鐵道部機關體檢人員非酒精性脂肪肝危險因素分析

王滄海　宿　慧　陶旭光　林香春　吳　靜*　臺衛平　劉揆亮

(1. 首都科醫科大學附屬北京世紀壇醫院消化內科，北京 100038； 2. 首都醫科大學消化病學系，北京 100050；3. 中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100000)

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鐵道部機關體檢人員非酒精性脂肪肝危險因素分析

王滄海1，2宿慧1，2陶旭光3林香春1，2吳靜1，2*臺衛平1，2劉揆亮1，2

(1. 首都科醫科大學附屬北京世紀壇醫院消化內科，北京 100038； 2. 首都醫科大學消化病學系，北京 100050；3. 中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100000)

【摘要】目的探討鐵道部機關體檢人群非酒精性脂肪性肝病危險因素及血清預警因子并進行相關分析。方法對參加健康體檢的鐵路職工進行身高、體質量、血脂、血糖、肝腎功能等測定及腹部超聲檢查，進行不同程度非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD)組和健康對照組之間的比較。結果鐵道部機關體檢人員共1 705人，納入研究1 337人，多因素Logistic 回歸分析顯示，隨著脂肪肝程度加重，體質量、體質量指數、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸呈升高趨勢，而高密度脂蛋白膽固醇呈下降趨勢。血清白介素-6(interleukin-6)、腫瘤壞死因子-α在不同程度脂肪肝組均高于對照組，以脂肪肝家族成員組升高最為顯著，而粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、成纖維細胞生長因子在輕中度脂肪肝組顯著升高。結論隨著代謝紊亂的加重，脂肪肝程度加重，且IL-6、TNF-α在脂肪肝家族成員組明顯升高。

【關鍵詞】脂肪肝；危險因素；白介素-6；腫瘤壞死因子-α

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝性疾病，在排除酒精性、病毒性等其他原因后方可診斷。隨著我國人民生活飲食習慣的改變，目前發病率逐漸升高，若不加干預，部分可進展至肝硬化[1]，但由于NAFLD臨床癥狀不明顯，不易引起患者重視，尋找簡單易行的臨床和生物學標志，進行早期診斷、早期干預具有重要臨床意義。本文擬對鐵道部職工在我院體檢人群NAFLD的危險因素及細胞因子加以探討。

1對象與方法

1.1研究對象

2011年10月鐵道部體檢人員共1 705人，剔除合并其他疾病者(病毒性及酒精性肝病，甲狀腺功能異常、血液病、慢性腎功能不全等)及既往有長期飲酒史、既往脂肪肝本次體檢正常者，納入研究1 337人，其中男∶女=632∶705；年齡25～75歲。其中健康對照組713人，年齡(56.07±14.68)歲，非酒精性脂肪性肝病組624人，年齡(56.02±12.13)歲，男∶女=279∶345。其中有4位職工家族中多位直系親屬肥胖，合并有脂肪肝，篩取符合本研究的親屬共20人入組，均為重度脂肪肝。

1.2一般資料

采集研究對象一般資料：性別、年齡、飲酒史、吸煙史、既往疾病史及家族史等。由有經驗的內科醫師測量研究對象的身高、體質量、血壓，計算體質量指數(body mass index， BMI)。

1.3實驗室檢測

禁食水8 ～12 h后清晨抽血，檢測丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate amino transferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)、谷氨酰轉肽酶(glutamate transpeptidase，GGT)、尿素氮(urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)、尿酸(uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)。應用美國伯樂Bio-rad公司27因子液態芯片對上述人群的血清進行細胞因子檢測。

1.4脂肪肝的診斷

采用日本產Aloka α10 超聲顯像儀，探頭頻率3.5 MHz，由超聲科主治醫師以上人員操作，依據2007 年非酒精性脂肪性肝病指南推薦的脂肪肝超聲診斷標準[2]分為輕、中、重度。

1.5統計學方法

2結果

2.1非酒精性脂肪肝患者危險因素分析

將體檢符合本研究入組標準的脂肪肝患者根據超聲結果，分為輕、中、重度脂肪肝3組，將各項化驗指標及體質量指標與對照組進行了分析。Logistic回歸分析，身高、體質量、腰圍P值均大于0.05，差異無統計學意義，UA、GLU、HDL-C的P值均小于0.01，且NAFLD發病與HDL-C呈負相關，系數為-1.743，與UA、GLU呈正相關，系數分別為0.005、0.189，詳見表1。

分組為對照組0、輕度脂肪肝1、中度脂肪肝2、重度脂肪肝組3進一步分析。首先進行正態性檢驗，腰圍和BMI符合正態，進行方差分析，方差不齊，故均進行秩和檢驗，結果顯示，隨著脂肪肝程度加重，體質量、BMI、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸呈升高趨勢，而HDL-C呈下降趨勢(表2)，組間差異有統計學意義(P<0.01)，提示體質量、BMI、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸可作為NAFLD患者的預警因子。

2.2NAFLD患者血清細胞因子檢測及意義

應用伯樂Bio-rad公司27因子液態芯片對上述人群的血清進行細胞因子檢測，統計分析顯示，白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)4個因子在NAFLD人群陽性率顯著(圖1)。

2.3不同程度脂肪肝血清細胞因子的比較

進一步對輕度NAFLD、中度NAFLD、重度NAFLD，脂肪肝家族組間IL-6、TNF-α、GM-CSF、FGF水平進行統計學分析。由于重度脂肪肝組人數較少，只有21例，家族組重度脂肪肝20例，而輕、中度脂肪肝組人數多達200～300例，因此對輕中度和對照組，從不同年齡段(25～35歲，35～45歲，45～60歲，60～75歲，前兩每組10人，后兩組每組11人)采用隨機數字表法選取了部分對照組及輕中度脂肪肝組患者。

表1　Logistic回歸

表2　不同程度脂肪肝患者體質量、BMI、腰圍、三酰甘油、血糖、尿酸及HDL-C比較

BMI:body mass index; TG:triglyceride; GLU:blood glucose; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; UA:uric acid; NAFLD:nonalcoholic fatty liver disease; Severe fatty liver in 41 cases， including 20 cases of fatty liver family members.

IL-6、TNF-α兩兩比較與對照組相比，各組與對照組相比差異均有統計學意義(P<0.05)，輕中重度脂肪肝3組之間差異無統計學意義。脂肪肝家族組顯著高于其他各組及對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。顯示GM-CSF、FGF在輕中度脂肪肝組顯著升高，與對照組相比差異有統計學意義，但重度脂肪肝及脂肪肝家族組又下降，提示GM-CSF、FGF可能作為發病早期的標志，詳見表3。

圖1　27因子液態芯片檢測

The result of Bio-Rad liquid chip of 27 factors show that interleukin-6、tumor necrosis factor-α、granulocyte-macrophage colony stimulating factor、 fibroblast growth factor are positive in nonalcoholic fatty liver disease patient， where are red in the figure.

表3脂肪肝輕重分組及家族患者IL-6、TNF-α水平比較

Tab.3The level of IL-6、TNF-α in different severity NAFLD

GroupNumberofcasesIL-6TNF-aGM-CSFFGFControl404.41±7.8226.19±14.4110.32±20.1013.57±6.79Mild425.73±2.1528.07±11.6135.21±34.6726.03±13.25Moderate425.29±2.0427.41±13.4225.45±23.6425.00±12.81Severe214.97±1.4529.20±23.106.72±4.7317.81±9.68Family209.89±3.6285.68±29.2912.44±6.3019.81±6.56 IL-6:interleukin-6;TNF-α:tumornecrosisfactor-α;GM-CSF:granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor;FGF:fibroblastgrowthfactor;NAFLD:nonalcoholicfattyliverdisease.

3討論

NAFLD是遺傳-環境-代謝應激相關性肝病，還是全身性疾患在肝臟的病理表現，與肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征、心腦血管的粥樣硬化密切相關[3]，部分患者可進展為肝硬化[4]。但是由于本病無明顯臨床癥狀，不易引起患者的重視。NAFLD與代謝綜合征的臨床和生物化學指標密切相關，最后大多數患者在肝硬化之前可能已經死于心腦血管疾病[5]。本組研究中患者體檢資料ALT、AST、BMI、三酰甘油、腰圍隨著脂肪肝程度的加重呈升高趨勢，而HDL-C則相反，與脂肪肝嚴重程度呈負相關，與李寶莉等[6]的結果一致，上述指標可作為脂肪肝患者的預警因子，其中近期腰圍的增長對脂肪肝的診斷較其他指標更為有效便捷[1]。

我國NAFLD的發病機制尚未明確， 但TNF-α、 IL-6 等細胞因子[7-8]及胰島素抵抗在NAFLD 發病中的作用日益受到臨床重視[9]。人體通過NF-κb途徑誘導而導致腫瘤壞死因子TNF-α、白介素-6等炎性反應因子產生增加，不僅導致肝細胞變性壞死、炎性反應細胞浸潤，還對血管內皮細胞產生損害，導致心腦血管病變的發生[10]。NAFLD患者脂肪組織和肝臟聚集了異常增多的巨噬細胞， 后者是炎性反應細胞因子的重要來源。本研究結果顯示與對照組相比，NAFLD組、家族性脂肪肝患者TNF-α、IL-6均升高，其中TNF-α在脂肪肝家族患者群升高尤為顯著，可能是由于此組人群中已有14例合并有糖尿病、高血壓等代謝綜合征，與謝伶俐等[11]的研究結果一致。提示TNF-α 可能是脂肪肝由輕到重進展的血清學標志物。詹磊磊等[12]曾對NAFLD患者隨訪5年，測定了NAFLD患者和正常對照的FGF，發現NAFLD組FGF顯著升高，但未對脂肪肝嚴重程度進行分組分析。此前關于GM-CSF與肝病的研究主要是與病毒性肝炎相關[13]，提示GM-CSF在肝炎肝損害中能起到免疫激活作用，通過激活免疫反應，間接造成肝損害。而本研究中GM-CSF、FGF在輕中度脂肪肝組顯著升高，但在重度脂肪肝及脂肪肝家族組又呈下降，提示GM-CSF、FGF可能作為發病早期的標志。本研

究的不足之處是細胞因子測定的患者例數偏少，尚需進一步擴大樣本量進行深入研究。

4參考文獻

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[13]曹華，歐陽靜萍.慢性重型乙型肝炎血清GM-CSF 測定及其意義[J].武漢大學學報，2003，24(4)：359-360.

編輯孫超淵

Risk and early warning factors in the nonalcoholic fatty liver disease patients

Wang Canghai1，2， Su Hui1，2，Tao Xuguang3， Lin Xiangchun1，2， Wu Jing1，2*， Tai Weiping1，2， Liu Kuiliang1，2

(1.DepartmentofGastroenterology，BeijingShijitanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100038，China; 2.FacultyofGastroenterologyofCapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China; 3.InstituteofBasicTheoryforChineseMedicine，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100000，China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors for the nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) patients in railway staffs. MethodsWe measured the waist， height， and detected the serum fasting blood glucose， blood lipids， liver function， renal function and blood routine.Serum interleukin-6(IL-6)， tumor necrosis factor-α(TNF-α) were detected using the method of liquid phase chip. ResultLogistic regression analysis showed that the incidence and the seriousness of NAFLD were associated with higher body mass index(BMI)， triglyceride， waist circumference and blood glucose. Serum IL-6， TNF-α were higher in patients with different severity of nonalcoholic fatty liver disease， especially in family members of patients iwth NAFLD. ConclusionThe seriousness of NAFLD was associated with the level of metabolic disorders.IL-6 and TNF-α were much higher in family members of patients with NAFLD.

【Key words】nonalcoholic fatty liver disease; risk factors;interleukin-6; tumor necrosis factor-α

(收稿日期：2015-12-25)

【中圖分類號】R 57

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.006]

*Corresponding author， E-mail： wujing36@163.com

基金項目：國家消化系統疾病臨床醫學研究中心基金(2015BAI13B09)。This study was supported by the National Clinical Research Center for Digestive Diseases (2015BAI13B09).

網絡出版時間：2016-01-2716∶14網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1614.008.html

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