地屈孕酮片聯合保胎靈對復發性自然流產患者血管內皮生長因子及Th1/Th2型細胞因子的影響

伍萍芝

(廣西柳州市婦幼保健院,廣西 柳州 545001)

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地屈孕酮片聯合保胎靈對復發性自然流產患者血管內皮生長因子及Th1/Th2型細胞因子的影響

伍萍芝

(廣西柳州市婦幼保健院,廣西 柳州 545001)

[摘要]目的觀察地屈孕酮片聯合保胎靈片治療復發性自然流產(RSA)的療效及對血管內皮生長因子(VEGF)以及Th1/Th2型細胞因子的影響。方法將80例RSA患者隨機平均分為2組，對照組給予地屈孕酮片治療，觀察組給予地屈孕酮片聯合保胎靈片治療。觀察2組臨床療效及治療前后血清VEGF、Th1/Th2型細胞因子的變化情況。結果治療結束后觀察組治愈率與總有效率均明顯高于對照組(P均<0.05)。2組治療后血清VEGF、IL-10水平均明顯升高(P均<0.05)，IL-2、IL-2/IL-10水平明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。結論保胎靈聯合地屈孕酮片治療RSA效果較好，能夠調節VEGF以及Th1/Th2型細胞因子水平，改善患者機體免疫系統的平衡。

[關鍵詞]地屈孕酮片;保胎靈;RSA;血管內皮生長因子;Th1/Th2型細胞因子

復發性自然流產(RSA)是指連續發生2次及2次以上在妊娠20周前或胎兒體質量不足500 g的自然流產，是育齡期婦女較為常見的疾病。由于發病機制較為復雜，所以診斷較為困難。而近年的臨床研究證實，胎盤在孕婦體內形成時發生內皮細胞增殖、血管增生功能丟失以及胎兒血液供應障礙，均為胚胎發育停止并導致流產的主要原因。血管內皮生長因子(VEGF)是促生功能強大的血管生成因子，能夠有效穩定并維持正常的妊娠狀態[1]。而原因不明的RSA與免疫耐受的失衡有密切的關系，而免疫耐受失衡則與Th1/Th2型細胞因子向Th1介導的免疫應答有直接的關系[2]。筆者觀察了保胎靈與地屈孕酮對RSA患者VEGF以及Th1/Th2型細胞因子的作用，旨在探討中西醫結合治療RSA的臨床價值。

1臨床資料

1.1一般資料選擇我院2013年6月—2015年4月收治的RSA患者80例，均符合《婦產科學》中的診斷標準[3]，中醫癥候診斷標準為《中藥新藥臨床研究指導》[4]，患者及家屬均簽署知情同意書。排除自身及伴侶染色體核型異常者，生殖系統解剖結構異常以及器質性病變者，內分泌功能異常者，優生4項檢查異常者，自身抗體異常者，伴侶精液檢查異常者，外界以及環境原因導致先兆流產者，全身性疾病、神經性疾病、吸煙、酗酒以及近期應用同類藥物者。將患者以隨機數字表法分為2組：觀察組40例，年齡21～39(28.5±4.8)歲，流產次數為(2.64±1.13)次。對照組40例，年齡20～38(27.8±4.7)歲，流產次數為(2.72±1.06)次。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組在明確診斷為妊娠后，在妊娠5周末開始藥物治療方案。對照組給予地屈孕酮片(荷蘭Solvay Pharmaceuticals B.V.，國藥準字H20020632)口服，每日2次，每次10 mg。觀察組在對照組治療的基礎上加用保胎靈片(成都天銀制藥有限公司，國藥準字Z20093087)口服，每日3次，每次5片。在治療過程中叮囑患者注意休息，避免過度勞累，禁止性生活，調整飲食，補充營養，對于存在小腹墜痛、陰道出血、腰部酸困等先兆性流產癥狀者，注意臥床休息。如果患者既往最長流產孕周為12周，則在妊娠12周行B超檢查，確定胎兒存活后停止藥物治療；如果患者既往最長流產孕周在12周以上，則在既往最長孕周之后的2周行B超檢查，確定胎兒存活后停止藥物治療。

1.3觀察指標分別于治療前以及治療結束后測定2組VEGF以及IL-10、IL-2水平。在清晨抽取患者空腹外周靜脈血3 mL，在常溫環境下靜置30 min，以3 000 r/min的速度離心處理10 min，去上部血清，保存在-80 ℃的環境下等待檢測。血清VEFG、IL-2、IL-10指標檢測方法選擇為雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗，均按照試劑盒說明書嚴格操作。

1.4療效評價標準[4]參考2002年修訂的《中藥新藥臨床研究指導》評定療效。治愈：妊娠20周以上，在妊娠20周行B超檢查確定胎兒正常發育，RSA的臨床體征與癥狀明顯改善或者消失；好轉：妊娠時間超過既往最長流產時間孕周，但仍然在20周以內，RSA的臨床體征與癥狀存在一定程度的改善；無效：妊娠時間在既往最長流產時間內發生流產，B超檢查子宮尺寸小于實際孕周或與之相符，胚胎發育不良或停止發育，RSA的臨床體征與癥狀無改善。治愈與好轉之和計為總有效。

計學意義。

2結果

2.1臨床療效比較觀察組臨床治愈率以及總有效率均明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療結束后臨床療效比較　例(%)

2.2治療前后VEGF水平比較治療前2組血清VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組VEGF水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血清VEGF水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.3治療前后血液Th1/Th2型細胞因子比較2組治療前IL-2、IL-10、IL-2/IL-10比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組IL-2水平均明顯降低(P均<0.05)，IL-10水平明顯升高(P均<0.05)，IL-2/IL-10水平明顯降低(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯優于對照組(P均<0.05)。見表3。

3討論

表3　2組治療前后IL-2、IL-10水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

RSA病因復雜，其中病因不明反復自然流產者50%左右是由于免疫抑制引起。母體免疫反應是指Th1細胞因子應答增強，母體Th2細胞因子平衡削弱，成功的妊娠是一種Th2優勢現象，Th1型反應則對妊娠有害。RSA屬于祖國醫學 “滑胎”“數墮胎”，《金匱要略·婦人妊娠病脈證病治》中有“婦人素有瘕病，經斷未及三月，而得漏下不止”，而《三因極病癥方論·產科二十一論評》中有“素有癥瘕積聚,壞胎最多”的理論，都為現代中醫中流產的瘀血內阻導致癓瘕積聚發病機提供理論依據。腎主要功能為藏精，司沖任，沖為血海，任主胞宮，腎氣虧虛則可能導致沖任失固，胎兒本元不實，即可表現為胎漏以及胎動不安[5]。安胎治療的主旨為補腎固沖，同時以補血、健脾、補氣、清熱等方法輔助治療[6]。

地屈孕酮是一種“逆轉”的孕酮，可表現出高度選擇性的孕激素作用，具有無雌激素、雄激素及腎上腺皮質激素的作用，無女胎男性化的趨向，其口服易吸收，平均生物利用度為28%，肝臟負荷小，口服后具有高度的生物活性，擁有良好療效的同時可以最大限度地減少不良反應。有研究表明，地屈孕酮可以以劑量依賴方式誘導淋巴細胞生成孕酮誘導封閉因子，而孕酮誘導封閉因子可以激活淋巴細胞合成非細胞毒性Th2型細胞因子，降低細胞毒性Th1型細胞因子的水平，降低RSA的發生率，且其能抑制花生四烯酸的釋放，在母體界面抑制自然殺傷細胞活化，誘導封閉抗體的合成，從而利于妊娠的繼續。

保胎靈的主要成分為續斷、熟地黃、炭杜仲、菟絲子、槲寄生、阿膠、巴戟天、山藥、枸杞子、白芍、炒白術、煅龍骨，具有補腎、安胎、固沖的效果，能夠有效治療先兆性流產。菟絲子作為方中君藥能夠補腎固精。而現代藥理學證實，菟絲子中的有效成分能夠增強免疫功能以及巨噬細胞的吞噬功能，總黃酮能夠刺激人早孕胚胎絨毛滋養層組織分泌HCG，同時菟絲子黃酮還可以增強大鼠卵巢的分泌功能[7-8]。枸杞、寄生、杜仲、續斷、白術、巴戟天、山藥為臣藥，均具有健脾、補腎、安胎的作用。枸杞能夠養益精血、補肝強腎；現代藥理學證實，枸杞能夠改善神經內分泌功能，增加卵巢與垂體的質量，還具有刺激排卵的功效。桑寄生能夠滋補肝腎，強壯筋骨，具有養血、固沖、安胎的作用；現代藥理學研究發現，桑寄生中的有效成分槲皮昔、棚皮素、紫云英昔等均能夠增強卵巢黃體生成激素的受體結合力，還能夠增加受體數量，有效調節下丘腦-垂體-性腺軸[9]。杜仲具有固沖任、安胎的功效，是補腎安胎的重要中藥；現代醫學證明杜仲葉浸膏能夠有效抑制子宮平滑肌的收縮功能，而杜仲葉沖劑的藥物實驗具有類似黃體酮的作用，能夠治療垂體后葉素導致的小鼠流產，增加產仔的數量。續斷也是止血安胎、補肝益腎的良好藥物；續斷中維生素E的含量較高，能夠促進子宮與胚胎的發育，而鐵、鋅等微量元素能夠鎮痛、止血；續斷中的生物堿能夠對抗大鼠妊娠時的子宮平滑肌收縮，有效防治卵巢摘除所導致的大鼠流產[10]。白術能夠補氣健脾、安胎，白術中的醚提純液與醇提純液可以抑制小鼠離體子宮的自發收縮，還可以對抗益母草與催產素導致的子宮收縮。巴戟天能夠補腎陽、祛風濕、強筋骨，對治療宮冷不孕、少腹冷痛、月經不調等有顯著功效；巴戟天水煎劑能夠增強卵巢黃體生成激素的受體功能，還能夠增強下丘腦-垂體-卵巢軸的促黃體功能。山藥能夠補益脾肺，益氣養腎，固精止帶。阿膠與熟地能夠滋陰養腎、補氣養血，白芍可以柔肝止痛、養血斂陰，煅龍骨具有固沖止血的功效，均為佐藥。多種藥物聯合應用，共奏固沖、補腎、安胎的作用，滋而不膩、補而不滯、溫而不燥，能夠增強腎中精氣，旺盛沖任氣血。本研究結果顯示，保胎靈聯合地屈孕酮治療RSA療效明顯高于對照組，證明保胎靈在穩定RSA患者妊娠狀態，促進胚胎發育方面具有明顯效果。

RSA的主要致病因素包括感染、遺傳、解剖結構異常、內分泌紊亂、心理應激、胚胎因素、環境因素以及免疫功能紊亂。VEGF是人體內部調節血管生成的中樞性物質，能夠直接作用于血管內皮細胞且具有特異性。而血管的正常生成能夠有效促進滋養細胞在子宮螺旋小動脈中的侵入，達到血管重組的目標，確保胚胎能夠正常健康發育。近年來有研究證明VEGF與RSA有密切的關系，妊娠后外周血液中VEGF的含量與胎盤組織中的VEGF MRNABA表達均明顯增加[11]。在VEGF表達較低或者不表達的情況下，可能發生絨毛血管生成較少以及滋養層自保發生分化或者異常浸潤，對胚胎植入與胎盤血管的生成早成不良影響，導致流產的發生。而TH1/TH2型細胞因子平衡在正常妊娠的維持方面起著重要作用[12]。而大多數研究的結果表明，Th1型細胞因子中的IL-2水平在RSA患者血清中明顯升高，而IL-10水平則明顯降低。本研究結果顯示，治療后2組水平血清VEGF水平明顯提高，而觀察組VEGF水平明顯高于對照組；2組治療后IL-2水平明顯減低，IL-10水平明顯升高，IL-2/IL-10明顯降低，觀察組患者改變更為顯著。

綜上所述，保胎靈聯合地屈孕酮片能夠有效治療RSA，調節患者免疫系統的功能紊亂，降低VEGF水平，調節TH1/TH2型細胞因子平衡，具有較高的臨床價值。

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[收稿日期]2015-06-18

[中圖分類號]R714.21

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)08-0879-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.08.029