滋補湯聯合卡培他濱維持治療一線化療后氣血兩虛證晚期結直腸癌的研究

焦士潔,范春琦,安廣宇,權　紅,嚴　冬

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京 100020)

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滋補湯聯合卡培他濱維持治療一線化療后氣血兩虛證晚期結直腸癌的研究

焦士潔,范春琦,安廣宇,權紅,嚴冬

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京 100020)

[摘要]目的觀察滋補湯聯合卡培他濱維持治療一線化療后氣血兩虛證晚期結直腸癌的療效。方法將135例一線化療后氣血兩虛證晚期結直腸癌患者隨機分為3組，中西醫結合組45例給予滋補湯聯合卡培他濱治療，中藥組45例僅給予滋補湯治療，對照組45例給予卡培他濱維持治療。3組持續用藥至腫瘤進展或出現無法耐受的不良反應為止。評估3組治療前及治療2個月后中醫癥狀評分，治療2個月后中醫癥狀療效及生活質量，統計3組無進展生存期(PFS)、疾病控制期(DDC)及毒副反應發生情況。結果中西醫結合組和中藥組治療后中醫癥狀評分明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，生活質量提高比例明顯高于對照組(P均<0.05)；中西醫結合組PFS時間明顯長于中藥組和對照組(P均<0.05)，但3組DDC及不良反應發生情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。結論滋補湯聯合卡培他濱維持治療氣血兩虛證晚期結直腸癌患者，能改善臨床癥狀，提高生活質量，延長PFS。

[關鍵詞]氣血兩虛證；卡培他濱；晚期結直腸癌；滋補湯

結直腸癌是我國消化系統常見惡性腫瘤之一，早期癥狀通常不明顯，50%～60%患者確診時已屬晚期。化療是該病的主要治療方法，但隨著化療時間的延長，毒副反應也隨之增加。近年研究發現，轉移性結直腸癌接受一定療程化療達到最大腫瘤控制效應后，停掉那些產生明顯累積性毒性的藥物，繼續使用其余的化療藥物維持治療，可以取得最大的腫瘤緩解和生存獲益[1]。但選擇何種維持治療方案，尚需要進一步探索。前期研究顯示中藥滋補湯治療晚期結直腸氣血兩虛證患者，可延長生存期，提高患者生活質量[2]。本研究進一步觀察了中藥滋補湯聯合卡培他濱維持治療對一線化療后氣血兩虛證晚期結直腸癌患者中醫證候、生活質量、生存期等的影響，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年1月—2015年1月我院收治的135例氣血兩虛證晚期結直腸癌患者，均符合2010年第7版AJCC結直腸癌分期診斷標準中Ⅳ期標準并經組織病理學證實，預計可生存≥ 3個月，KPS評分0～2分，一線化療后疾病控制，有可測量病灶或可評估病灶，血常規及肝腎功能大致正常。中醫診斷標準參考2008年中華中醫藥學會制定的《腫瘤中醫診斷指南》擬定：主癥為腹脹、神疲乏力、大便泄瀉；次癥為面色蒼白或萎黃、納呆食少、形體消瘦、頭暈目眩；舌質淡紅或淡，苔薄白或薄膩，脈細弱、濡滑或沉細。以上主癥3項，或主癥2項加次癥2項即可診斷。將患者隨機分為中西醫結合組、中藥組和對照組各45例，3組一般情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1　3組一般情況比較

1.2治療方法中西醫結合組給予卡培他濱1 250 mg/m2口服，2次/d，連用2周、休息1周為1個周期；滋補湯口服，藥物組成：黨參10 g、白術10 g、茯苓10 g、甘草6 g、熟地黃12 g、白芍10 g、當歸10 g、官桂3 g、陳皮10 g、木香5 g、大棗4個，由本院制劑室加工而成，每劑分裝2袋，每袋100 mL，每次1袋，2次/d，觀察過程中至少要有80%的時間使用中藥。中藥組僅給予滋補湯口服，方法同中西醫結合組。對照組僅給予卡培他濱維持治療，方法同中西醫結合組。

1.3觀察指標①中醫癥狀積分及中醫癥狀療效。 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》2002年版擬定癥狀分級量化表對常見癥狀及舌象、脈象進行量化考核。 0 級: 無癥狀;1級:輕度，偶有發作;2級:介于輕、重之間;3級:重度，癥狀顯著。主癥計0，2，4，6 分，次癥計0，1，2，3 分。根據治療前后的主要癥狀積分計算療效指數。顯著改善：主要癥狀、體征明顯改善，療效指數≥70%；部分改善：主要癥狀、體征均有好轉，療效指數≥30%；無改善：主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數<30%。②生活質量。以Karnofsky評分法評定，治療后比治療前增加10分以上為提高，減少10分以上為降低，無變化為穩定。③無進展生存期(PFS)。指首次用藥到有客觀證據證實的疾病進展或任何原因死亡的時間(以發生在先的事件計算)。④疾病控制期(DDC)。指維持治療無進展的PFS加上二線再次化療的PFS。⑤毒副反應。

2結果

2.13組治療前后中醫癥狀積分比較治療后2個月中西醫結合組和中藥組中醫癥狀積分均明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，中西醫結合組和中藥組比較差異無統計學意義(P>0.05)，對照組治療前后比較差異也無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　3組治療前后中醫癥狀積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.23組治療2個月后中醫癥狀療效比較中西醫結合組和中藥組總有效率明顯高于對照組(P均<0.05)，中西醫結合組和中藥組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　3組治療2個月后中醫癥狀療效比較　　　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.33組治療2個月后生活質量比較中西醫結合組和中藥組生活質量提高比例明顯高于對照組(P均<0.05)，且中西醫結合組明顯高于中藥組(P<0.05)。見表4。

表4　3組治療2個月后生活質量比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05；②與中藥組比較，P<0.05。

2.43組PFS和DDC比較全部病例隨訪至2015年6月。中西醫結合組中位PFS 6.5個月，中藥組中位PFS 5個月，對照組中位PFS 4.5個月，中西醫結合組中位PFS明顯長于中藥組和對照組(P均<0.05)，而中藥組和對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1。中西醫結合組中位DDC 14個月，中藥組中位DDC 13個月，對照組中位DDC 13個月，3組間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見圖2。

圖1　3組無進展生存曲線

圖2　3組疾病控制期曲線

2.53組毒副反應發生情況比較全部病例均在治療期間接受血常規和肝腎功能檢查。3組均無化療相關死亡發生，其中中藥組和中西醫結合組不良反應較輕，多為Ⅰ～Ⅱ度，但3組手足綜合征和血小板減少發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表5。

表5　3組毒副反應發生情況比較　例(%)

3討論

維持治療是指在完成一線化療既定的治療周期后，對獲得疾病控制的患者繼續給予藥物治療，以鞏固一線化療的臨床獲益，延長疾病控制時間。PTIMO 研究最早比較了FOLFOX方案一線化療后維持治療與持續化療的優劣，發現維持治療與持續治療反應率相近，中位PFS和總生存期(OS)比較差異無統計學意義(8.7個月vs 9.0個月，21.2個月vs19.3個月)，維持治療組3～4 級不良反應更少[3]。CAIRO3研究顯示維持治療可以確定延緩疾病的進展，但不是所有的患者可以把這個PFS 獲益轉化成OS 的獲益[4]。Petrioli等[5]報道顯示87.5% 患者在治療中出現末梢神經毒性。因此，晚期結直腸癌維持治療選擇何種藥物尚值得進一步探討。

轉移性結直腸癌化療后病情穩定，腫瘤生長受到了明顯控制，但由于化療藥物對人體正氣的損傷，患者往往出現乏力、納差、大便次數增多、睡眠質量較差等臨床表現，嚴重影響了患者的生活質量。而中醫藥因其辨證論治、因人制宜的特色在緩解患者不適癥狀、提高生活質量、降低病死率等方面具有明顯的優勢，從而使患者的總生存期得以延長[6]。由此推測，中藥或中藥聯合維持治療藥物作為晚期結直腸癌維持治療方案，既可能延續原有方案在延長生存時間方面的優勢，又可能緩解患者臨床不適癥狀，提高生活質量。

滋補湯是首都醫科大學附屬北京朝陽醫院方和謙教授積累多年臨床經驗，在《金匱要略·血痹虛勞篇》補法九方的基礎上加以概括總結而成，方中用四君子湯之黨參、茯苓、白術、炙甘草補脾益氣，培后天之本；四物湯之當歸、熟地黃、白芍滋陰補腎、養血和肝，固先天之本；佐肉桂、陳皮、木香、大棗溫補調氣、納氣歸元，使其既有四君、四物之氣血雙補之功，又有溫納疏利之力，全方補而不滯、滋而不膩、補氣養血、調和陰陽，集益肺、養心、健脾、和肝、補腎于一方[6-9]。臨床應用滋補湯治療晚期氣血兩虛型老年結直腸癌，患者可帶瘤生存并有較好的生活質量，提高遠期生存率[2]。

本研究結果顯示，中西醫結合組和中藥組治療后中醫證候評分明顯低于治療前及對照組，生活質量提高比例明顯高于對照組；中西醫結合組PFS時間明顯長于中藥組和對照組，但3組DDC比較差異均無統計學意義。提示滋補湯聯合卡培他濱維持治療氣血兩虛證晚期結直腸癌患者，在延長PFS、改善患者中醫證候和生存質量方面有一定優勢，與李辰慧等[10]研究報道相一致。在毒副反應方面，主要為手足綜合征、骨髓抑制，且中藥組較輕，可能為化療后患者營血虧虛，脾胃損傷，氣血生化乏源，脈道空虛，血不養容，則肌膚麻木，感覺遲鈍，而滋補湯補氣養血，對減輕上述反應有一定的作用。

綜上所述，中藥滋補湯聯合卡培他濱維持治療氣血兩虛證晚期結直腸癌患者，能改善臨床癥狀，提高生活質量，延長PFS，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

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Study on Nourishing soup combined with capecitabine in advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood after first-line chemotherapy

JIAO Shijie, FAN Chunqi, AN Guangyu, QUAN Hong, YAN Dong

(Beijing Chaoyang Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100020, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect of Nourishing soup combined with capecitabine in advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood after first-line chemotherapy. Methods 135 patients with advanced colorectal adenocarcinoma after first-line chemotherapy were randomly divided into TCM group, control group and combination group, 45 cases in each group. The patients were treated with capecitabine in control group, and Nourishing soup in TCM group, and capecitabine combined with Nourishing soup in combination group. All the medication was continued to the tumor progression or adverse reactions cannot be tolerated. The TCM syndrome scores before treatment and after 2 months of treatment, and the curative effect of TCM symptoms and quality of life after 2 months of treatment were assessed in 3 groups; the progression free survival (PFS), disease control period (DDC) and the incidence of adverse reaction in 3 groups were calculated. Results In the TCM group and the combination group, the TCM syndrome scores were significantly lower than before treatment and those in the control group (all P<0.05), and the quality of life was significantly higher than that in the control group (all P<0.05); the PFS of combination group (6.5 months) was markedly longer than those of the TCM group (5 months) and the control group (4.5 months) (all P<0.05), but there was no significant difference in DDC and the incidence of adverse reaction among the 3 groups (all P>0.05). Conclusion Chinese medicine Nourishing soup combined with capecitabine can improve the TCM symptoms and the quality of life, and prolong the PFS time for advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood in maintenance treatment.

Key words:syndrome of deficiency of both Qi and Blood; capecitabine; advanced colorectal cancer; Nourishing soup

[收稿日期]2015-10-31

[中圖分類號]R735.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)12-1258-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.002

[基金項目]北京市中醫藥科技項目(JJ2013-18)

[作者簡介]焦士潔，女，碩士在讀，住院醫師，研究方向為腫瘤。[通信作者]嚴冬，E-mail：yd15yt88@163.com