(huán)丁基二甲酸 1，3-二溴丙烷 丙二酸二乙酯

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ203 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2016.05.018

Preliminary Design of the Experimental Scheme of

"The Preparation of 1，1- - Cyclic Butyl Two Formic Acid"

ZHANG Jian

（School of Chemistry Molecular and Engineering Experimental Teaching Center，

East China University of Science and Technology， Shanghai 200237）

Abstract The "1，1-cyclohexanediacetic dibutyl acid preparation" experimental scheme of the preliminary design， with malonic acid diethyl ester and 1，3-dibromopropane with sodium ethoxide as starting material， ethanol as solvent， pharmaceutical intermediates， ring butyl phthalate， appropriate laboratory synthesis conditions for n （diethyl malonate）： n （1，3 dibromo propane）： n （Yi Chunna） 2：2：1， reaction temperature is 60～65℃， reaction time is 1 hour， finally get the white needle like crystals， rate was 7.22%.

Key words intermediate of pharmaceutical synthesis； 1，1- cyclic butyl two formic acid； 1，3-dibromopropane； two ethyl ester

1 實(shí)驗(yàn)原理

藥物合成的關(guān)鍵原料——藥物中間體對(duì)于制藥工業(yè)的發(fā)展是十分重要的。藥物中間體是一類(lèi)高技術(shù)密集、高附加值、用途專(zhuān)一的化工產(chǎn)品。隨著人民生活水平的不斷提高、藥品的不斷更新?lián)Q代，對(duì)中間體的需求越來(lái)越大。鉑類(lèi)抗癌藥物的市場(chǎng)狀況自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來(lái)，鉑類(lèi)金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。如今，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物，順鉑和卡鉑所獲得的成就極大地鼓舞了各國(guó)學(xué)者去研究更好、更有效的新藥。

1，1-環(huán)丁基二甲酸（又稱(chēng)環(huán)丁烷-1，1-二羧酸）是一種藥物合成中間體，用于合成抗癌藥卡鉑和順鉑。1，1-環(huán)丁基二甲酸常溫常壓下穩(wěn)定，呈棱柱狀結(jié)晶，加熱至210～220℃生成環(huán)丁烷羧酸。溶于水、乙醚、氯仿和苯，有腐蝕性。在工業(yè)上有很大的應(yīng)用，特別是在金屬羧酸鹽中，它有很多生物學(xué)特性，可以用來(lái)作為很重要的配體。制備方法主要是采用1，3-二溴丙烷（或1，3-溴氯丙烷）和丙二酸二乙酯在乙醇鈉的作用下環(huán)合，生成1，1-環(huán)丁基二甲酸二乙酯水解得到本產(chǎn)品。1，3-二溴丙烷為無(wú)色或淡黃色液體，溶于乙醚、丙酮和氯仿，不溶于水，長(zhǎng)時(shí)間遇熱則分解并部分轉(zhuǎn)變?yōu)?，2-二溴丙烷，與水煮沸產(chǎn)生丙二醇，無(wú)臭、味甜，易吸潮。丙二酸二乙酯為無(wú)色芳香液體，不溶于水，易溶于醇、醚和其他有機(jī)溶劑中。

華東理工大學(xué)的化學(xué)實(shí)驗(yàn)中心主要承擔(dān)著全校理工科學(xué)生的化學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)工作，開(kāi)設(shè)的實(shí)驗(yàn)課程主要有無(wú)機(jī)、有機(jī)、分析和物理化學(xué)。為大學(xué)生實(shí)驗(yàn)競(jìng)賽、學(xué)生自主創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)、課題設(shè)計(jì)、研究生助教提供了平臺(tái)，同時(shí)也積極響應(yīng)上海市化學(xué)大獎(jiǎng)賽等活動(dòng)，并供其他高校參觀學(xué)習(xí)。筆者就自身參與的一些創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)，談一談“1，1-環(huán)丁基二甲酸的制備”教程的初步設(shè)計(jì)，后期還可提高得率，如果效果良好，可將此作為學(xué)生的大面積實(shí)驗(yàn)。

2 實(shí)驗(yàn)試劑與器材

（1）實(shí)驗(yàn)中所需用到的試劑如表1所示：

（2）器材：機(jī)械攪拌器，玻璃儀器（三口燒瓶、球形冷凝管、溫度計(jì)、量筒、直形冷凝管、蒸餾頭、接受管、接受器、分液漏斗、燒杯等），水汽發(fā)生器，電熱套，抽濾泵，恒溫干燥箱；

（3）其他：凡士林、濾紙、玻璃棒，鐵架臺(tái)，煤氣燈。

3 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

（1）掌握1，1-環(huán)丁基二甲酸的合成方法；（2）掌握水氣發(fā)生器的原理和使用操作方法；（3）掌握基本的蒸餾和提純。

4 實(shí)驗(yàn)步驟與注意事項(xiàng)

（1）在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和帶有干燥管的回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中，用加料器加入15.8 mL丙二酸二乙酯，10 mL 1，3-二溴丙烷， 40 mL無(wú)水乙醇，開(kāi)啟攪拌器，在冰水浴的環(huán)境中慢慢加入6.8 g乙醇鈉，待乙醇鈉完全溶解后開(kāi)始加熱，控制反應(yīng)溫度在60～65℃之間，反應(yīng)時(shí)間維持1小時(shí)。

注意事項(xiàng)：①乙醇鈉在空氣中極易發(fā)生分解，變質(zhì)后的乙醇鈉加入后會(huì)發(fā)生凝固現(xiàn)象，阻礙了不同成分間的混勻，所以要現(xiàn)稱(chēng)現(xiàn)加。玻璃儀器事先洗凈干燥，試劑用完后避光保存。此外，乙醇鈉溶于乙醇后還會(huì)放出大量的熱，有時(shí)甚至?xí)l(fā)生沸騰現(xiàn)象，宜采用在冰浴或水浴中進(jìn)行投料。②反應(yīng)溫度需要控制，溫度過(guò)低會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)不完全。

（2）反應(yīng)結(jié)束后，在三口燒瓶中加入適當(dāng)?shù)乃當(dāng)嚢柚敝龄寤c沉淀完全溶解。搭好蒸餾裝置，先蒸餾出大部分的乙醇，再連接水氣發(fā)生器，進(jìn)行水氣蒸餾，收集餾出液，即可得到中間產(chǎn)物1，1-環(huán)丁基二甲酸二乙酯。

注意事項(xiàng)：如何判斷水蒸氣蒸餾的終點(diǎn)？一是觀察反應(yīng)器中的溶劑是否澄清透明，如果澄清透明說(shuō)明已經(jīng)沒(méi)有酯類(lèi)等有機(jī)物了，可以停止蒸餾；二是可以用一個(gè)接受器盛一點(diǎn)水置于接受管后收集一些餾出液，如果相溶則說(shuō)明餾出液是水，反應(yīng)結(jié)束；如果不相溶說(shuō)明餾出液是有機(jī)物，反應(yīng)還沒(méi)結(jié)束，可再適當(dāng)蒸餾一會(huì)兒。

（3）將接受器中的液體倒入分液漏斗中，靜置30秒后分液，下層油酯層從分液漏斗下口緩慢地滴入圓底燒瓶中。水層用20 mL無(wú)水乙醚萃取，上層萃取液和油酯層合并。

注意事項(xiàng)：①油層在哪一層要分清楚，切勿搞錯(cuò)將產(chǎn)物倒掉。分液漏斗中下層液體從下口滴下，上層液體從上口倒出。②乙醚沸點(diǎn)很低，在34℃左右即可沸騰，因此在用乙醚作為洗滌液對(duì)試劑進(jìn)行洗滌時(shí)，要將分液漏斗的下口朝上，對(duì)準(zhǔn)沒(méi)有人的地方，微微旋開(kāi)分液漏斗的旋塞進(jìn)行放氣，以免乙醚蒸汽沖開(kāi)分液漏斗塞子造成液體噴出。

（4）搭好蒸餾裝置，加入沸石，蒸除乙醚，并回收乙醚。

注意事項(xiàng)：乙醚在空氣的作用下能氧化成過(guò)氧化物、醛和乙酸，暴露于光線(xiàn)下能促進(jìn)其氧化。當(dāng)乙醚中含有過(guò)氧化物時(shí)，在蒸發(fā)后所分離殘留的過(guò)氧化物加熱到100℃以上時(shí)能引起強(qiáng)烈爆炸。因此，在蒸發(fā)乙醚的時(shí)候要注意控制好溫度，避免液體蒸干，以免發(fā)生危險(xiǎn)。

（5）在一個(gè)100 mL燒杯中量取50 mL無(wú)水乙醇倒入，稱(chēng)取NaOH 1～3 g分批加入，用玻璃棒攪拌制得NaOH的乙醇飽和溶液。量取10 mL NaOH-乙醇溶液倒入盛放中間產(chǎn)物的圓底燒瓶中，加入沸石，搭好冷凝回流裝置，加熱水解1小時(shí)，

注意事項(xiàng)：水解需要在強(qiáng)堿的環(huán)境中進(jìn)行，因此，在配制好NaOH的乙醇溶液后，用pH試紙測(cè)溶液的酸堿度，pH以大于10為宜。

（6）水解反應(yīng)結(jié)束后，補(bǔ)加沸石，蒸餾除去溶劑乙醇并回收。

注意事項(xiàng)：這一步的蒸餾過(guò)程一定要徹底，因?yàn)楫a(chǎn)物易溶于乙醇，如果有殘留乙醇的話(huà)，之后冷卻結(jié)晶后很容易導(dǎo)致沒(méi)有晶體析出的現(xiàn)象。

（7）事先預(yù)熱一定量的水，加入圓底燒瓶中溶解水解后的殘留物，加入的水量控制得越少越好。

注意事項(xiàng)：熱水不宜加入過(guò)多，建議用滴管滴加等溶解了再續(xù)加。

（8）向圓底燒瓶中滴加濃鹽酸，使溶液pH為6左右。

（9）加入沸石，加熱使溶液沸騰，為了除去溶液中二氧化碳，時(shí)間大約為5分鐘。

注意事項(xiàng)：如果煮沸過(guò)程中有晶體析出，需補(bǔ)加少量的水將之溶解。

（10）繼續(xù)滴加濃鹽酸至pH為2～3。溶液冷卻至室溫。

注意事項(xiàng)：溶劑要自然冷卻等晶體洗出，以減少晶體損失量。

（11）抽濾，少量水洗滌。濾餅置干燥培養(yǎng)皿中，放烘箱中干燥。

注意事項(xiàng)：洗滌用水要用冷水，因?yàn)楫a(chǎn)物在熱水中有一定的溶解度，洗滌水的量也不宜過(guò)多。

5 實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象與結(jié)果討論

反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，反應(yīng)溶劑呈無(wú)色透明，加入乙醇鈉溶解后，反應(yīng)溶劑呈透明的淺紅褐色，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)試劑呈不透明的淡乳黃色。加水將溴化鈉完全溶解后溶劑又呈現(xiàn)出橙黃色。蒸去乙醇溶劑后溶液分層，有機(jī)層中溶有中間產(chǎn)物以及未完全參與反應(yīng)的丙二酸二乙酯、二溴丙烷和少量的副反應(yīng)產(chǎn)物，位于上層，呈橘黃色，無(wú)機(jī)層中溶有溴化鈉故而在下層。水蒸氣蒸餾后，收集瓶中的中間產(chǎn)物呈白色乳濁液位于下層。水解環(huán)境pH為12～14之間，水解后調(diào)節(jié)pH至2～3時(shí)，有白色晶體析出。抽濾并烘干后的晶體呈針狀結(jié)晶。最后稱(chēng)重1.04 g，得率為7.22%，得率較低，一是因?yàn)檫^(guò)程步驟繁瑣，會(huì)損耗一定量的產(chǎn)物；二是用水氣蒸餾的方法來(lái)提取中間產(chǎn)物效果不是很好，得到的中間產(chǎn)物比理論產(chǎn)量低一些。后續(xù)考慮采用相轉(zhuǎn)移催化等方法優(yōu)化實(shí)驗(yàn)步驟，或用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的方法來(lái)代替水汽蒸餾，以提高產(chǎn)物得率。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊定喬，曾和平，劉春玉等.醫(yī)藥中間體6-氨基胡椒醛的合成[J].華南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2000（4）： 44-46.

[2] 黃潔陽(yáng)，袁斌，魏威等.1，3-二溴丙烷與三苯基膦選擇性反應(yīng)的研究[J].化學(xué)試劑，2014.36（5）：478-480.

[3] 宋偉紅，姜玄珍，吳墨等.鈀催化羰基化合成丙二酸二乙酯[J].高校化學(xué)工程學(xué)報(bào)，2002.16（1）：38-41.

[4] 羅志臣，丁元生.乙醇鈉催化合成香豆素-3-羧酸[J].精細(xì)石油化工，2009.26（4）：5-7.