甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合丙種球蛋白治療重癥IM 28例

西安市中心醫院(西安 710003)　王青利　劉曉娥

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甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合丙種球蛋白治療重癥IM 28例

西安市中心醫院(西安 710003)王青利劉曉娥

摘要目的：探討甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合丙種球蛋白(IVIG)治療重癥傳染性單核細胞增多癥(sIM)臨床效果。方法：sIM患者56例，隨機分為聯合組和單一組各28例。兩組均給予布洛芬口服退熱、干擾素聯合更昔洛韋抗病毒等一般性治療。在此治療基礎上聯合組給予靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉5mg/kg，1次/d，連用3d；同時聯合丙種球蛋白(IVIG)1000 mg/kg，靜脈注射，24h內輸注完畢；單一組給予丙種球蛋白(IVIG)1000 mg /kg，靜脈注射，24h內輸注完畢。分別于治療后第3、7、14天比較兩組體溫下降、癥狀減輕時間和實驗室檢查指標恢復情況。結果：聯合組體溫下降時間(0.92±0.58d)、癥狀減輕時間(2.05±0.62d)、實驗室檢查指標恢復時間(4.63±0.55d)明顯短于單一組(2.32±0.28d)、(4.23±0.62d)、(6.53±0.62d)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組臨床療效(96.4%)顯著高于單一組(71.4%)。結論：應用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合丙種球蛋白(IVIG)治療重癥傳染性單核細胞增多癥(sIM)臨床療效比單一應用IVIG療效顯著，臨床應用簡便，經濟，值得借鑒和采納。

主題詞傳染性單核細胞增多癥/藥物療法甲潑尼龍琥珀酸酯/治療應用γ-球蛋白/治療應用

傳染性單核細胞增多癥(Infectious mononucleosis， IM)是一種主要由嗜B淋巴細胞的EBV感染引起的，臨床主要以高熱、咽峽炎、淺表淋巴結及肝脾腫大為特征的單核-巨噬細胞系統急性增生的感染性疾病，多見于兒童和青少年，大多預后良好[1]。然而近幾年臨床發現并發多臟器/系統功能損害的重癥IM(sIM)的病例明顯增多，治療難度大，預后不良且病死率高[2-3]。本試驗目的即探索sIM的有效治療方法。

資料和方法

1一般資料我院兒科病房2010年10月至2014年10月確診的sIM患者56例，其中男29例，女27例；年齡1～12歲8個月，平均年齡52.4±6.2 月。隨機分為聯合組和單一組各28例，兩組一般資料比較差異無統計學意義。所有病例均符合胡亞美主編《諸福棠實用兒科學》IM 的診斷標準。

2治療方法一般治療：兩組均口服布洛芬退熱、肌注干擾素聯合靜注更昔洛韋抗病毒治療。在此治療基礎上聯合組給予靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉5 mg/kg，1 次/d，連用3 d；同時聯合丙種球蛋白(IVIG) 1000 mg/kg，靜脈注射，24 h內輸注完畢。單一組給予丙種球蛋白(IVIG) 1000 mg /kg，靜脈注射，24 h內輸注完畢。

3觀察指標于治療后第3天采末梢血復查血常規、CRP及異常淋巴細胞百分比，結合體溫下降、癥狀及體征減輕時間比較兩組之間的差異。于治療后第7天復查血常規、CRP、異常淋巴細胞比率、肝功能(AST、ALT、LDH)、心肌酶譜(CK、CK-MB)、凝血功能(3T、D-二聚體)及EBV-DNA定量等實驗室指標進行統計學分析，比較兩組之間的差異。

4療效判斷顯效：體溫在48 h內很快下降，全身癥狀、體征在72 h內明顯減輕，實驗室各項異常指標在1周內基本全部恢復；好轉：體溫在72h內下降，全身癥狀、體征在5 d內明顯減輕，實驗室各項異常指標在2周內基本全部恢復；無效：治療超過1周體溫仍不能正常穩定，癥狀、體征無明顯減輕，實驗室檢查各項異常指標無明顯恢復。

結果

1兩組治療后第3天觀察指標比較見表1。聯合組在體溫下降、癥狀、體征、血常規、CRP及異常淋巴細胞百分比的改善上與單一組相比差異有統計學意義(P<0.05)。合并癥恢復情況：聯合組4例(100%)合并消化道出血者治愈，2例(100%)合并腹腔積液者明顯減輕，4例(57.1%)低蛋白血癥者好轉，1例(50%)尿蛋白轉陰，5例(55.5%)黃疸完全消退，3例(75%)中樞神經受累者嘔吐及抽搐停止，頭痛及精神、意識癥狀減輕。單一組：有2例(66.7%)消化道出血者停止出血，1例(50%)腹腔積液者治愈，2例(33.3%)低蛋白血癥好轉，2例(33.3%)黃疸完全消退，1例(25%)中樞神經受累者嘔吐及抽搐停止，余均無改善。

表1　兩組治療后第3天體溫、癥狀、體征及血常規指標改善比較 [n(%)]

注：兩組比較，P<0.05

2兩組治療后第7天觀察指標比較見表2。聯合組在體溫下降、血常規、ALT、LDH、CRP、CK、CK-MB、凝血功能(3T)、異常淋巴細胞百分比及EBV-DNA定量的恢復上與單一組相比差異仍有統計學意義(P<0.05)。合并癥恢復情況：聯合組2例(100%)腹腔積液完全消退，6例(85.7%)低蛋白血癥基本恢復，1例(100%)尿蛋白轉陰，3例(88.9%)黃疸消退，1例(100%)中樞神經受累者嘔吐及抽搐停止，頭痛及精神、意識癥狀基本恢復。單一組消化道出血患者均控制(100%)，1例(100%)腹腔積液者治愈，2低蛋白血癥(66.7%)好轉，2例(66.7%)黃疸基本消退，2例(75%)中樞神經受累者嘔吐及抽搐停止，但頭痛及精神癥狀減輕不明顯，1例(100%)蛋白尿轉陰。

表2　兩組治療后第7天血常規及生化指標改善比較 [n(%)]

注：兩組比較，P<0.05

3治療后第14天兩組療效比較見表3。

表3　兩組治療后第14天療效比較 [n(%)]

注：與單一組比較，*P<0.05

聯合組臨床療效(96.4%)顯著高于單一組(71.4%)(P<0.05)。

討論

EBV屬于皰疹病毒群Y亞科，是一種DNA病毒，有報道我國兒童EBV陽性率高達90%以上[4]。EBV侵入機體后主要與B淋巴細胞表面受體CD21結合，通過內吞噬作用進入B細胞，合成EBV早期抗原(EA)，接著EBV-DNA繼續復制合成衣殼抗原(VCA)和膜抗原(MA)，這些特異性分子具有高度的免疫原性，刺激機體產生抗體，從而誘導體內細胞毒T細胞(CTL)、NK細胞和巨噬細胞產生特異性和非特異性免疫反應[5]。巨噬細胞可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-a、IL-1、IL-6，NK細胞可分泌干擾素(IFN)-γ等炎癥因子，這些炎癥因子可作為內源性致熱原直接或間接作用于下丘腦體溫調節中樞引起發熱。T細胞和B細胞克隆增生可引起淋巴結和肝脾增大，在臨床上表現為IM的典型癥狀。CTL通過細胞裂解和細胞凋亡作用清除被感染的B細胞。當免疫功能缺陷時，機體不能產生CTL，被EBV感染的B細胞不斷增殖分化，廣泛侵襲多器官、系統，造成多器官系統損害，出現重癥或爆發性IM[6]。當細胞免疫反應過于強烈時，輔助性T細胞(TH1)活化，產生IL-6、TNF-γ和粒細胞集落刺激因子，同時使巨噬細胞活化分泌超量的多種炎癥細胞因子，從而促成體內“細胞因子風暴”的發生，導致機體出現持續的全身炎癥反應[7]，CD4/CD8比值降低，甚至倒置。

甲潑尼龍琥珀酸鈉是中效類糖皮質激素，不經肝臟轉化即可發揮其生物學效應，為強力的抗炎、抗過敏及免疫抑制劑，能在短時間內更有效地阻斷IL-6、IL-8及TNF-α的過量產生，也是細胞因子強有力的抑制劑。同時，甲潑尼龍琥珀酸鈉僅有很低的鹽皮質激素作用，透過細胞膜擴散并與胞漿內特異的受體相結合，此結合物進入細胞核內與DNA(染色體)結合，啟動mRNA 的轉錄，繼而合成各種酶蛋白，得以發揮其多種全身作用。IVIG具有調節免疫，中和致病性自身抗體，封閉免疫細胞上的Fc受體，抑制致病性細胞因子，防止膜溶解性攻擊性復合體形成等途徑發生作用。保護自身組織不被破壞，清除體內自身反應性T細胞，提高治療效果[8]。但是，由于IVIG在23 ～ 28 d 后可還原至正常水平，作用消失，并且易在體內產生抗體[9]，所以，與甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合應用不僅能在藥理作用上與IVIG相加，使病情迅速控制，而且這種聯合使用還能減少靜脈輸注IVIG的副作用的發生。本研究顯示，治療后第3天：聯合組96.4%的患者體溫下降至正常，聯合組在體溫、癥狀、體征、血常規、CRP及異常淋巴細胞百分比的改善上與單一組相比差異有統計學意義。治療后第7天：聯合組100%的患者體溫正常穩定，聯合組在血常規、AST、ALT、LDH、CK、CRP、異常淋巴細胞百分比及EBV-DNA載量等指標恢復上與單一組相比差異仍有統計學意義。治療后第14天：聯合組顯效率及有效率均較單一組高，差異有統計學意義。以上結果說明這兩種治療方法均有效，但是聯合組的療效明顯優于單一組，所以應用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合IVIG治療重癥IM臨床療效好，不良反應少，減少并發癥的發生，安全有效。另外聯合組未發生三系減少等惡性血液病，單一組有2例發展為惡性組織細胞增生癥，據此可以推測早期聯合治療可能會減少重癥IM(sIM)進一步惡化為惡性組織細胞增生癥的發生，目前仍需要進一步做大量的研究證實。單一組有1例腺體腫大患者因局部壓迫導致呼吸困難，最終呼吸衰竭死亡，所以早期聯合甲潑尼龍琥珀酸鈉可能避免局部腺體進行性腫大而導致呼吸困難的發生。

參考文獻

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(收稿：2015-06-18)

Clinical analysis of methylprednisolone sodium succinate combined with IVIG in the treatment of severe IM

Xi’an Central Hospital(Xi’an 710004)Wang QingliLiu Xiaoe

ABSTRACTObjective: To investigate the clinical effects of methylprednisolone combined with gamma globulin in treatment of severe infectious mononucleosis . Methods:56 patients in our hospital pediatric ward with sIM were randomly divided into the combined group and a single group， and each group has 28 cases. The two groups were given general treatment of oral ibuprofen antipyretic， interferon combined with ganciclovir antiviral. Based on the previous treatment， the combination group received intravenous injection of methylprednisolone sodium succinate 5 mg/kg， 1 times/day， for 3 consecutive days， also combined with gamma globulin protein (IVIG) 1000 mg / kg， intravenous injection， within 24 hours. The single group was given intravenous immunoglobulin (IVIG) 1000 mg /kg， intravenous infusion， within 24 hours. The recovery of the two group cases was contrasted after third， seventh， fourteen treatment from decrease of body temperature， symptoms relief time and laboratory tests. The symptoms before treatment， signs and laboratory tests of the combination group and single group were no statistical significance (P>0.05). Results: After treatment， the body temperature drops (0.92±0.58d)， the symptom relief time(2.05±0.62d)， the laboratory tests turnaround time (4.63±0.55d) were significantly shorter than those in single group(2.32±0.28d)， (4.23±0.62d) (6.53±0.62d) (P<0.05)， and The difference was statistically significant (P<0.05). The clinical efficacy of the combined group (96.4%) was significantly higher than those in single group (71.4%). Conclusion: The clinical efficacy of methylprednisolone sodium succinate combined with gamma globulin protein (IVIG) treating severe infectious mononucleosis disease (sIM) is more significantly than that of IVIG. The clinical application is simple， economic， and it is worth using for reference.

KEY WORDSInfectious mononucleosis/drug therapyMethylprednisolone hemisuccinate/therapeutic useGamma-globulins/therapeutic use

【中圖分類號】R725.5

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.045