尋常型銀屑病血熱證患者免疫血清學標志物的系統評價

李欣+肖青青+李福倫+徐蓉+范斌+彭世光3+李斌

摘 要 目的：系統評價尋常型銀屑病血熱證患者免疫血清學標志物γ-干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、白介素（interleukin， IL）-4、IL-17、IL-23、IL-6、α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）和IL-10水平的變化。方法：完整檢索7個數據庫中的近30年相關文獻，納入17篇文獻，共包括768例受試者（443例尋常型銀屑病血熱證患者和325例健康對照者）。評價被納入文獻的研究質量并提取有效數據，然后采用隨機效應模型合并受試組和對照組受試者的免疫血清學標志物水平效應量。結果：總效應量分析結果顯示，受試組患者的血清IFN-γ水平（均數差24.90 pg/ml， 95% CI： 12.36 ～ 37.43）、IL-17水平（均數差28.92 pg/ml， 95% CI： 17.44 ～ 40.40）、IL-23水平（均數差310.60 pg/ml， 95% CI： 4.96 ～ 616.24）和TNF-α水平（均數差19.84 pg/ml， 95% CI： 13.80 ～ 25.87）顯著高于對照組，IL-4水平（均數差-13.5 pg/ml， 95% CI： -17.74 ～ -9.26）和IL-10水平（均數差-10.33 pg/ml， 95% CI： -12.03 ～ -8.63）顯著低于對照組，IL-6水平沒有顯著變化。結論：尋常型銀屑病血熱證患者的血清IFN-γ、IL-17、IL-23和TNF-α水平顯著升高，而IL-4和IL-10水平顯著降低。該結論尚需得到高質量、大樣本量臨床研究的進一步證實。

關鍵詞 銀屑病 血熱證 γ-干擾素 白介素-17 白介素-23 α-腫瘤壞死因子 白介素-4 白介素-10 白介素-6

中圖分類號：R275.9； R758.63 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）09-0020-08

Immune signatures in patients with psoriasis vulgaris of blood-heat syndrome： a systematic review and meta-analysis*

LI Xin1，2， XIAO Qingqing1，2， LI Fulun1，2， XU Rong1，2， FAN Bin1，2， PENG Shiguang3， LI Bin1，2**（1. Department of Dermatology， Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China； 2. Institute of Dermatology， Shanghai Academy of Traditional Chinese Medicine， shanghai 201203， China； 3. Department of Dermatology， Beijing Chaoyang Hospital， Capital Medical University， Beijing 100020， China）

ABSTRACT Objective： To systematically evaluate the changes of the levels of immunologically serological markers， such as interferon-γ （IFN-γ）， interleukin （IL）-4， IL-17， IL-23， IL-6， IL-10 and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， in patients with psoriasis vulgaris of blood-heat syndrome. Methods： The relevant literature in the past 30 years was completely searched from seven databases and seventeen literatures were found， in which 768 subjects including 443 patients with psoriasis vulgaris of bloodheat syndrome and 325 healthy controls were involved. The study quality of these literatures was evaluated and some valid data were extracted. Differences in serum marker levels between subjects and controls were pooled as mean differences （MD） using the random-effects model. Results： The pooled MD were higher in patients than in healthy controls for IFN-γ （MD 24.90 pg/ml， 95% CI： 12.36 ～ 37.43）， IL-17 （MD 28.92 pg/ml， 95% CI： 17.44 ～ 40.40）， IL-23 （MD 310.60 pg/ml， 95% CI： 4.96 ～ 616.24）， TNF-α（MD 19.84 pg/ml， 95% CI： 13.80 ～ 25.87）. The levels of the pooled IL-4 （MD -13.5 pg/ml， 95% CI： -17.74 ～ -9.26） and IL-10 （MD-10.33 pg/ml， 95% CI： -12.03 ～ -8.63） were lower in patients than in the healthy controls. There were no significant differences in IL-6 levels between subjects and controls. Conclusion： The levels of IFN-γ， IL-17， IL-23， and TNF-α are significantly elevated while the levels of IL-4 and IL-10 are significantly decreased in sera of patients with psoriasis vulgaris of blood-heat syndrome. However， this conclusion is remained to be further confirmed by clinical research with high-quality data and large sample sizes.

KEY WORDS psoriasis； blood-heat syndrome； interferon-γ； interleukin-17； interleukin-23； tumor necrosis factor-α； interleukin-4； interleukin-10； interleukin-6

銀屑病是一種常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，病理學上以炎性細胞（大多數為T細胞）浸潤、表皮角質形成細胞增生過度及異常分化為特征，與遺傳、免疫等多種因素相關，臨床上表現為明顯的鱗屑性紅斑和瘙癢、甚至灼痛等不適癥狀，嚴重影響患者的生活質量。銀屑病的發病率逐年上升，在歐美國家已達2% ～ 3%[1]。活化T細胞及其功能對銀屑病的發生、發展和轉歸起著重要作用[2]，而γ-干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、白介素（interleukin， IL）-1和α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）又在它們介導的活化T細胞和抗原呈遞細胞的正反饋回路中起著重要作用[3]。

雖然糖皮質激素、免疫抑制劑、維甲酸和一些生物制劑等已在銀屑病治療方面取得突破性進展，但因疾病易復發、患者經濟負擔較重，并不能達到患者預期[4]。因此，補充和替代醫學在銀屑病治療中的應用亦較廣泛[5]。中醫藥在銀屑病（白疕）治療方面有著重要作用。在治療銀屑病時，中醫通過辨證論治，采用清熱、涼血、養陰、活血等治則，調節體內陰陽和氣血的平衡，積累了豐富的臨床經驗。中醫學認為，銀屑病病位在血分，可分為血熱證、血瘀證和血燥證三型，急性期多為血熱熾盛、壅于肌表而發，發病過程中可兼加風、寒、濕等因素。根據“有諸內，必形諸外，治外必本諸內”的理論，銀屑病雖病位在表，但本屬血分，血熱是其發病的主要原因。因此，“清熱涼血”成為中醫臨床治療銀屑病急性期血熱證的主要治則[6-7]。尋常型銀屑病血熱證患者的免疫血清學標志物及其水平變化一直是中醫皮膚科的研究熱點，研究者希望用此來評估疾病嚴重程度和量化治療效應等。不過，既往研究的樣本量小，報告的免疫血清學標志物各異，且結果也不一致。

本研究采用系統評價和meta分析方法，旨在明確尋常型銀屑病血熱證患者免疫血清學標志物IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10水平的變化，以作臨床應用依據。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標準

納入包含尋常型銀屑病血熱證患者和健康對照者的比較研究，它們至少檢測以下1種免疫血清學標志物水平：IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10。如果多項研究基于同一受試人群，則納入其中數據最完整的研究。

排除病例報告和信件。

1.2 數據來源和文獻檢索

3名評價者分別使用關鍵詞“銀屑病”或“psoriasis”、“血熱證”或“blood-heat syndrome”、“IFN-γ”、“IL-4”、“IL-17”、“IL-23”、“IL-6”、“TNF-α”和“IL-10”檢索MEDLINE、Embase、Cochrane（Cochrane Central Register of Controlled Trials）、中國知網、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據知識服務平臺和中國生物醫學文獻服務系統，文獻被限定為1980年1月至2015年5月發表的中、英文研究。

1.3 文獻選擇

本研究選擇的是有關比較尋常型銀屑病血熱證患者和健康對照者免疫血清學標志物水平的文獻，對研究設計、受試者年齡及其性別或國籍沒有限定，但還需符合以下條件：①僅為對人的研究；②有患者的原始數據；③有對照者的數據；④數據包含均數和95% CI。

初檢共檢索到相關文獻138篇。通過人工閱讀文獻的參考文獻，額外納入2篇文獻。閱讀文獻文題和摘要，排除重復文獻，得41篇文獻。再查找文獻原文閱讀，發現其中1篇無健康對照者、16篇數據重復發表、2篇分析數據缺失、5篇未檢測免疫血清學標志物水平，最終符合納入標準的有17篇文獻[8-24]。

1.4 數據提取和文獻質量評估

3名評價者從納入的每篇文獻中提取以下數據：①第一作者；②研究特性，如發表年份、研究周期及地點等；③受試者特征，如平均年齡、性別比、樣本量、病程和患者的《銀屑病皮損面積與嚴重程度指數》（Psoriasis Area and Severity Index， PASI）評分等；④研究結果，如尋常型銀屑病血熱證患者免疫血清學標志物水平的均數和標準差等。

本研究采用《紐卡斯爾-渥太華量表》（NewcastleOttawa Scale， NOS）[25]評價納入文獻的研究質量。該量表包括3個方面，即選擇、可比性和暴露（病例對照研究）或結局（隊列研究），其中選擇方面包含4項、可比性方面包含1項、暴露或結局方面包含3項評價指標。選擇和暴露或結局方面的每項評分最多得1分，可比性方面的每項評分最多得2分。NOS的總評分范圍為0 ～ 9分。本研究認為，NOS總評分≥7分的研究為高質量研究，4 ～ 6分的研究為中等質量研究，<4分的研究質量較差。

1.5 數據的生成和分析

本研究的主要結果為納入文獻中尋常型銀屑病血熱證患者與健康對照者間免疫血清學標志物水平的均數差。研究的異質性采用I2檢驗進行評價：I2值>50%提示研究間存在顯著的統計學異質性，此時采用隨機效應模型對總效應量進行分析；I2<50%提示研究間無顯著統計學異質性，此時采用固定效應模型對總效應量進行分析。本研究的研究方法和結果報告方式遵循觀察性研究系統評價指導原則[26]。采用Cochrane協作網提供的Review Manager（5.2版）軟件進行meta分析。

2 結果

本研究納入了17篇文獻（納入文獻的特征和NOS評分見表1，納入文獻中尋常型銀屑病血熱證患者和健康對照者的免疫血清學標志物水平見表2），共包含768例受試者（443例尋常型銀屑病血熱證患者和325例健康對照者）。這17篇文獻全部來源于中國，其中16篇用中文發表，1篇用英文發表。有59%的文獻報告了患者的PASI評分，其中90%患者的PASI評分均數>10分，提示大多數研究納入的是中、重度銀屑病患者。納入文獻的NOS總評分在3 ～ 7分范圍內，其中15項研究的研究質量為中等，1項研究[21]的研究質量較差，另1項研究[24]為高質量研究。

對尋常型銀屑病血熱證患者的免疫血清學標志物IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10水平進行的meta分析顯示，各研究間存在顯著的統計學異質性（I2>75%），故采用隨機效應模型分析。分析發現，與161例健康對照者相比，218例尋常型銀屑病血熱證患者的血清IFN-γ水平顯著升高（均數差24.90 pg/ml， 95% CI： 12.36 ～ 37.43。圖1a）；與112例健康對照者相比，151例尋常型銀屑病血熱證患者的血清IL-4水平顯著降低（均數差-13.5 pg/ml， 95% CI： -17.74 ～ -9.26。圖1b）；與101例健康對照者相比，133例尋常型銀屑病血熱證患者的血清IL-17水平顯著升高（均數差28.92 pg/ml， 95% CI： 17.44 ～ 40.40。圖1c）；與35例健康對照者相比，67例尋常型銀屑病血熱證患者的血清IL-23水平顯著升高（均數差310.60 pg/ml， 95% CI： 4.96 ～ 616.24。圖1d）。但與90例健康對照者相比，121例尋常型銀屑病血熱證患者的血清IL-6水平變化無統計學顯著性（均數差160.71 pg/ml， 95% CI： -10.44 ～ 331.86。圖1e）。與188例健康對照者相比，265例尋常型銀屑病血熱證患者的血清TNF-α水平顯著升高（均數差19.84 pg/ml， 95% CI： 13.80 ～ 25.87。圖1f）；與118例健康對照者相比，164例尋常型銀屑病血熱證患者的血清IL-10水平顯著降低（均數差-10.33 pg/ml， 95% CI： -12.03 ～ -8.63。圖1g）。

3 討論

本研究系統評價了尋常型銀屑病血熱證患者免疫血清學標志物IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-23、IL-6、TNF-α和IL-10水平的變化。研究納入了來源于中國的17項文獻，盡管它們的樣本量均較小，但分析結果仍顯示，與健康對照者相比，尋常型銀屑病血熱證患者的血清IFN-γ、IL-17、IL-23和TNF-α水平顯著升高，血清IL-4和IL-10水平顯著降低，而血清IL-6水平沒有顯著變化。圖2簡要給出了本研究涉及的免疫血清學標志物在尋常型銀屑病血熱證病理狀態中的作用。

根據中醫學理論，尋常型銀屑病患者有以下3種證型：血熱證（占50%多）、血燥證（占約30%）和血瘀證（占約20%）[27]。在尋常型銀屑病急性期，通常表現為血熱證，而后可轉化為血燥證或血瘀證。中醫藥（包括內服和外用）治療尋常型銀屑病血熱證的臨床療效確切[28-31]。特別是清熱涼血類中藥，其通過抗炎、抗血管增生、調控輔助性T細胞（helper T cell， Th）1和Th2間平衡以及細胞因子分泌的作用機制已獲證實[15，24]。

T細胞亞群有不同的細胞因子表達譜，這些在炎性環境下釋放的細胞因子在銀屑病的發生和發展過程中起著關鍵作用，并會影響Th的分化方向。其中，IFN-γ和IL-12會促使Th向Th1分化并分泌IFN-γ、TNF-α等細胞因子；IL-4會誘導Th向Th2分化并分泌IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子；IL-6、IL-23和轉化生長因子-β會促使Th向Th17分化并分泌IL-6、IL-17、IL-22和趨化因子配體CCL20等細胞因子[32-33]。多項研究證實，銀屑病患者的血清IFN-γ水平高于健康對照者并與患者的PASI評分相關，Th2相關細胞因子（IL-4和IL-10）水平則降低[34-35]。作為Th17分泌的重要細胞因子IL-17F，IL-17F mRNA在銀屑病皮損處的表達顯著升高；在銀屑病樣小鼠模型中，血清IL-17F水平亦呈顯著升高趨勢[36-38]。IL-6和TNF-α主要由角質形成細胞分泌，可活化樹突狀細胞和T細胞，在先天免疫過程中起著重要作用[39]。

本研究存在一定程度的局限，包括：無法通過患者治療前的免疫血清學標志物水平來判斷尋常型銀屑病血熱證的嚴重程度；僅3/4納入文獻報告了血清IL-23和 IL-6的水平；語言和地域限制導致結果偏倚[40]；納入的17項文獻主要為觀察性研究且樣本量均偏小。因此，本研究結果仍需得到高質量、大樣本量臨床研究的進一步證實。

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