阿格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者球后動脈血流動力學及氧化應激指標的影響

趙躍萍，劉　靜，邰　賀，董茜妍,曠勁松

(1. 武警遼寧省總隊醫院，遼寧 沈陽 110034；2. 遼寧省沈陽市第四人民醫院，遼寧 沈陽 110031)

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阿格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者球后動脈血流動力學及氧化應激指標的影響

趙躍萍1，劉靜1，邰賀1，董茜妍2,曠勁松2

(1. 武警遼寧省總隊醫院，遼寧 沈陽 110034；2. 遼寧省沈陽市第四人民醫院，遼寧 沈陽 110031)

[摘要]目的觀察阿格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者球后動脈血流及氧化應激指標的影響，并評估該方案的有效性與安全性。方法將2型糖尿病患者100例隨機分為觀察組50例和對照組50例。對照組給予二甲雙胍治療，觀察組給予阿格列汀聯合二甲雙胍治療，2組均規范治療24周。檢測2組治療前后BMI、HbA1c、FBG、2hPG及血清超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧類物質(ROS)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)含量和視網膜中央動脈(CRA)、睫狀后動脈(PCA)的血流動力學變化，并記錄治療過程中的不良反應。結果治療后2組SOD、GSH-Px活性及CRA、PCA的血流速度均明顯高于治療前(P均<0.05)，ROS、MDA、FBG、2hPG、HbA1c、BMI均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。治療過程中2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論阿格列汀聯合二甲雙胍可改善2型糖尿病患者球后動脈血流速度及機體氧化與抗氧化失衡狀態，且不增加低血糖風險，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]2型糖尿病；球后動脈血流；阿格列汀；氧化相關物質；二甲雙胍

糖尿病是嚴重危害人類健康的常見、多發疾病，容易導致微血管并發癥。研究認為糖尿病及其微血管并發癥的發生機制與胰島素抵抗導致的高糖狀態、高血脂等因素誘導的抗氧化應激功能失衡有關[1]。近年新一代降糖藥物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑廣泛用于糖尿病的治療，該類藥物除有降糖作用外，還有一定的調節血脂與抗氧化作用[2]。故本研究觀察了DPP-4抑制劑阿格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者球后動脈血流動力學及氧化應激指標的影響，旨在探討其治療2型糖尿病的效果和安全性。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2014年5月—2015年4月武警遼寧省總隊醫院診治的2型糖尿病患者100例，2 型糖尿病診斷符合2010年WHO糖尿病診斷標準[3]：有糖尿病經典的三多一少癥狀+隨機血糖值≥11.1 mmol/L；FBG≥7.0 mmol/L；口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。BMI>28.0 kg/m2,男性腹圍>90 cm，女性腹圍>85 cm;且經飲食控制、運動加強及二甲雙胍單藥治療≥3個月而HbA1c未達標,無嚴重心、腎、肝及腦血管疾患,無炎性反應性腸病及胃輕癱，患者有較好的依從性并對本研究知情同意，簽署知情同意書，嚴格執行醫囑,配合醫護人員的電話隨訪且能按時來院復查。排除1型糖尿病患者；妊娠或哺乳期婦女；腎功能不全者(男性血清肌酐>132 μmol/L，女性血清肌酐>123 μmol/L)；有肝臟疾病史如肝硬化、肝炎，肝酶超過正常范圍上限2倍以上者；病情較重，需強化治療者；不能履行醫囑者；對實驗用藥產生變態反應者。按照數字表法將患者分為2組：對照組50例，男24例，女26例；年齡(48.2±11.3)歲。觀察組50例，男25例，女25例；年齡(48.4±9.2)歲。2組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法全部入組受試者均先進行為期4周的導入期治療(以使機體清除磺脲類等可能影響對本試驗結果的既往治療用藥)，即給予二甲雙胍(商品名：格華止，美國百時美施貴寶公司產品，500 mg/粒，批號：132189G)500 mg口服，2次/d；導入期結束后，對照組給予二甲雙胍1 000 mg口服，2次/d。觀察組給予二甲雙胍500 mg、阿格列汀(商品名：尼欣那,日本武田藥品工業株式會社大阪工廠提供,規格：25 mg/片,國藥準字h10130548)25 mg口服，均2次/d。治療期間患者繼續保持先前的糖尿病飲食及運動習慣，每周對2組患者進行電話隨訪1次，每2～4周門診隨訪1次。連續治療24周后進行相關指標檢測。

1.3觀察指標

1.3.1BMI及血糖指標分別于治療前及治療后24周測定BMI，并于6：00—8：00抽取空腹靜脈血測定FBG、HbA1c、2hPG水平。

1.3.2血清超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧類物質(ROS)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)含量分別于治療前及治療后24周6:00—6:30抽取靜脈血5 mL，注入玻璃試管中，靜置10 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清在-70 ℃超低溫冰箱內保存待測。按試劑盒(南京建成生物試劑公司產品)說明測定SOD、ROS、GSH-Px活性及MDA含量。

1.3.3視網膜中央動脈(CRA)、睫狀后動脈(PCA)的血流速度應用GE Vivid 7彩色超聲診斷儀測定，探頭頻率5～10 MHz。患者取仰臥位，雙眼自然閉合，探頭置于眼瞼上方．不對眼球施加壓力，水平掃描。當屏幕上清楚地顯示球后視神經暗區并出現紅色和藍色血流顯示時，用脈沖多普勒檢測CRA、PCA血流速度，取樣部位位于球后視神經暗區中央距球后壁1～3 mm處，取樣容積1.5 m，聲束與血流夾角<20°。測量并計算收縮期最高血流速度(PSV)、舒張末期最低血流速度(EDV)、阻力指數(RI)。檢測時患者血壓和眼壓均在正常范圍內。

1.3.4不良反應觀察2組用藥期間不良反應發生情況，記錄低血糖發生情況。

2結果

2.12組治療前后HbA1c、FBG、2hPG、BMI比較治療后2組HbA1c、FBG、2hPG、BMI均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后HbA1c、FBG、2hPG、BMI比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清SOD、GSH-Px、MDA、ROS比較治療24周后2組SOD、GSH-Px均較治療前明顯升高(P均<0.05)，MDA、ROS均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后CRA、PCA的血流速度比較治療后2組CRA、PCA的血流速度均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組上述指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組不良反應發生情況對照組出現腹部不適1例(2%)，惡心伴嘔吐1例(2%)，皮疹2例(4%)，低血糖1例(2%)，肝酶升高2例(4%)，不良反應發生率為14%；觀察組出現腹部不適2例(4%)，惡心伴嘔吐1例(2%)，皮疹3例(6%)，低血糖1例(2%)，肝酶升高2例(4%)，不良反應發生率為18%。出現低血糖者立即給予口服糖塊后約20 min后血糖升高至正常范圍。肝酶升高患者給予多烯磷脂酰膽堿+甘草酸二氨注射液對癥治療后好轉。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表2　2組治療前后血清SOD、GSH-Px、MDA、ROS比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組治療前后CRA、PCA的血流速度比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3討論

胰高糖素樣肽-1(GLP-1) 類似物與DPP-4抑制劑是兩類新型降糖藥物，其中GLP-1主要通過作用于胰島β細胞來促進胰島素的合成和分泌[4-5]，并刺激其細胞分化[6]；DPP-4能降解血中的GLP-1，DPP-4抑制劑可選擇性作用于DPP-4，與DPP-4活性部位結合，抑制GLP-1的降解而降低血糖。

氧化應激是指機體受到內、外界環境中各種有害刺激時，體內或細胞內氧自由基的產生超過了清除能力，導致組織、細胞損傷[7]。目前研究認為氧化應激與內皮細胞功能障礙和細胞凋亡有著密切關系，可引起糖尿病血管性病變，無論在糖尿病個體的視網膜，還是高糖環境中培養的視網膜內皮細胞和周細胞中都可觀察到氧化應激增強[8]。氧化應激指標中 SOD和GSH-Px可有效清除體內氧自由基，保護機體免受損傷，而高糖狀態可增加自由基濃度,并抑制其清除，導致機體損傷[9]。ROS能攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化反應，導致SOD被大量消耗，從而不能有效清除自由基[10]。MDA的含量可反映機體內脂質過氧化程度和氧化應激水平。本研究結果顯示，治療后觀察組SOD、GSH-Px明顯高于對照組， MDA、ROS明顯低于對照組，提示阿格列汀聯合二甲雙胍能很好地改善2型糖尿病患者機體氧化平衡失調狀態，與Woo等[9]結果相同。

目前研究發現，糖尿病患者視網膜微循環阻力提高，血流速度下降，視網膜血流灌注不良，原因在于視網膜的毛細血管、小動脈、小靜脈的血管基底膜增厚，導致管腔狹窄[11]；血流速度不斷降低，血流灌注不斷減少，加重了視網膜的缺氧缺血，引起血管新生；同時細胞的通透性增加，滲出及纖維增生使視網膜病變由單純型向增殖型發展。本研究結果顯示，治療后2組CRA、PCA的血流速度均明顯高于治療前，且觀察組改善情況明顯優于對照組，說明控制血糖可以改善糖尿病患者的眼底血流速度，阿格列汀聯合二甲雙胍治療效果更好。

本研究結果還顯示，治療24 周后2組 HbA1c、FBG、 2hPG、BMI均較治療前明顯降低，且觀察組各指標改善情況均明顯優于對照組，提示阿格列汀與二甲雙胍均能有效降低血糖，并有減肥作用，且兩者聯合應用效果更佳；2組不良反應發生率均較低，患者耐受性好。

綜上所述，阿格列汀聯合二甲雙胍可改善2型糖尿病患者球后動脈血流速度及機體氧化與抗氧化失衡狀態，且不增加低血糖風險，值得臨床推廣應用。

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Effect of alogliptin combined with metformin on hemodynamic changes of retrobulbar arterytype and oxidative stress indexes in 2 diabetes patients

ZHAO Yueping1, LIU Jing1, TAI He1, DONG Qianyan2, KUANG Jinsong2

(The General Hospital of Liaoning Province Policed Army, Shenyang 110034, Liaoning, China; 2.The Fourth People’s Hospital of Shenyang, Shenyang 110031, Liaoning, China)

Abstract:Objective It is to observe the effect of alogliptin combined with metformin on hemodynamic changes of retrobulbar arterytype and oxidative stress indexes in 2 diabetes patients, and evaluate its efficacy and safety. Methods 100 patients with type 2 diabetes were randomly divided into observation group (n=50) and control group(n=50). The patients in the control group were treated with metformin, and the ones in the observation group were treated with metformin combined with alogliptin. Both groups were regularly treated for 24 weeks.The changes of hemodynamic indexes of central retinal artery (CRA) and short posterior ciliary artery (PCA), and body mass index (BMI), glycosylated hemoglobinA1c(HbA1c), fasting plasma glucose (FBG), 2-hour postprandial blood glucose(2hPG), serum activity of SOD, ROS, GSH-Px and content of MDA before and after treatment were observe, the side effects were recorded during treatment. Results After treatment, the activity of SOD, GSH-Px and blood flow speed of CRA and PCA were higher while ROS, MDA, FBG, 2hPG, HbA1c, BMI were lower than that before treatment in both groups (P<0.05), and the improvements of the indexes above in observation group were better than that in control group (P<0.05). There was no significant difference in the occurrence of side effect between the two groups during treatment. Conclusion Alogliptin combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes can effectively improve the imbalance of the oxidative related substances in the serum to improve retrobulbar artery hemodynamics, and does not increase the risk of hypoglycemia, which is worthy of clinical popularization and application.

Key words:type 2 diabetes; diabetic retinopathy; central retinal artery; alogliptin; oxidative related substances; metformin

[收稿日期]2015-12-06

[中圖分類號]R587.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)11-1163-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.006

[作者簡介]趙躍萍，女，主要從事糖尿病及其并發癥防治工作。[通信作者]邰賀，E-mail:tai_he83@126.com