漢族人群布加綜合征患者膜性阻塞病因探討

王進(jìn)廣，喬曉春，祁 冬，王利明

蚌埠市第一人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科； 2.醫(yī)學(xué)影像科，安徽 蚌埠 233000

漢族人群布加綜合征患者膜性阻塞病因探討

王進(jìn)廣1，喬曉春2，祁 冬2，王利明1

蚌埠市第一人民醫(yī)院 1.消化內(nèi)科； 2.醫(yī)學(xué)影像科，安徽 蚌埠 233000

目的 探討漢族人群布加綜合征患者膜性阻塞形成原因。方法 選取2012年4月-2013年12月在蚌埠市第一人民醫(yī)院接受診療的布加綜合征患者93例作為研究對(duì)象,所有患者均接受下腔靜脈(inferior vena cava, IVC)、肝靜脈(hepatic veins, HVs)計(jì)算機(jī)斷層掃描造影(computerized tomographly angiography, CTA)檢查, 評(píng)估血管病變情況。結(jié)果 IVC病變者39例(41.94%), HVs病變者23例(24.73%), 同時(shí)受累者31例(33.33%)。IVC病變最常見的類型為膜性阻塞(43.59%)，HVs病變最常見的類型為非膜性阻塞(47.83%)，HVs非膜性阻塞伴IVC膜性或非膜性阻塞也是較常見類型(分別為38.71%和41.94%)。單純IVC病變和單純HVs病變患者中各自相應(yīng)類型之間首次發(fā)病時(shí)的年齡分布未見明顯差異(P>0.05)。與非膜性阻塞相比, 在IVC受累(Ⅰ型和Ⅲ型)和HVs受累(Ⅱ型和Ⅲ型)患者中,膜性阻塞患者的首次發(fā)病年齡較小, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。通過年齡-類型分布圖發(fā)現(xiàn), 多數(shù)患者首次發(fā)病年齡為30～50歲, 且主要的類型為HVs或IVC膜性阻塞。隨著年齡的增長(zhǎng)(50～70歲), 膜性阻塞發(fā)生率迅速下降。結(jié)論 漢族人群布加綜合征患者以IVC膜性阻塞多見,膜性阻塞與非膜性阻塞患者發(fā)病年齡之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

布加綜合征；膜性阻塞；非膜性阻塞；肝靜脈；下腔靜脈

布加綜合征是一種少見病, 但在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率較高，如中國(guó)、印度、尼泊爾和南非[1-2]。在東方民族中，患者主要為下腔靜脈(inferior vena cava, IVC)膜性阻塞；而在西方國(guó)家中, 肝靜脈(hepatic veins, HVs)非膜性阻塞(主要為血栓形成)為主要病理類型[3-4]。長(zhǎng)期以來，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)布加綜合征的病因展開研究,但并未發(fā)現(xiàn)其根本的發(fā)病原因[5-6]。近年來，研究人員將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到遺傳學(xué)領(lǐng)域，以期對(duì)該病的發(fā)生做出合理的解釋[7]。經(jīng)過長(zhǎng)期探索, 一些研究人員認(rèn)為基因突變可能是該病的主要病因。在西方人群中，大多數(shù)布加綜合征患者存在HVs血栓, 且往往伴有血栓形成傾向或高危因素，如凝血因子V基因G1691A Leiden突變(FLVM)、亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變和JAK2 V617F突變[8-9]。研究人員推測(cè), 最初, 這些高危人群早期形成HVs或IVC血栓, 隨著疾病的進(jìn)展，血栓逐漸機(jī)化，最終形成膜性物質(zhì)，造成血流中斷或阻塞, 最終發(fā)展成膜性阻塞型布加綜合征[10]。簡(jiǎn)言之, 膜性阻塞的形成并不是原發(fā)性基因突變的結(jié)果。本研究旨在探討漢族人群布加綜合征患者膜性阻塞與非膜性阻塞之間的相關(guān)性，進(jìn)而推測(cè)膜性阻塞型布加綜合征的可能病因。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年4月-2013年12月在蚌埠市第一人民醫(yī)院接受診治的布加綜合征患者93例作為研究對(duì)象， 男60例，女33例，年齡22～77歲，中位年齡48歲?；颊咄ㄟ^病史資料、血液學(xué)檢查、超聲檢查、放射學(xué)檢查或血管造影確診。

1.2 材料本研究中所采用的MissouriTM XD-2001 CT-注射器由德國(guó)Ulrich GmbH公司生產(chǎn)，所用血管造影劑碘海醇是一種水溶性對(duì)比造影劑，規(guī)格為100 ml∶35 g，由中國(guó)揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)。

1.3 方法

1.3.1 CT掃描：本研究采用電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computerized tomography angiography, CTA)血管三維成像技術(shù)評(píng)估HVs、IVC病變情況。每位患者在接受檢查前均接受全面體格檢查。檢查前30 min行碘過敏試驗(yàn), 檢查前10 min肌注異丙嗪注射液25 mg預(yù)防檢查過程中出現(xiàn)的消化道反應(yīng)。檢查開始前靜脈推注地塞米松5 mg。采用MissouriTM XD-2001 CT-注射器向患者體內(nèi)輸注血管造影劑。首先需要計(jì)算血管造影劑碘海醇的用量，我們根據(jù)患者實(shí)際體質(zhì)量, 以2 mg/kg計(jì)算, 最大用量不超過150 mg。

1.3.2 圖像處理：所有患者的原始圖像由1名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科技師處理, 處理后圖像分別由2名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師雙盲閱片, 二者閱片結(jié)果一致率達(dá)95.70%(89/93)。其余4例患者的圖片經(jīng)2名醫(yī)師共同審閱后做出最終診斷。

1.3.3 布加綜合征分型：采用張小明教授推薦的布加綜合征分型方法將布加綜合征分為3型6種亞型, 即Ⅰ型：?jiǎn)渭冃訧VC受累(Ⅰa型：膜性阻塞；Ⅰb型: 短段非膜性阻塞<5 cm；Ⅰc型: 長(zhǎng)段非膜性阻塞>5 cm)；Ⅱ型：?jiǎn)渭冃訦Vs受累(Ⅱa型：膜性阻塞；Ⅱb型：非膜性阻塞)；Ⅲ型：HVs與IVC同時(shí)受累。

2 結(jié)果

2.1 布加綜合征類型分布所有患者中，單純IVC受累(Ⅰ型)及HVs、IVC同時(shí)受累(Ⅲ型)者最常見(分別為41.94%和33.33%), 單純HVs受累(Ⅱ型)者相對(duì)少見(24.73%)。在Ⅰ型患者中, 單純膜性阻塞(I a型)陽性率達(dá)43.59%，非膜性阻塞(I b和I c型)占46.15%，4例患者同時(shí)存在兩種類型病變。單純HVs受累(Ⅱ型)的患者中，11例(47.83%)患者存在非膜性阻塞(Ⅱb型),是最常見的類型。此外, 膜性阻塞與非膜性阻塞同時(shí)存在也是此類患者中較常見的類型(30.43%)。在這類患者中，41.94%的患者被證實(shí)HVs與IVC均存在血栓。此外，IVC膜性阻塞伴HVs血栓形成(38.71%)也是常見的類型(見表1)。

表1 布加綜合征類型分布

2.2 布加綜合征患者不同亞型發(fā)病年齡分布(Ⅰ型和Ⅱ型)根據(jù)布加綜合征病理類型, 我們將Ⅰ型和Ⅱ型重新分為三類，即單純膜性阻塞(Ⅰa和Ⅱa)、單純非膜性阻塞(Ⅰb、Ⅰc和Ⅱb)和同時(shí)存在(Ⅰa+Ⅰc和Ⅱa+Ⅱb)。在單純IVC受累的患者中，43.59%的患者僅存在膜性阻塞，其發(fā)病年齡(47.82±10.73)歲，小于單純非膜性阻塞(54.00±9.98)歲和兩種類型同時(shí)存在的患者(55.00±8.04)歲。在HVs受累的患者中, HVs非膜性阻塞最常見(47.83%), 與相應(yīng)的其他兩種類型相比，其發(fā)病年齡最大為(45.91±12.71)歲?？傮w看來, 單純HVs膜性阻塞或IVC膜性阻塞患者發(fā)病年齡均較相應(yīng)的非膜性阻塞患者小。但各組相應(yīng)亞型之間在發(fā)病年齡方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ⅠavsⅠb/Ⅰc,P=0.087; ⅠavsⅠa+Ⅰc,P=0.227; Ⅰb/ⅠcvsⅠa+Ⅰc,P=0.571; ⅡavsⅡb,P=0.737; ⅡavsⅡa+Ⅱb,P=0.944; ⅡbvsⅡa+Ⅱb,P=0.632，見表2)。

表2 布加綜合征患者亞型年齡分布

2.3 不同靜脈的病變類型與年齡分布本研究中，共70例患者存在IVC病變(Ⅰ型和Ⅲ型)。其中, 單純膜性阻塞和非膜性阻塞患者分別占44.29%和50.00%。僅有5.71%的患者同時(shí)存在兩種類型的病變。三組間發(fā)病年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在所有患者中, 共54例患者存在HVs病變(Ⅱ型和Ⅲ型)。其中，70.37%的患者存在HVs非膜性阻塞, 其發(fā)病年齡稍高于單純膜性阻塞和兩種類型共存的患者，但差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(非膜性阻塞vs膜性阻塞,P=0.189；膜性阻塞vs同時(shí)受累,P=0.906；非膜性阻塞vs同時(shí)受累,P=0.169，見表3)。

表3 不同靜脈的病變類型與年齡分布

2.4 HVs膜性阻塞患者的IVC病變情況共有16例患者存在HVs隔膜形成，其中12例(75.00%)患者的IVC未發(fā)現(xiàn)任何病變；其余4例患者IVC存在病變，其中2例(12.50%)患者存在膜性阻塞，2例(12.50%)患者存在非膜性阻塞。

2.5 布加綜合征病變類型與年齡的關(guān)系根據(jù)阻塞血流的病理形態(tài)不同, 我們將所有患者分為膜性阻塞(HVs或IVC存在隔膜)和非膜性阻塞(HVs和IVC均無隔膜)兩組。我們發(fā)現(xiàn)，在年齡<20歲的年齡組無發(fā)病患者。大多數(shù)患者(66.67%)分布在30～50歲發(fā)病年齡組，其中最主要的病理類型為IVC或HVs膜性阻塞。在50～70歲發(fā)病年齡組，隨著年齡的增長(zhǎng), 膜性阻塞病變的發(fā)生率顯著降低(見圖1)。

圖1 不同病理類型隨年齡分布情況

3 討論

在本研究中，通過影像學(xué)方法分析了93例布加綜合征患者病理形態(tài), 初步探討漢族人群布加綜合征患者膜性阻塞形成的原因。2002年，一項(xiàng)由Valla[11]開展的研究指出，布加綜合征可在所有種族群體中發(fā)生，其平均發(fā)病年齡為30～40歲, 尤以女性常見。本研究發(fā)現(xiàn), 男性發(fā)病率顯著高于女性(分別為64.52%和35.48%)，高發(fā)年齡為30～50歲，中位年齡48歲。這說明在漢族人群中男性是高危發(fā)病群體，且平均發(fā)病年齡較西方人群推遲。這與國(guó)外眾多類似報(bào)道有顯著性差異，提示漢族人群與西方群體在發(fā)病原因方面存在差異。

自從人類首次報(bào)道布加綜合征以來，研究人員認(rèn)為該病可能是由于血管內(nèi)血栓形成導(dǎo)致[12]。然而，隨著越來越多的患者被診斷為布加綜合征，人們發(fā)現(xiàn), 該病不僅是由血栓形成導(dǎo)致，HVs或IVC內(nèi)隔膜形成也可導(dǎo)致該病發(fā)生, 這種情況尤其多見于東方民族中[13]。在西方國(guó)家， HVs內(nèi)血栓形成是最常見的布加綜合征類型, 通常約74%的患病個(gè)體至少伴有一種遺傳性或獲得性凝血功能失調(diào)，如原發(fā)性骨髓增生性疾病(primary myeloproliferative disorders, MHP)[14]。與此不同的是，我國(guó)布加綜合征患者多以IVC病變?yōu)橹?，且膜性阻塞是最常見的病理類型。本研究發(fā)現(xiàn)，由單純IVC病變導(dǎo)致布加綜合征的患者占41.94%，顯著高于單純HVs病變(24.73%)。在病理類型方面，單純IVC病變患者中以膜性阻塞最常見(43.59%)。由此看來，漢族人群在受累血管及病理類型方面均與西方人群存在很大差異。

在西方國(guó)家，多數(shù)學(xué)者認(rèn)同如下觀點(diǎn)，即布加綜合征膜性阻塞起源于機(jī)化的血栓[10]。該理論認(rèn)為，最初在某種高危凝血因素的影響下，如基因突變、口服避孕藥等，HVs或IVC內(nèi)血栓形成。隨著疾病的進(jìn)展，血栓在原位逐漸機(jī)化, 最終形成隔膜，這種隔膜尤以HVs匯入IVC處常見。該理論也被當(dāng)前的部分研究所支持[15]。在西方布加綜合征患者中, 凝血因子V基因Leiden突變及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變常常被發(fā)現(xiàn), 而此類突變往往與凝血功能失調(diào)有關(guān)[9]，攜帶這些突變基因的患者具有較高的血栓形成傾向[16]。此外，部分學(xué)者通過對(duì)隔膜物質(zhì)的病理學(xué)分析結(jié)果也支持該理論[17]。然而，令人不解的是, 如果該病最初起源于基因突變所致的血栓形成, 應(yīng)如何解釋迄今為止我們很少在嬰幼兒及兒童群體中發(fā)現(xiàn)此類疾?。壳覈?guó)內(nèi)學(xué)者針對(duì)布加綜合征患者凝血功能的研究提示凝血功能異常所致血栓形成并不是膜性阻塞型布加綜合征的主要病因[18]。此外, 本研究發(fā)現(xiàn), 通過對(duì)不同病理類型的患者進(jìn)行發(fā)病年齡分析, 膜性阻塞患者的發(fā)病年齡小于非膜性阻塞患者，但二者間未見顯著性差異。通過對(duì)不同年齡段患者的病理類型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), 在高危發(fā)病年齡階段(30～50歲)，膜性阻塞患者發(fā)病率顯著高于同年齡段非膜性阻塞患者。更重要的是，近年來，國(guó)內(nèi)學(xué)者開展的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), 國(guó)人布加綜合征患者凝血因子V基因突變、亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變、蛋白C及蛋白S系統(tǒng)基因、JAK2 V617F基因突變很少發(fā)生[19-20]。 這一方面提示漢族人群布加綜合征發(fā)病機(jī)制與西方人群可能存在很大的差異，另一方面, 我國(guó)布加綜合征患者膜性阻塞與非膜性阻塞之間的關(guān)系可能有待進(jìn)一步探討。

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(責(zé)任編輯：王豪勛)

Mechanism of membranous obstruction in Chinese Han Budd-Chiari syndrome patients

WANG Jinguang1, QIAO Xiaochun2, QI Dong2, WANG Liming1

1.Department of Gastroenterology; 2.Department of Radiology, the First People’s Hospital of Bengbu City, Bengbu 233000, China

Objective To investigate the underlying mechanisms of the formation of membranous obstruction in Chinese Han Budd-Chiari syndrome patients. Methods A total of 93 patients with Budd-Chiari syndrome from Apr. 2012 to Dec. 2013 were enrolled as the subjects. Each patient accepted an examination of computerized tomography angiography (CTA) to evaluate the impairments in hepatic veins (HVs) and inferior vena cava (IVC).Results Thirty-nine cases (41.94%) had obstructions in IVC, 23 cases (24.73%) in HVs and 31 cases (33.33%) in both. The most common type of obstruction in IVC was membranous (43.59%), and which in HVs was non-membranous (47.83%). It was also a common type that patients with the presence of non-membranous obstructions in HVs accompanying membranous or non-membranous obstructions in IVC (38.71%, 41.94%). There was no significant difference as to the age for the first time to identify Budd-Chiari syndrome in patients IVC-involved or HVs-involved singly (P>0.05). In patients IVC-involved (typeⅠand typeⅢ) and HVs-involved (typeⅡand typeⅢ), compared with non-membranous obstructions, patients with membranous obstructions seemed to be slightly younger, however, there was no significant difference (P>0.05). Most subjects were from 30 to 50 years old, with the most common type of membranous obstructions in HVs or IVC. With the increase of age(from 50 to 70 years old), the occurrence of membranous obstructions in HVs or IVC decreased sharply.Conclusion In Chinese Han cohort, membranous obstruction is the most common injury in Budd-Chiari syndrome patients. We failed to find a remarkable difference as to the age to identify Budd-Chiari syndrome between the type of membranous and non-membranous obstruction.

Budd-Chiari syndrome; Membranous obstruction; Non-membranous obstruction; Hepatic veins; Inferior vena cava

王進(jìn)廣，住院醫(yī)師，碩士研究生，研究方向:門脈高壓癥及其防治。E-mail: xiao_huiqq@sina.com

王利明, 主任醫(yī)師，研究方向：慢性肝病。E-mail: bbwlim@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.025

R575

A

1006-5709(2016)01-0090-04

2015-01-01