β受體阻滯劑對非小細胞肺癌患者放療后生存率影響的研究

陜西省腫瘤醫院放療一科(西安710061)　王天昶　王鋒剛　張彥兵　吳　磊　張永彤　馮　杏

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β受體阻滯劑對非小細胞肺癌患者放療后生存率影響的研究

陜西省腫瘤醫院放療一科(西安710061)王天昶王鋒剛張彥兵吳磊張永彤馮杏

摘要目的：探討β受體阻滯劑對非小細胞肺癌患者生存率方面的作用。方法： 收集接受根治性放療的非小細胞肺癌患者256例。應用Kaplan-Meier 法推算服用β受體阻滯劑組患者與未服用組患者的生存率，用Log-rank檢驗進行組間生存率的比較，并對服用β受體阻滯劑是否影響非小細胞肺癌患者放療后生存率采用Cox回歸模型分別進行單因素及多因素的分析。結果：服用β受體阻滯劑組患者的無遠處轉移生存率、無瘤生存率及總生存率均高于未服用組，且具有統計學意義。單因素與多因素Cox比例風險模型分析中均發現服用β受體阻滯劑與提高無遠處轉移生存率，無瘤生存率及總生存率等呈正相關性。結論：β受體阻滯劑是改善非小細胞肺癌患者根治性放療療效的獨立預后因素，可提高非小細胞肺癌患者放療后生存率。

主題詞肺腫瘤/放射療法β受體阻滯劑預后

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占80%～85%，大部分患者就診時已屬中晚期，預后較差[1]。近年有文獻報道，β受體阻滯劑在肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、前列腺癌等腫瘤中可能具有降低復發率、提高總生存率以及延長疾病無進展生存時間的作用[2-5]。本研究通過回顧性分析我院2006年1月至2011年6月收治的256例接受根治性放療的非小細胞肺癌患者，對服用β受體阻滯劑是否影響非小細胞肺癌患者放療后生存率進行探討。

資料和方法

1一般資料本次收集的非小細胞肺癌患者256例，患者均滿足以下條件：經支氣管鏡或穿刺活檢，病例確診為非小細胞肺癌；接受過根治性放療，即放療劑量大于60Gy；未接受肺癌手術治療。排除：確診時即發現肝臟轉移的患者；合并有其他原發腫瘤的患者；伴有嚴重肺心病或肺氣腫的患者；確診時年齡超過80歲的患者。經過上述篩除，剩余患者197例。β受體阻滯劑組中，72例均診斷為高血壓病，其余14例為心臟及冠脈系統疾病。最常見的兩種β受體阻滯劑組分別為美托洛爾(53例)及阿替洛爾(25例)，其余為比索洛爾(1例)、普萘洛爾(6例)及索他洛爾(1例)。

2方法對上述病例進行逐一電話隨訪，詳細詢問患者發病前有無高血壓或心臟病史，在放療前及放療期間是否服用β受體阻滯劑，以及所服用β受體阻滯劑的具體名稱及時間。將患者分為兩組，即服用組與未服用組。分別統計兩組各病例的腫瘤局部無進展生存時間，無遠處轉移生存時間，無瘤生存時間及總生存時間。

3統計學方法 采用Pearson卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗兩組特征因素是否一致。采用SPSS 11.5 統計軟件進行統計處理, 用Kaplan-Meier 法推算兩組腫瘤局部無進展生存率(LPRFS)，無遠處轉移生存率(DMFS)，無瘤生存率(DFS)及總生存率(OS)。并用Log-rank檢驗進行組間生存率的比較。對服用β受體阻滯劑是否影響非小細胞肺癌患者放療后生存率采用Cox回歸模型分別進行單因素及多因素的分析。所有單因素分析結果顯示可能影響生存率的其他混雜因素，在多因素分析中也被包含在內，結果以95%置信區間內的危險比表示。當P值小于0.05時，認為該因素對生存率有影響(檢驗水準為0.05)。

結果

最終符合入組條件的病例一共為197例，服用β受體阻滯劑組為86例，未服用組為111例。兩組病例特征因素分別進行統計匯總。所有197例患者中，男性92例，女性105例，年齡38歲-81歲，中位年齡64歲，按照國際抗癌聯盟(UICC)第7版肺癌臨床分期標準，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期182例。兩組間比較，服用β受體阻滯劑組的平均年齡高于未服用組(P<0.01)，一般狀況(KPS評分)較差(P=0.04)，高血壓患病率較高(P<0.01)，服用阿司匹林患者比率較大(P<0.01)，同期接受化療比率較高(P= 0.03)，接受放療劑量較高(P<0.01)。而其他特征因素如性別比例、臨床分期是否達到Ⅲ期、病理類型為鱗癌或非鱗癌、是否合并慢性阻塞性肺疾病等在兩組間并無明顯差別。所有病例中位隨訪時間為49個月。

1單因素分析使用Kaplan-Meier法分別計算服用組及未服用組的腫瘤局部無進展生存率(LRPFS)、無遠處轉移生存率(DMFS)、無瘤生存率(DFS)及總生存率(OS)，并繪制相應生存曲線，并對兩組間的生存曲線進行log-rank檢驗。服用β受體阻滯劑組的DMFS、DFS、OS均高于未服用組，且具有顯著統計學差異(P<0.01)，結果見圖1～3。在使用單因素Cox比例風險模型對不同臨床因素進行分析發現，服用β受體阻滯劑組與提高DMFS、DFS、OS等相關，但與LPRFS不具有相關性。其他協變因素分析中，同期合并化療、一般狀況(KPS評分)等因素與OS具有顯著地相關性，年齡、疾病分期等因素與DMFS、DFS相關，其中疾病分期還與OS具有顯著相關性，見表1。

2多因素分析通過調整年齡、KPS評分、臨床分期、病理分型、同期合并化療、放療劑量、合并高血壓病、合并慢性阻塞性肺疾病、服用阿司匹林等臨床因素進行多因素分析，見表2。服用β受體阻滯劑組仍舊與提高DMFS、DFS、OS相關，但與提高LPRFS無相關性。在對其他臨床因素進行分析時發現，僅有高分期、低KPS評分、未合并化療等因素與降低生存率相關，其他因素均與生存率無相關性。

圖1　服用β受體阻滯劑組與未服用組無遠處轉移率曲線

圖2服用β受體阻滯劑組與未服用組無瘤生存率曲線

圖3服用β受體阻滯劑組與未服用組總生存率曲線

討論

本研究主要目的是評價在非小細胞肺癌并接受根治性放療的患者中，β受體阻滯劑在降低遠處轉移及提高生存率方面是否具有正相關性。通過研究發現，β受體阻滯劑雖然在降低LRPFS方面無作用，但可顯著改善DMFS、DFS及OS。即便在多因素分析中對疾病分期、病理分型、KPS評分、是否合并化療等因素進行校正之后，β受體阻滯劑在降低遠處轉移及提高生存率方面仍具有明顯的正相關性。

上述結果可與國外一些關于肺癌轉移機制的非臨床研究結果相互印證。Al-Wadei HA等學者進行的體外研究發現，煙堿可以通過共同調節煙堿受體和β腎上腺素能受體，進而促進非小細胞肺癌細胞增殖，而普萘洛爾正是通過對抗該機制，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[6]。而在其他一些研究中發現，β腎上

表1　服用β受體阻滯劑影響非小細胞肺癌放療后生存率的單因素分析

表2　服用β受體阻滯劑影響非小細胞肺癌放療后生存率的多因素分析

腺素能受體信號通路在腫瘤進展演變中具有促進正常細胞癌變、腫瘤細胞增殖、細胞外基質受侵、腫瘤血管增生、基質內金屬蛋白酶活化、炎癥因子及其他化學因子高表達的作用。上述機制在肺癌、前列腺癌、結腸癌、乳腺癌以及卵巢癌中已經得到充分證實[7-8]。Al-Wadei HAN等學者通過建立小鼠模型研究發現，心理應激因素可通過煙堿受體上調β腎上腺素能受體信號通路從而促進非小細胞肺癌進展，而γ氨基丁酸可有效對抗該機制[9]。正是基于上述基礎研究，我們推測β受體阻滯劑有可能通過下調β腎上腺素能受體信號通路在人體中可以起到抑制腫瘤進展、轉移的作用。

本回顧性研究雖然在數據上證明β受體阻滯劑可顯著改善DMFS、DFS及OS，但不可否認，該研究還是存在一定的局限性。首先，有關服用β受體阻滯劑的持續時間及具體劑量本研究并沒有完整數據，而治療前后服藥時間長短是否會對研究結論產生影響，影響的嚴重程度就不得而知。其次，在分組時，由于病例數量的限制，只是分為服用組和未服用組，而服用組中并沒有根據不同種類的β受體阻滯劑再次進行亞組分析，這也可能會對研究結論產生一定影響。第三，前面討論內容中所提及的有關β受體阻滯劑影響肺癌進展的非臨床研究均是針對肺腺癌，而本研究中肺癌病例包含所有非小細胞肺癌的病理類型。但盡管如此，我們還是通過統計分析得出結論，β受體阻滯劑與所有非小細胞肺癌的生存率有相關性。這可能提示β受體阻滯劑并不是針對特定的病理類型，才會顯示出其在抑制腫瘤轉移方面的作用。最后，由于臨床實際及醫學倫理等原因，我們目前還不能將β受體阻滯劑作為抗腫瘤藥物用于肺癌患者，所以只能進行相關回顧性研究，而其中不同患者可能還會合并服用其他藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑等，這不可避免會對統計分析造成一定干擾。而要想達到較好的組間一致性，只有在更大量的病例基礎上或是在日后的前瞻性研究中得以實現。

總而言之，本回顧性研究證明β受體阻滯劑作為獨立因素可提高非小細胞肺癌患者放療后DMFS、DFS以及OS，但不提高LPRFS。該結論與前期非臨床研究證明β受體阻滯劑通過影響β腎上腺素能受體信號通路進而抑制腫瘤轉移相互印證。但其是否可作為抗腫瘤藥物應用于非小細胞肺癌患者，以及使用的時間及劑量等仍需要前瞻性研究去進一步探索。

參考文獻

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[2]Korpanty G, Smyth E, Carney DN. Update on anti-angiogenic therapy in nonsmall cell lung cancer: are we making progress[J]. Thorac Dis, 2011, 3: 19-29.

[3]Antoni MH, Lutgendorf SK, Cole SW. The influence of bio-behavioural factors on tumour biology-pathways and mechanisms[J]. Nat Rev Cancer, 2006,6: 240-248.

[4]Levi B, Benish M, Goldfarb Y,etal. Continuous stress disrupts immunostimulatory effects of IL-12[J]. Brain Behav Immun, 2011,25: 727-735.

[5]Moreno-Smith M, Lutgendorf SK, Sood AK,etal. Impact of stress on cancer metastasis[J]. Future Oncol, 2010,6: 1863-1881.

[6]Al-Wadei HAN, Ullah MF, Al-Wadei MH. Intercepting neoplastic progression in lung malignancies via the beta adrenergic (β-AR) pathway: Implications for anticancer drug targets[J]. Pharmacol Res,2012, 66: 33-40.

[7]Schuller HM, Porter B, Riechert A. Beta-adrenergic modulation of NNK-induced lung carcinogenesis in hamsters[J]. Cancer Res Clin Oncol, 2000,126: 624-630.

[8]Lutgendorf SK, Sood AK, Antoni MH. Host factors and cancer progression: Biobehavioral signaling pathways and interventions[J]. Clin Oncol, 2010, 28: 4094-4099.

[9]Al-Wadei HAN, Plummer HK, Ullah MF,etal. Social stress promotes and γ-aminobutyric acid inhibits tumor growth in mouse models of non-small cell lung cancer[J]. Cancer Prev Res (Phila) ,2011,5: 189-196.

(收稿：2015-04-03)

Effect of beta-blockers to the survival outcomes of the patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy

1st Department of Radiation Oncology, Shaanxi Tumor Hospital(Xi’an 710061)

Wang TianchangWang FenggangZhang Yanbinet al

ABSTRACTObjective: To find out the role of beta-blockers to the survival outcomes of the patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. Methods: Collect the clinical data of 256 patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) who received definitive radio therapy. A Cox proportional hazard model was utilized to determine the association between beta-blockers intake and distant metastasis-free survival (DMFS), disease-free survival (DFS), and overall survival (OS). Results: Patients taking beta-blockers had improved DMFS , DFS ,and OS , compared with patients not taking beta-blockers. In univariate analysis and multivariate analysis, beta-blockers intake was associated with a significantly better DMFS, DFS, and OS.Conclusions: Beta-blockers use is associated with improved DMFS, DFS, and OS in the patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy.

KEY WORDSLung neoplasms/radiotherapyBeta-blockersPrognosis

【中圖分類號】R543

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.043