新型口服劑型抗凝藥物應用于胸腰段骨折伴神經損傷術后的研究

江麗強，岳亞玲，顏繼英，仝　路，劉振武，劉　利，趙偉光

(河北省邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056008)

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新型口服劑型抗凝藥物應用于胸腰段骨折伴神經損傷術后的研究

江麗強，岳亞玲，顏繼英，仝路，劉振武，劉利，趙偉光

(河北省邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056008)

[摘要]目的探討利伐沙班對脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后預防性抗凝的有效性和安全性。方法回顧性研究69例脊柱胸腰段骨折伴神經損傷病例，均采用后路椎板減壓骨折復位椎弓根釘內固定術治療，根據術后是否口服利伐沙班，分為利伐沙班組38例和對照組31例，評估2組手術時間及術中出血量、圍手術期輸血率及輸血量、切口總引流量、術后出血事件和靜脈血栓事件的發生情況。結果2組手術時間、術中出血量和圍手術期輸血率及輸血量比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。2組術后引流量及出血事件發生情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，但靜脈血栓的發生情況利伐沙班組顯著低于對照組(P<0.05)。結論利伐沙班既顯著降低了脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后靜脈血栓的發生率，又未增加出血風險，是脊柱骨折術后較理想的一種預防性抗凝藥物。

[關鍵詞]胸腰段骨折；神經損傷；利伐沙班；抗凝；血栓

隨著醫學科學的發展，醫學界對疾病的認識也在不斷地深入和變化。近年來，骨科大手術術后的治療理念已經由止血轉變為抗凝[1]，臨床醫生也采用了多種方法來預防圍手術期靜脈血栓形成(venous thromboembolism，VTE)，物理措施如肢體肌肉的伸縮鍛煉、氣壓泵庫等，藥物措施如低分子肝素、華法林以及新型口服劑型的利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)等，這些措施確實降低了VTE的發生率，提高了臨床治療的安全性，得到了骨科尤其是創傷和關節專業學者的一致認可和推薦[2]。但脊柱術后由于擔心抗凝藥物潛在一定程度的出血風險，顧慮硬膜外血腫的形成會造成神經的壓迫性損害，因此，脊柱術后的治療規范并不要求必須預防性藥物抗凝，且脊柱術后應否預防性藥物抗凝仍是一個需要深入研究的課題[3]。筆者對2012年6月—2015年5月我院骨一科收治的69例脊柱胸腰段骨折伴神經損傷患者的抗凝治療進行了回顧性研究，分析了新型口服劑型抗凝藥物(利伐沙班)用于脊柱骨折術后預防性抗凝的安全性和有效性，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料回顧性研究上述時期我院骨一科收治的69例脊柱胸腰段骨折伴神經損傷病例。入組條件：①脊柱胸腰段(胸10—腰2)骨折伴不同程度神經損傷，無其他合并傷；②既往無抗凝藥物應用史，術前化驗凝血功能正常，下肢靜脈彩超已排除VTE；③接受后路椎板減壓骨折復位椎弓根釘內固定術治療；④術后口服利伐沙班抗凝或未行任何藥物抗凝；⑤獲得術后10～14 d雙下肢靜脈彩超資料。入組病例根據術后是否口服利伐沙班，分為利伐沙班組和對照組。利伐沙班組共38例：男28例，女10例；年齡17～75(36.2±8.7)歲；合并高血壓病8例，合并糖尿病4例；單節段骨折29例，兩節段骨折7例，三節段骨折2例；雙下肢不全癱34例，雙下肢截癱4例；受傷距手術時間4.0～26.0(5.4±1.2)h；術后14 d內下肢肌力有恢復者23例，無恢復者15例。對照組共31例：男22例，女9例；年齡16～77(35.1±9.8)歲；合并高血壓病7例，合并糖尿病4例；單節段骨折24例，兩節段骨折5例，三節段骨折2例；雙下肢不全癱28例，雙下肢截癱3例；受傷距手術時間3.5～28.0(5.6±1.5)h；術后14 d內下肢肌力有恢復者19例，無恢復者12例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法2組入院后均急查凝血功能等血液檢驗，急查心肺功能及雙下肢靜脈彩超等相關檢查，爭取在接診4～6 h開始手術治療，均采用后路椎板減壓骨折復位椎弓根釘內固定術，融合方式采用橫突間植骨。2組均于術后常規靜滴抗生素24～48 h，滴斗入地塞米松注射液10 mg 1次/d，共3 d，術后第3天拔除切口引流管。合并高血壓病、糖尿病者圍手術期積極藥物控制達穩定水平。預防VTE方案：利伐沙班組術后6～10 h開始口服利伐沙班10 mg 1次/d，至術后14 d停藥，指導患者術后早期開始四肢主被動活動鍛煉，下肢肌力允許者術后3d拔除引流管后即開始佩戴支具下床活動，同時

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配合每日2次氣壓泵褲治療。對照組未應用任何抗凝藥物，其余措施與利伐沙班組相同。2組均于術后10～14 d復查雙下肢靜脈彩超篩查VTE。

1.3觀察指標①手術時間及術中出血量。②圍手術期輸血率及輸血量(紅細胞、血漿)。③切口引流量，計術后3 d的總引流量。④術后出血事件發生情況，包括硬膜外血腫、切口皮下血腫、切口滲血、皮膚淤斑及黏膜出血、消化道出血、肢體肌肉出血、顱內出血等。⑤術后2周VTE發生情況，包括雙下肢淺靜脈、深靜脈及交通靜脈血栓形成和肺栓塞等，含靜脈彩超篩檢出的無臨床癥狀的隱匿性病例。

2結果

2.12組手術情況比較2組均順利完成手術。2組手術時間、術中出血量、術中輸血率、術中輸血量比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1　2組手術情況比較

2.2出血事件發生情況利伐沙班組術后第1天出現切口滲血3例，術后第2天出現切口皮下血腫1例，對照組術后第1日出現切口滲血2例，術后第2天出現切口滲血1例，切口滲血者給予切口加壓包扎，切口皮下血腫者給予注射器抽吸血腫后再加壓包扎，處理效果均良好。2組均未出現硬膜外血腫、皮膚淤斑及黏膜出血、消化道出血、肢體肌肉出血、顱內出血等。

2.3VTE發生情況利伐沙班組未發生有癥狀的VTE。對照組于術后第7天出現活動后胸悶、胸痛1例，急查動脈血氣分析見血氧飽和度70.6%、氧分壓72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肺動脈CTA證實右下肺動脈栓塞，床旁彩超見左側股深靜脈、脛后靜脈及右側腘靜脈、雙側肌間靜脈血栓形成，緊急轉往心血管內科治療。對照組于術后第9天發生左小腿及左足腫脹1例，檢查血管彩超見左側股深靜脈、脛后靜脈、腓靜脈及雙小腿肌間靜脈血栓形成，給予抗凝、抗血小板及活血化瘀等藥物治療，6周后復查血栓部分再通。對于無VTE癥狀者，術后10～14 d篩查雙下肢靜脈彩超情況：利伐沙班組小腿肌間靜脈血栓形成2例；對照組腓靜脈血栓形成2例、小腿肌間靜脈血栓形成5例。

2.4術后引流量、術后2周出血事件和VTE的發生情況術后引流量及出血事件的發生情況2組比較差異無統計學意義(P均>0.05)，但VTE的發生率利伐沙班組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組術后引流量、術后2周出血事件和VTE情況比較

3討論

抗凝藥物在脊柱術后的預防性應用目前仍是一個有爭論的課題，支持者考慮圍手術期VTE的高危性和高死亡率[4]，尤其是深靜脈血栓的栓子脫落繼發的肺栓塞，一旦發生往往導致患者的死亡，因此主張脊柱術后應及時采用預防性藥物抗凝，同時配合物理措施來降低VTE發生的風險；而反對者考慮抗凝藥物本身潛在的出血風險，擔心脊柱術后采用藥物抗凝可能導致椎管內出血、切口出血或血腫、黏膜或消化道出血、肢體肌肉出血等，尤其擔心椎管內出血形成硬膜外血腫，造成脊髓、馬尾神經或神經根的壓迫性、不可逆性損害，因此主張脊柱術后僅采用物理措施預防VTE，反對預防性使用抗凝藥物[5]。基于上述爭論，本研究對比觀察了脊柱胸腰段骨折伴神經損傷患者術后預防VTE的2種方案的臨床療效，分析了脊柱骨折術后采用預防性藥物抗凝的必要性、有效性和安全性，希望能為脊柱術后抗凝方案的制定提供一些參考。

3.1脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后預防性藥物抗凝的必要性中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南(2009版)[6]指出，VTE的三大重要危險因素是血液的高凝狀態、血管壁的損傷和靜脈血流瘀滯，而骨科大手術是其中的極高危因素。脊柱胸腰段骨折伴神經損傷的手術既是骨科的大手術，又合并骨與軟組織的損傷，術后有發生VTE的極高度危險：①脊柱骨折的外傷及手術創傷使機體處于應激狀態，血小板的黏附性和聚集性顯著增加，加之凝血系統被激活，導致血液的高凝狀態[7]。②骨折外傷及手術創傷對椎靜脈系統和椎旁肌內血管造成損傷，大量血管壁的正常結構遭到破壞。③脊柱后路手術多采用俯臥位，胸腹部受壓導致胸腹腔內壓及腔靜脈壓升高，且俯臥位墊對髂窩和腹股溝也有一定壓迫，造成盆腹腔及雙下肢靜脈回流受阻。④脊柱骨折伴神經損傷的患者肢體肌力減弱，肌肉靜脈泵作用也隨之減弱或喪失，加之術后臥床，患者疼痛不愿活動，導致靜脈循環減緩或瘀滯。⑤脊柱胸腰段骨折后路手術國內多選全身麻醉，但全麻可導致術后血液的黏滯度增加，并顯著提高VTE的發生率[8]。⑥其他如高齡、合并內科基礎病(糖尿病、高血壓等)、術中輸血、異體骨或金屬內置物的植入等[9]，也是誘發VTE的危險因素。因此，脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后的預防性抗凝非常必要，且本研究發現僅采用物理措施預防血栓的對照組術后2周VTE發生率顯著高于合用預防性藥物抗凝的利伐沙班組，說明僅物理預防措施還不足，有必要同時采用預防性藥物抗凝。

3.2新型口服劑型抗凝藥物用于脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后預防性抗凝的有效性以利伐沙班為例，其作用機制是通過對Ⅹa因子的直接抑制，一并中斷凝血瀑布的外源性和內源性途徑，有效抑制凝血酶的生成，從而起到預防靜脈血栓形成的作用。阮佳莉等[10]通過Meta分析研究了17 212例骨科大手術后的預防性藥物抗凝方案，發現口服利伐沙班的患者術后VTE的發生率(包括深靜脈血栓發生率、主要淺靜脈血栓發生率、肺動脈栓塞發生率以及靜脈血栓總發生率)顯著降低，且其抗凝效果優于依諾肝素；陸慧杰等[11]研究了212例骨科大手術術后的預防性藥物抗凝方案，其中102例口服利伐沙班，110例皮下注射依諾肝素，術后隨訪6個月VTE的發生率分別為利伐沙班組2.9%(3例)，依諾肝素組1.8%(2例)，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明利伐沙班在骨科術后的抗凝療效并不劣于依諾肝素。本研究利伐沙班組術后2周VTE的發生率顯著低于對照組，也說明利伐沙班在脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后的預防性抗凝療效非常顯著。

3.3新型口服劑型抗凝藥物用于脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后預防性抗凝的安全性①反對脊柱術后抗凝的學者最大的顧慮就是椎管內出血風險，而利伐沙班、阿哌沙班等新型口服劑型抗凝藥物僅高度選擇性抑制Ⅹa因子，并不抑制血小板和凝血酶的功能，因此在藥理上不影響止血的初始階段，也不會增加術后的出血風險[12]。陳海麗等[13]對比研究了依諾肝素和利伐沙班用于擇期腰椎術后預防性抗凝的安全性，結果表明，2組術后D-二聚體、血小板計數、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間的測定水平，以及術后引流量的差異均不明顯(P均>0.05)，2組術后也均未發生硬膜外血腫、消化道出血等嚴重出血事件，但相對于利伐沙班組，依諾肝素組較多發生皮下瘀斑等微小出血事件，說明利伐沙班的安全性不劣于(甚至略優于)依諾肝素。本研究2組術后的引流量及出血事件發生情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，也說明術后口服利伐沙班并未增加出血風險。②臨床研究指出，由于合并神經損傷，手術常規進行椎板減壓，這就開放了受傷節段的椎管，因此，即使術后因抗凝發生椎管內出血而形成血腫，脊髓及硬膜囊也會有一定的緩沖空間，只要術后注意觀察和正確處理，如通暢引流、血腫清除等，不至于造成嚴重后果[14]。

3.4利伐沙班的優點利伐沙班目前在臨床較為常用，作為新型口服劑型抗凝藥物的典型代表，有其自身獨特的優點[15]：①口服劑型，對飲食的時間和成分無限制，無需根據性別、年齡、種族、體質量等因素調整口服劑量，且治療過程中不需要監測凝血指標，因此患者的依從性較好。②口服后吸收迅速、生物利用度高，且藥物通過肝、腎兩通道代謝，因此輕中度腎功能不全的患者也可安全使用，但肌酐清除率<15 mL/min時建議慎用或禁用。③藥效穩定，其代謝產物不具有生物活性，與非甾體類抗炎藥、血小板聚集抑制劑(如氯吡格雷、萘普生、塞來昔布、乙酰水楊酸等)的相互影響較小，合用后臨床觀察未見明顯出血時間延長，但作為術后血栓的預防時，仍不建議合用。

總之，利伐沙班等新型口服劑型抗凝藥物的藥效穩定、安全性高、使用方便，既顯著降低了脊柱胸腰段骨折伴神經損傷術后VTE的發生率，又未增加出血風險，是脊柱骨折術后較理想的一類預防性抗凝藥物，值得臨床進一步研究。

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[收稿日期]2015-05-05 2015-07-20

[中圖分類號]R683.2

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)04-0423-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.04.029

[通信作者]趙偉光，E-mail:zhaoweiguang361@163.com