轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌XELOX與FLOFOX6治療方案的臨床療效與毒副反應(yīng)觀察

潘海燕，關(guān)曉東，張百萌

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院普外三科，廣東 珠海 519000

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌XELOX與FLOFOX6治療方案的臨床療效與毒副反應(yīng)觀察

潘海燕，關(guān)曉東，張百萌

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院普外三科，廣東 珠海 519000

目的 比較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)方案與5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX6)方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，MCRC)的近期療效和毒副反應(yīng)。方法 55例MCRC患者均存在遠端器官的轉(zhuǎn)移，均采用姑息治療方法，將這些患者隨機分為兩組，XELOX治療組29例，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈點滴，第1天；21 d 為1個周期。FOLFOX6治療組奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2 h,第1天；亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈輸注2 h,第1～5天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈輸注4～6 h,第1～5天，21 d為1個周期。兩組均治療2個周期以上。按照RECIST指南評定標(biāo)準(zhǔn)進行評價，主要終點是疾病進展時間(TTP)、生存時間(MST)，毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級。結(jié)果 XELOX治療組療效為51.7%，TTP為6.7個月，MST為14.5個月；FOLFOX6治療組療效為50.0%，TTP為7.3個月，MST為14.1個月，兩治療組三個指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。毒副反應(yīng)比較，二者在引起手足口綜合征和神經(jīng)毒性方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，XELOX治療組易引發(fā)手足口綜合征，但是均以Ⅰ～Ⅱ的輕度反應(yīng)為主，只有1例重度手足口綜合征，而FOLFOX6治療組則易引起神經(jīng)毒性，大部分以輕度反應(yīng)為主。FOLFOX6治療組存在3例Ⅲ～Ⅳ級的重度白細胞減少病例。結(jié)論 XELOX治療組與FOLFOX6治療組相當(dāng)，F(xiàn)OLFOX6治療方案毒副反應(yīng)較大，XELOX治療方案較為安全。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；卡培他濱；奧沙利鉑；5-氟尿嘧啶；毒副反應(yīng)

結(jié)直腸癌是一種嚴(yán)重威脅我國國民生命的惡性腫瘤，根據(jù)WHO報告的資料顯示，我國結(jié)直腸癌死亡率2005年比1991年增加70.7%，年均增加4.71%，直腸癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，遠處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致死亡的主要原因。有近25%的結(jié)直腸癌患者在確診時就有轉(zhuǎn)移灶，有近一半的結(jié)直腸癌患者最終會轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,MCRC)[1-3]。目前治療MCRC的方案眾多，有些方案毒副作用較大，對于多程多次化療的晚期患者或患有冠心病等患者一般都無法耐受，尋找療效相同而毒副作用更小的方案顯得尤為重要。XELOX方案與FOLFOX6方案均為目前臨床上常用的治療結(jié)直腸癌的化療方案[4]，十分有必要對這兩個方案的療效和毒副反應(yīng)情況進行比較。本文收集中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院2010年10月-2014年10月收治的利用XELOX方案與FOLFOX6方案進行治療的55例MCRC患者，并比較兩組患者的臨床療效和毒副反應(yīng)，以期了解這兩種方案的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年10月-2014年10月中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的MCRC患者共55例，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。轉(zhuǎn)移病灶分布: XELOX組(n=29)，肝臟14例，肺部13例，其他臟器(淋巴結(jié)、骨)2例；FOLFOX6組(n=26)，肝臟13例，肺部11例，其他臟器(淋巴結(jié)、骨等)2例。病理類型：低分化腺癌13例，中分化腺癌22例，高分化腺癌8例，未分化癌5例，黏液腺癌3例，管狀腺癌4例。其中男38例，女17例；年齡44～74歲，中位年齡59歲。結(jié)腸癌35例，直腸癌20例。初治者40例，復(fù)治者15例，復(fù)治者未用過奧沙利鉑或卡培他濱，距末次治療時間1個月以上。ECOG生活狀態(tài)評分0～2分，患者均具有可評價病灶，預(yù)計生存時間≥3個月。治療前血常規(guī)、肝腎功能正常。兩組患者年齡、性別、病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

1.2 治療方法 XELOX組卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，具體為卡培他濱(上海羅氏)1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；奧沙利鉑(江蘇恒瑞)130 mg/m2，靜脈點滴，第1天，21 d為1個周期。FOLFOX6組奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞)200 mg/m2靜脈輸注2 h，第1～5天；5-氟尿嘧啶(天津金輝)500 mg/m2靜脈輸注4～6 h，第1～5天。21 d為1個周期。患者均接受至少2個周期的化療。化療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每周化療后復(fù)查肝腎功能。兩組化療期間均用格拉司瓊進行止吐治療；大部分患者使用奧沙利鉑期間給予保暖，癥狀嚴(yán)重者給予重組人粒細胞集落刺激因子治療。

表1 XELOX治療組與FOLFOX6治療組患者基礎(chǔ)資料Tab 1 The general characteristics of MCRC patients between the XELOX group and the FOLFOX6 group

注：XELOX治療組中位年齡58歲，年齡段45～74歲；FOLFOX6治療組中位年齡60歲，年齡段44～72歲。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1 版對近期療效進行評價[5]。近期療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response，PR)、無變化(no change，NC)和疾病進展(progression disease,PD)，以CR+PR為總有效率。化療2個周期后：CR：病灶完全消失；PR：病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小50%以上；NC：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)縮小不足50%或增大不超過25%；PD：各病灶最大徑乘積之和較基線狀態(tài)增大超過25%，或出現(xiàn)新病灶。腫瘤進展時間(TTP)指化療開始到腫瘤出現(xiàn)進展的時間，生存時間(MST)為治療開始至死亡時間。毒副反應(yīng)按世衛(wèi)組織抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。手足綜合征分為以下3個級別：Ⅰ度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹或紅斑，未影響正常活動；Ⅱ度：痛性紅斑和/或腫脹，或出現(xiàn)影響日常生活的癥狀；Ⅲ度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和/或嚴(yán)重的疼痛，影響日常生活的癥狀。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，兩治療組計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 55例患者均可進行有效的療效評價。XELOX組總有效率51.7%，F(xiàn)OLFOX6組總有效率50.0%(見表2)。XELOX 組中位TTP為6.7個月，MST為14.5個月；FOLFOX6組中位TTP為7.3個月，MST 14.1個月。兩組有效率、TTP 及MST比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。

2.2 兩治療組毒副反應(yīng)比較 XELOX治療方案與FOLFOX6治療方案主要的毒副反應(yīng)表現(xiàn)為外周感覺神經(jīng)毒性、白細胞降低、消化道反應(yīng)、口腔炎及手足口綜合征等。從表3兩治療組毒副反應(yīng)發(fā)生情況來看，XELOX治療組主要以惡心、嘔吐、白細胞減少和手足口綜合征為主要毒副反應(yīng)，而FOLFOX6治療組則主要以惡心、嘔吐，神經(jīng)毒性和白細胞減少為主要毒副反應(yīng)。兩組相比，F(xiàn)OLFOX6治療組易引發(fā)神經(jīng)毒性，以Ⅰ～Ⅱ的輕度反應(yīng)為主，而XELOX治療組，則易引發(fā)手足綜合征等，但是也是以Ⅰ～Ⅱ的輕度反應(yīng)為主，只有1例Ⅲ～Ⅳ重度反應(yīng)的手足口征。

表2 XELOX組與FOLFOX6組療效的比較Tab 2 Comparision of the clinical efficacy between XELOX group and FOLFOX6 group

表3 XELOX組與FOLFOX6組毒副反應(yīng)的比較Tab 3 Comparision of side effects between XELOX group and FOLFOX6 group

3 討論

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率較高，尤其是近幾年發(fā)病率逐年上升，結(jié)直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[6]。目前化學(xué)藥物療法仍是治療MCRC的最主要手段之一。5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑治療MCRC，因其治療的有效率提高，并且對耐受5-氟尿嘧啶和順鉑類的腫瘤細胞株也有相當(dāng)?shù)男Ч鸞7]，對晚期消化道腫瘤具有良好的治療作用，患者生存期延長，生活質(zhì)量明顯提高，而被公認(rèn)為是治療MCRC的標(biāo)準(zhǔn)方案[8]。然而近年來的臨床研究證實連續(xù)靜滴5-氟尿嘧啶雖可提高抗腫瘤活性并降低其毒性，但是連續(xù)靜滴使感染和栓塞的危險性增加，治療成本增加，生活質(zhì)量下降[9]。希羅達是5-氟尿嘧啶的前體，本身無細胞毒性，口服后在腸道快速吸收，經(jīng)肝臟中的羧基酯酶與胞苷脫氨酶，以及腫瘤組織中胸苷磷酸化酶作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，其在腫瘤內(nèi)的藥物濃度較高，在正常組織中則藥物濃度較低，增加了療效，減少了毒副作用[10-11]。同時，奧沙利鉑可上調(diào)腫瘤組織中胸苷磷酸化酶，因此與希羅達聯(lián)合有很好的協(xié)同作用。

本研究中XELOX治療組和FOLFOX6治療組的有效率分別為51.7%和50.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此研究結(jié)果與國內(nèi)外的公開發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)果相似[12-15]。毒副反應(yīng)方面包括神經(jīng)毒性及手足口綜合征差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余血液系統(tǒng)和其他毒副反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。XELOX治療組與FOLFOX6治療組腹瀉反應(yīng)較多，但是均屬于Ⅰ～Ⅱ級的輕度反應(yīng)，通過服用思密達、易蒙停等藥物癥狀均得到了緩解。XELOX治療組的手足口綜合征雖比FOLFOX6治療組明顯，但也主要為Ⅰ～Ⅱ級，患者通過采取減少日光直接照射，涂抹護膚油和服用維生素B6等措施后相關(guān)癥狀得到了緩解。XELOX治療組白細胞減少癥狀較輕，一般為Ⅰ～Ⅱ級，處于患者的可接受范圍內(nèi)。而FOLFOX6治療組白細胞減少癥狀則有3例屬于重度反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)引起重視。

總之，XELOX方案和FOLFOX6方案治療MCRC療效相當(dāng)，毒副反應(yīng)處于可接受范圍內(nèi)，可作為首選的治療方案。XELOX治療方案其優(yōu)點在于無需深靜脈置管，減少了由于置管所導(dǎo)致的感染和血栓性疾病的發(fā)生，治療方案簡便，時間短，胃腸道反應(yīng)輕，在白細胞和神經(jīng)毒性方面影響較小，耐受性較好，尤其適用于臨床上一些個體狀況較差或者合并患有基礎(chǔ)性疾病的患者應(yīng)用[16-17]。當(dāng)然，本研究也存在不足之處。本研究屬于回顧性研究，主要選取的是本醫(yī)院收治的患者，樣本選擇范圍較窄，并且所選取的樣本量較小，研究結(jié)果需要多中心大樣本量的臨床研究進一步驗證。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Clinical effect and toxicity observation of XELOX and FLOFOX6 in treatment of metastatic colorectal cancer

PAN Haiyan,GUAN Xiaodong,ZHANG Baimeng

Department of General Surgery,the Fifth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University,Zhuhai 519000,China

Objective To observe the curative effect and toxicity of Capecitabine plus Oxaliplatin regimen (XELOX) and 5-fluorouracil/Leucovorin (LV5/FU2) plus Oxaliplatin regimen (FOLFOX6) in treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC)．Methods Fifty-five patients with MCRC were enrolled into this study,29 patients and 26 patients were randomly assigned to XELOX group and FOLFOX6 group respectively. XELOX group was treated with Capecitabine 1 000 mg/m2，p.o,bid,from the first day to the 14th day; Oxaliplatin 130 mg/m2,iv gtt,on the first day. FOLFOX6 group was treated with Oxaliplatin 130 mg/m2，iv gtt 2 hours from first day to the 5th day，on the first day; Leucovorin 200 mg/m2,iv gtt 2 hours,followed by 5-Fu 500 mg/m2,iv gtt 4～6 hours,from first day to the 5th day. XELOX regimen and FOLFOX6 regimen were repeated every 3 weeks for one cycle. All patients received two cycles of chemotherapy at least. The curative effects were evaluated according to RECIST standard and Toxicity were evaluated according to WHO standard.Results The overall response rate was 51.7% in XELOX group and 50.0% in FOLFOX6. The difference in response rate was not significant between the two groups (P>0.05). The median time to progression (TTP) was 6.7 months in XELOX group and 7.3 months in FOLFOX6 group. The median survival time (MST) was 14.5 months in XELOX group and 14.1 months in FOLFOX6 group．The differences in hand-foot syndrome and neurotoxicity were significant between XELOX group and FOLFOX6 group (P<0.05). There was no significant difference in the other side effects between two groups (P>0.05). The incidence of grade I to Ⅱ of hand-foot syndrome was higher in XELOX group and the incidence of grade I to Ⅱ of neurotoxicity was higher in FOLFOX6 group. There were three cases of WBC reduction in grade Ⅲ to Ⅳ in FOLFOX6 group.Conclusion Effect of XELOX regimen and FOLFOX6 rigimen for MCRC is considerable,but different in toxicity. XELOX rigimen is more convenient and safe.

Metastatic colorectal cancer; Capecitabine; Oxaliplatin; 5-fluorouracil; Toxicity

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.007

珠海市科技計劃項目(2012D0401990002)

潘海燕，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸、肝膽疾病。E-mail：13926925325@163.com

R735.3+4

A

1006-5709(2016)02-0144-04

2015-04-27