雌激素活性植物中藥研究述評

黃晶晶 虞舜

摘要：本文對具雌激素活性植物中藥的國內外研究成果進行了梳理，整理了已確定有雌激素活性的植物中藥，分析了其功效分類，概述了相關臨床研究進展。文中對雌激素活性植物中藥的概念和內涵進行了探討，提出雌激素活性植物中藥的研究必須明確“雙向作用”是否成立以及成立的前提或條件，以解決中藥治療激素依賴性乳腺癌安全性問題；同時亟待解決快速篩查實驗和標準的建立以及實驗成果向臨床應用轉換等關鍵問題。

關鍵詞：植物雌激素；中藥；雌激素活性；雌激素依賴型疾病；述評

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.06.034

中圖分類號：R282.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）06-0123-08

Abstract： This article sorted out research results of traditional Chinese herbal medicine at home and abroad， cleared up confirmed traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity， analyzed the function classifications， and reviewed relevant clinical research progress. It also discussed the concept and connoation of traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity， and proposed that the research on traditional Chinese herbal medicine with estrogen activity should clarify whether “bidirectional effect” establishes and the preconditions and requirements of the establishment， with a purpose to solve the security problems about hormone dependency caused by TCM therapy. Meanwhile， the problems about quick-screening experiments， standard establishment， and the transformation of experimental achievements to clinical application are waiting to be solved.

Key words： phytoestrogen； traditional Chinese herbal medicine； estrogen activity； estrogen dependent diseases； review

雌激素活性植物中藥，是指含有植物雌激素（PE）成分并整體呈現雌激素活性，能與雌激素受體（ER）特異性結合的植物中藥。近20年來越來越多學者致力于雌激素活性植物中藥、復方及其單體、化合物的篩查與研究。隨著研究的不斷深入，國內外正呈現由植物雌激素篩查向疾病防治、由基礎實驗向臨床實驗轉化的趨勢。筆者在檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Pubmed相關文獻的基礎上，對雌激素活性植物中藥相關國內外研究進展及存在的問題作一梳理，以備臨床和科研參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

在CNKI高級檢索界面，選擇精確匹配、中英文擴展檢索，以[（植物雌激素or類雌激素）and中藥]為檢索式，時間自建庫至2015年10月26日的期刊、碩博士學位論文數據庫等。在CBM分別以“植物雌激素”“類雌激素”檢索全部數據庫；以phytoestrogens、estrogen、MCF-7 cells、Enzyme-linked Immunosorbent Assay、WO-Hybrid Systerm Techniques、Hela cells、uterus和Medicine，chinese traditional、drug，chinese herbal為檢索詞，在Pubmed建庫至2015年10月26日所發表文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究對象為植物中藥（《中華本草》[1]所收錄），包括植物中藥水煎劑、提取物或明確標明來源（出自某種植物中藥）的單體、化合物；②研究方法為雌激素篩查實驗；③同一植物有相反的實驗結果者仍列入，至少有1篇報道實驗結果呈陽性。

排除標準：①剔除重復、綜述、報紙、臨床報道等文章；②未注明來源的PE成分（單體、化合物）。

2 結果

2.1 已發現具雌激素活性植物的中藥

本次檢索共得文獻9545篇，其中CNKI文獻6780篇，CBM文獻858篇，Pubmed文獻1907篇；另輔以手工補充檢索得到文獻2篇。通過閱讀標題和摘要，剔除重復、綜述、報紙、臨床報道類文獻，最終按照納入和排除標準，納入文獻212篇，包含63種雌激素活性植物中藥，見表1。

2.2 功效分類

63味植物中藥依據《中華本草》所載第一功效進行分類（見表2）。包括補虛藥21味，清熱藥11味，活血藥7味，解表藥5味，利水滲濕藥、消食藥各4味，溫里藥、祛風濕藥、收澀藥各3味，平肝熄風藥、止血藥各1味，其中補虛藥比例最大（33.33%），其次為清熱藥（17.46%）。

2.3 雌激素活性植物中藥所含成分分類

植物中藥所含雌激素活性相關成分的研究，一直是國內外學者研究的熱點。目前其分類多與PE相同。如潘氏等[43]將PE分為異黃酮類（isoflavones）、木酚素類（lignans）、黃豆素類（coumestanes）及真菌雌激素類（mycoestrogen）。有學者將其分為大豆異黃酮（染料木黃酮和大豆苷元），香豆素類（香豆雌酚），木脂素（腸內脂和腸二醇）和芪類（白藜蘆醇）[44]；YILDIZ[45]將其按二分類法進行分類，即類黃酮類和非類黃酮類。類黃酮類主要包括3大類：異黃酮類（染料木黃酮、大豆苷元、大豆黃素、鷹嘴豆芽素A、芒柄花素、芒柄花苷、櫻黃素），香豆素類（香豆雌酚、4-甲氧基香豆雌酚），異戊烯基黃酮類化合物[8-異戊烯基柚苷配基、6-異戊烯基柚（苷）配基、黃腐醇、異黃腐醇]，非類黃酮類主要為木酚素類（落葉松脂素、異落葉松脂素、羅漢松樹脂酚甙、開環異落葉松脂素、松脂酚、真菌類雌激素、玉米赤霉烯酮類、α-玉米赤霉烯酮類、β-玉米赤霉烯酮類、二羥基苯甲酸酮）。

3 植物雌激素與臨床

3.1 癌癥與植物雌激素

早期的流行病學調查研究顯示，東方人群的乳腺癌、前列腺癌等疾病發病率遠遠低于西方人群；另有研究發現，移居到美國、澳大利亞、英國等西方國家的中國人和日本人發病率明顯上升[46-47]，因此推測可能與東方飲食富含PE，特別是大豆異黃酮有密切關系。MULLIGANL等[48]通過歐洲營養與癌癥前瞻性研究，發現PE與豆類食品攝入較高的人群，比不吃豆類食品、PE攝入量較低的人群更年輕、更健康，體質指數（BMI）也較低。

3.1.1 乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，也是導致女性癌癥患者死亡最主要的因素。LAHMANN等[49]調查顯示，在西方國家每日豆制品攝取量少于1～3 mg，而亞洲人群每日攝取量達5～80 mg。MESSINA等[50]通過進一步比較研究亞洲4個地區——中國、新加坡、日本及中國香港豆制品和大豆異黃酮攝入量，發現日本成年人每日攝入量最大，每日消耗6～11 g大豆蛋白和25～50 mg大豆異黃酮。

近年來，隨機對照試驗（RCT）或循證醫學研究表明PE可降低乳腺癌的發生風險。李氏等[51]Meta分析研究顯示，經常食用大豆異黃酮人群乳腺癌的發病率明顯低于其他人群，提示大豆異黃酮可降低乳腺癌的發生風險。SEIBOLD等[52]通過觀察研究2182例50～74歲乳腺癌患者生活飲食習慣，發現高劑量木脂素可減少乳腺癌的病死率。然而，在不同地區、不同人群中的研究結論并不完全一致，一些隨機試驗研究結果表明，PE對更年期前后女性乳腺密度的影響不同。CHEN等[53]通過更新Meta分析發現，攝入大豆異黃酮可同時降低更年期及其以前女性患乳腺癌的風險，但人群中的差異很大，即攝入大豆異黃酮飲食可顯著降低亞洲人群罹患乳腺癌的風險，而無充分證據說明在西方國家人群攝入大豆異黃酮可降低乳腺癌的發生風險。

3.1.2 前列腺癌 中華醫學會泌尿外科協會2015年發布“前列腺癌根治術后輔助內分泌治療熱點問題和專家共識”指出，前列腺癌是我國近年來發病率上升最快的腫瘤之一，是全球男性第2常見的惡性腫瘤[54]。歐洲泌尿外科學會2015版指南建議：根治性前列腺癌切除術后輔助內分泌治療是淋巴結陽性患者的標準推薦，輔助內分泌治療目的是治療切緣殘存病灶、殘余的陽性淋巴結及微小轉移病灶，以提高患者長期存活率。治療方法包括去勢和抗雄，即睪丸切除術和阻斷雄激素與其受體的結合。VAN DIE等[55]通過8項RCT的Meta分析，結果顯示大豆或大豆異黃酮可降低前列腺癌發生風險，并具有良好安全性。

3.1.3 結直腸癌 韓國一項病例對照試驗研究表明，飲食攝入較高的豆制品或大豆異黃酮，可降低結、直腸癌的患病風險，對降低遠端結腸和直腸癌風險的作用尤為顯著[56]。

3.2 圍絕經期綜合征及骨質疏松與植物雌激素

隨著人口老齡化，圍絕經期綜合征越來越突出，骨質疏松及骨質疏松引起的骨折成為全球范圍內致傷、致殘的一個重要因素[57]。骨質疏松是因骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加、易骨折，并與年齡增長、雌激素缺乏和基因相關的進行性發展的疾病，以中老年女性居多，雌激素的缺乏被認為是最主要的因素。激素療法（hormone therapy，HT）被認為是治療圍絕經期綜合征及其所引起的骨質疏松最有效的方法。然而，2002年美國婦女健康倡議協會提出：HT特別是雌激素與孕激素聯合應用，可增加50～79歲圍絕經期女性發生血栓、卒中、乳腺癌及心臟病風險。這促使研究人員致力于尋找一種天然的具有雌激素樣作用而又無不良反應的藥物[58]。因此，PE的研究自然而然成為業界關注的熱點，至今業已有許多RCT及循證醫學研究表明，PE可有效防治圍絕經期綜合征及骨質疏松。YANG等[59]通過臺灣圍絕經期女性6個月RCT，發現每日服用35 mg或70 mg大豆異黃酮可有效改善圍絕經期癥狀，降低總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，并能改善骨質流失的情況。2015年《中國骨質疏松性骨折診療指南》[60]已將含黃酮類中藥列入抗骨質疏松用藥。

3.3 心血管疾病與植物雌激素

血脂代謝紊亂是心血管疾病首要的風險，WHO評估報告稱超過60%冠心病和40%缺血性中風是由血脂超標引起[61]。2013年，美國心臟病學會制定的“心血管風險評估指南”在大樣本沒有動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）臨床癥狀和體征的成人研究中，提出了用于評估ASCVD的一級預防，并制訂了ASCVD風險公式，將年齡、性別、TC水平、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平、收縮壓、是否接受降壓治療、有無糖尿病及吸煙與否列入參考因素[62]。流行病學及RCT研究表明，PE降低TC、LDL-C、血糖及尿酸水平，從而降低心血管疾病發生的風險。VAN DER SCHOUV[63]研究發現，攝取PE飲食可降低動脈硬化風險，從而降低冠心病的發病風險。然而，近兩年有臨床研究報道不一致的結論，豆制品可降低血脂水平，而大豆異黃酮卻不具備類似的作用。LIU等[64]通過6個月的RCT，分別觀察豆制品組、低脂牛奶加大豆苷元組，以及低脂牛奶組對血脂和頸動脈內中膜厚度的影響發現，豆制品組可降低LDL-C的水平，但對頸動脈內中膜厚度影響不顯著；大豆苷元組及低脂牛奶組對二者均無顯著影響。

最近更新的Meta分析結果顯示，豆制品可以提高血清HDL-C水平，降低TC、三酰甘油（TG）及LDL-C水平，但大豆異黃酮對其影響并不顯著。研究者分析其異質性時提出，不同產地、不同品種的豆制品，以及不同劑量的大豆異黃酮對結果都會產生一定的影響[65]。總之，豆制品降低血脂水平是通過PE（大豆異黃酮），還是通過與大豆蛋白共同作用，仍需進一步臨床與實驗研究。

3.4 酒精成癮與植物雌激素

酒精成癮主要表現為對酒精的耐受、強烈的渴求、強迫性覓酒行為，以及中斷飲酒后出現戒斷癥狀。GOWING等[66]研究發現，酒精濫用障礙的人更可能產生酒精依賴和承受酒精對人體的傷害。酒精在人體內絕大部分通過肝臟2個系統3種酶進行代謝，即肝代謝酶系統中的乙醇脫氫酶和乙醛脫氧酶，肝內約80%的酒精在這2種酶的催化氧化下生成乙醛，最終代謝為二氧化碳和水；其余則通過微粒體乙醇氧化代謝系統代謝，參與的酶主要是細胞色素P4502E1（CYP2E1）[67]。

KEUNG等[68]通過觀察葛根提取物大豆苷元和大豆糖苷（the 7-glucoside of daidzein）抑制敘利亞金黃倉鼠酒精攝取實驗，發現這2種化合物可有效防治嗜酒。GAO等[69]分別測定44種大豆苷元類似物（異黃酮類）對單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）和乙醛脫氧酶2（ALDH-2）的抑制作用，指出這些異黃酮可能通過提高抑制ALDH-2的能力，或抑制ALDH-2作用的同時降低對MAO的抑制，從達到抑制酒精攝入的作用。HUANG等[70]研究發現，天胡荽提取物染料木黃酮可顯著降低血液中酒精濃度，保護因慢性酒精中毒引起的肝損傷，且呈現量效關系，其機制可能是清除自由基、抗氧化活性、抑制CYP2E1和弱化肝星狀細胞活化等。

4 存在的問題

4.1 雌激素活性植物中藥的定義與內涵

2005年即有報道在300多種植物中發現有PE的成分[71]。植物中藥作為PE研究的重要組成部分，又有其獨特的歷史與文化內涵。迄今為止，中藥主要是以飲片方式組方入藥的，因此判斷植物中藥是否具有雌激素活性，不能僅以其是否含PE成分判定，而應以其整體效應作為客觀依據評價其是否具有PE活性。植物中藥中檢測出PE成分，并不能代表其整體呈現雌激素活性。如桃仁中含PE成分山柰酚[72]，整體卻并未呈現雌激素活性[7]。

單純從檢測植物中藥中具有PE成分，并不能定義其為雌激素活性植物中藥，但可作為進一步實驗篩查的參考目標。

4.2 “雙向作用”與乳腺癌治療安全用藥

BUTERIN等[73]發現，無論攝入天然或合成的外源性雌激素，都可能與內源性雌激素共同作用而對靶組織產生累加效應，從而促進乳腺癌或其他雌激素依賴型腫瘤細胞的增殖。但也有人認為PE能夠與雌激素受體結合，在不同條件下可呈現雌激素活性和/或抗雌激素活性，人們稱之為“雙向”作用[74]。KANG等[75]通過淫羊藿提取物及其主要成分的雌激素和抗雌激素活性體內外實驗，發現淫羊藿提取物具有雌激素和抗雌激素雙重活性，單獨應用淫羊藿提取物可促進人乳腺癌MCF-7細胞的增殖，當與雌二醇聯用時則抑制MCF-7細胞的增殖。XIE等[76]通過檢測802例乳腺癌患者木酚素攝入、血清PE腸內代謝產物濃度，觀察其與乳腺癌發生風險的關系，發現只有在體內雌激素水平偏低情況下，血清PE腸內代謝產物高低才與乳腺癌存在一定聯系，但仍需要進一步研究驗證。

雌激素活性植物中藥的“雙向作用”是否成立以及成立的前提或條件必須明確，這關系到激素依賴性乳腺癌中藥治療的安全性。由于PE抑制乳腺癌的機制或條件不明，目前尚不能將PE活性中藥當作乳腺癌抑制藥使用。對于乳腺癌內分泌治療不良反應，使用具有雌激素活性植物中藥治療時需詳細調查，慎重配伍。

4.3 實驗結果與臨床應用

由于存在體內代謝與轉化，細胞與動物實驗并不能完全反映PE在人體內的作用，而且還應考慮不同年齡、地區、人群之間的差異。因此，為進一步明確PE對人體的作用及其作用機制，仍需要大樣本、高質量的RCT研究驗證。TSENG等[77]認為，人體對大豆異黃酮代謝能力及轉化為代謝產物雌馬酚能力的不同，是導致目前關于PE抗乳腺癌結論不一致最主要的原因。因此，他對美國費城地區436名中國僑民進行研究，發現攝入大豆異黃酮后雌馬酚的不同產生狀態對乳腺密度有顯著影響，即大豆異黃酮對乳腺組織密度的影響取決于其將大豆苷元代謝轉化為雌馬酚的能力。

4.4 快速篩查實驗及標準的建立

目前植物中藥雌激素活性的研究仍然停留在個別零散的實驗基礎上，未進行系統篩選和比較。其結果的不一致性可能因實驗操作不規范或實驗誤差所引起，也可能與其產地、種屬、劑量及其在體內經腸道吸收轉化在體內代謝等因素有關。因此，系統而規范化的實驗篩查和結果評價標準的建立，是其他一切研究的基石。

綜上，現階段除大豆異黃酮已有RCT顯示具有改善更年期女性臨床癥狀、防治骨質疏松、降低心臟病風險、改善大腦認知功能的作用外，大部分研究仍然停留在動物實驗和細胞實驗階段。有雌激素活性植物中藥的研究正日益向縱深發展，其存在的一些問題，特別是雌激素依賴性疾病臨床使用的安全性，還需多途徑、多方法考察，以尋求解決之道。

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（收稿日期：2015-12-17）

（修回日期：2016-01-07；編輯：梅智勝）