線粒體靶向抗腫瘤藥物及其分類

潘凌立，李東巍，雷克林

(1.鄂東醫療集團黃石市中心醫院(湖北理工學院附屬醫院)急診科，湖北 黃石 435002；2.武漢大學化學與分子科學學院，湖北 武漢 430072；3.湖北文理學院化學工程與食品科學學院，湖北 襄陽 441053)

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線粒體靶向抗腫瘤藥物及其分類

潘凌立1，李東巍2，雷克林3

(1.鄂東醫療集團黃石市中心醫院(湖北理工學院附屬醫院)急診科，湖北 黃石 435002；2.武漢大學化學與分子科學學院，湖北 武漢 430072；3.湖北文理學院化學工程與食品科學學院，湖北 襄陽 441053)

摘要：線粒體是真核細胞重要的細胞器，在細胞代謝中發揮主要作用。線粒體與疾病的發生、發展、治療密切相關，線粒體靶向抗腫瘤藥物分子的設計和研究已成為藥學、化學和生命科學等領域的關注熱點。分別簡述了8類線粒體靶向抗腫瘤藥物的作用機制和特征，介紹了2類新型多功能線粒體靶向抗腫瘤藥物，并展望了抗腫瘤藥物未來的發展方向。

關鍵詞：線粒體；靶向藥物；抗腫瘤；分類

現今，惡性腫瘤已成為發展中國家死亡率第二的疾病，在發達國家中更是居于首位。隨著人口老齡化的加劇以及生活方式的改變(如吸煙、缺乏鍛煉、“西化”的飲食習慣等)，發展中國家的腫瘤發病率逐年升高。

線粒體是細胞程序化死亡中重要的細胞器。細胞凋亡分為2條途徑[1]：一條通過配體與細胞表面的死亡因子結合而引發；另一條為線粒體。在線粒體凋亡途徑里，引發凋亡的早期事件之一是線粒體外膜滲透性的增強以及凋亡因子細胞色素c(Cytc)的釋放，隨后線粒體內的一系列事件激活了天冬氨酸蛋白家族的水解酶，最終導致細胞的部分自我消解。有關Cytc釋放的機理，目前還存在較大爭議。多種不同的途徑，如Bak/Bax通道、線粒體滲透轉換孔和膜損傷等，都會引發Cytc等凋亡因子的釋放[2]。與之相反，Bcl-2和Bcl-XL會抑制凋亡程序的啟動。

腫瘤細胞“逃避”死亡，特別是腫瘤細胞對自身死亡途徑的阻止，是現今抗腫瘤治療的最大難題之一[3]。因而，激活并開啟腫瘤細胞死亡程序成為十分有效的抗腫瘤治療手段。這類死亡程序由一系列代謝水解酶(大多為蛋白酶和核酸酶)組成，但由于缺少激活蛋白，這些酶的活性在多數情況下是抑制狀態。

研究發現，腫瘤在基因表達水平上存在明顯差異，同一類型的腫瘤在不同患者身上有著不同的突變類型，甚至在同一腫瘤上也出現了不同的突變體。國際著名學術期刊Nature也以“Cancercomplexityslowsquestforcure”[4]為題闡述了這類問題的嚴重性。表明，僅僅針對單獨的基因或代謝途徑的抗腫瘤治療是無法解決問題的。因此，尋找一種穩定、不易突變且具有腫瘤病理學廣泛適用性的靶標，是抗腫瘤治療亟待解決的問題。

線粒體在細胞的存活和死亡過程中均起著十分重要的作用。一方面，線粒體作為“能量工廠”，是真核細胞存活時不可或缺的細胞器；另一方面，線粒體也是細胞凋亡內源途徑的關鍵調控因素，通過調控促凋亡蛋白從線粒體膜間腔到細胞質的轉運過程控制著細胞凋亡效應器的激活。另外，在多種非凋亡性細胞死亡尤其是調節性壞死過程中，線粒體也起著主要作用。因此，線粒體靶向藥物代表了一種抗腫瘤治療(特別是針對耐化療的細胞系)的新方向。而許多被大家所忽視的化合物也重新發現了其破壞線粒體穩定并最終殺死腫瘤細胞的能力。無獨有偶， 1920年提出的Warburg假說因其對線粒體靶向抗腫瘤藥物分子機理的解釋，再次進入了人們的視野[5]。

腫瘤細胞線粒體與正常細胞線粒體相比，在結構與功能方面均有顯著差異[6]。腫瘤細胞因代謝更為活躍，較正常細胞更容易受到線粒體的影響。因此，線粒體靶向藥物便成為了一種選擇性靶向腫瘤細胞的手段，可以直接或間接地誘導線粒體膜滲透性轉化，進而使得腫瘤相關的線粒體功能異常得到修復，并使腫瘤細胞重新開啟細胞凋亡途徑。這類線粒體靶向抗腫瘤藥物的基本機理已經得到了廣泛的研究[7]。

1常見線粒體靶向抗腫瘤藥物

1.1己糖激酶抑制劑

己糖激酶(hexokinase,HK)是一種催化葡萄糖磷酸化并轉化為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的酶類，G-6-P作為底物進入代謝機制最終會參與ATP的合成反應(底物磷酸化)。HK在腫瘤細胞中起著非常重要的作用，HK活性與腫瘤細胞生長之間存在著直接聯系。在腫瘤細胞中，HK大量表達，HK-Ⅱ型會同時與ATP和葡萄糖結合，從而導致G-6-P的大量生成；HK還與位于線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependentanionicchannel,VDAC)胞質位點結合[8]，雖然消耗了葡萄糖，但結合在線粒體上的HK卻限制了細胞的呼吸作用，其不斷地使葡萄糖與ATP發生磷酸化過程，從而導致氧化磷酸化過程中所需的磷酸鹽缺乏，進而使細胞無法獲得最大速率的呼吸狀態。

如果HK與線粒體上的VDAC結合，則會抑制線粒體MPTP孔的開放，進而抑制Cytc釋放等一系列的凋亡，從而達到阻止細胞凋亡的作用。因此，HK通過與腫瘤細胞線粒體的結合，不僅穩定了腫瘤細胞線粒體，抑制了腫瘤細胞的凋亡，而且還促進了腫瘤細胞的生長[9]。

2-脫氧葡萄糖(2-DG)與3-溴丙酮酸(3-BP)是兩種典型的HK抑制劑。其中，2-DG的機理為抑制HK活性并發生糖酵解，從而阻止HK與VDAC的結合，促使腫瘤細胞更易受到其它治療手段的影響[10]。2-DG與另一種糖尿病藥物metformin組合使用可以促使腫瘤細胞凋亡[11]，該研究現已進入臨床測試階段。3-BP是一種烷基化試劑，在腫瘤細胞中可以抑制HK活性和線粒體復合物Ⅱ。研究表明，3-BP通過與HK共價結合，促使HK與VDAC解離[12]。3-BP會促進ATP的大量消耗，導致腫瘤細胞的死亡并抑制腫瘤細胞的生長。有關3-BP的研究也已進入臨床測試階段。

1.2Bcl-2家族蛋白靶向藥物

Bcl-2家族線粒體靶向藥物大多模擬Bcl-2同源結構域BH3。在細胞中，當Bcl-2家族中的促凋亡蛋白大量表達時，細胞就會死亡；反之，當Bcl-2家族中的抗凋亡蛋白大量表達時，細胞就不會死亡。在腫瘤細胞中，Bcl-2家族中抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白在它們的BH3結構域會發生相互作用，導致線粒體外膜上的促凋亡蛋白Bak/Bax無法形成較大通路和孔道[13]。若抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1)大量表達，便會導致腫瘤細胞逃離凋亡。因此，針對諸如BH3的類似物或能影響抗/促凋亡蛋白相互作用的小分子的研究，具有十分重要的臨床醫學意義[14]。

棉子酚(gossypol，圖1a)是一種典型的BH3類似物，它會與BH3結構域結合從而干擾抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1與促凋亡蛋白Bak、Bax的相互作用，促凋亡蛋白Bak、Bax低聚化形成通路可激活凋亡途徑[15]。研究者以棉子酚為先導化合物合成了更加有效的BH3類似物ABT-737。目前，ABT-737和其口服版本ABT-263均已進入臨床測試階段。ABT-263已成功通過淋巴癌和白血病的臨床一期測試，進入臨床二期的設計階段[16]。ABT-263在實體腫瘤的臨床測試方面也取得了很好的結果，其在小細胞肺癌和肺部良性腫瘤患者身上均有很好效果，這也進一步促進了此藥的臨床二期研究。

圖1　棉子酚(a)與α-生育酚琥珀酸酯(b)的結構式

α-生育酚琥珀酸酯(α-TOS，圖1b)是另一種促凋亡的小分子，通過與Bcl-2、Bcl-XL的BH3結合域作用，抑制Bcl-2、Bcl-XL與Bak的相互作用，從而抑制前列腺腫瘤細胞的增殖，并通過細胞凋亡進一步誘導腫瘤細胞死亡[17]。此外，α-TOS還與線粒體復合物Ⅱ的泛醌位點直接作用引發腫瘤細胞線粒體凋亡，線粒體復合物Ⅲ的Qi位點抑制劑抗霉素A也是一種BH3模擬物。從更廣泛的水平上講，靶標在線粒體電子傳遞鏈泛醌位點的化合物，也可能是一種BH3模擬物。Bcl-2家族的BH3結合位點，也可能是泛醌結合位點[18]。

1.3巰基氧化還原抑制劑

腫瘤細胞與正常細胞相比，有著更高濃度的活性氧物質(ROS)。巰基氧化還原抑制劑與VDAC/ANT靶向藥物利用腫瘤細胞與正常細胞氧化還原環境的不同，即腫瘤細胞的抗氧化能力相對較弱，因而能引起細胞內氧化壓力升高的化合物可導致腫瘤細胞變得容易死亡[19]。例如，能夠氧化巰基及消耗線粒體內谷胱甘肽的化合物會引起腫瘤細胞的凋亡[20]；三氧化二砷和以異硫氰酸苯乙酯(PEITC)為代表的異硫氰酸酯類化合物，均具有擾動細胞內氧化還原環境并最終選擇性殺死腫瘤細胞的功能[21]。據報道，PEITC對耐藥性白血病有十分顯著的療效。

1.4VDAC/ANT靶向藥物

線粒體膜滲透轉換孔復合物(PTPC)由鑲嵌于線粒體外膜的VDAC與鑲嵌于線粒體內膜的ANT組成。PTPC連接線粒體基質與細胞質，并調控一系列溶質與小分子(如ADP、ATP)的運輸[22]。VDAC/ANT的功能紊亂會導致腫瘤細胞凋亡。調控PTPC功能的藥物包括氯尼達明(lonidamine，圖2)、亞砷酸鹽類及以CD437為代表的類固醇相似物[23]。GSAO作為一種類固醇相似物通過與半胱氨酸殘基交聯來抑制ANT的功能。且GSAO只會對處于增殖狀態的血管生成內皮細胞產生氧化壓力并引發凋亡，而對生長抑制狀態的細胞(即正常細胞)不會造成影響[24]。表明，GSAO只會以抗血管生成的方式選擇性地殺死腫瘤內皮細胞。

圖2　氯尼達明的結構式

1.5電子氧化還原鏈靶向藥物

電子氧化還原鏈靶向藥物由以線粒體電子傳遞鏈復合物為靶向的化合物組成。最近有許多關于該類藥物的報道[25]。

線粒體能量生產是通過電子從NADH或FADH2(TCA循環底物產生)傳遞到最終受體氧分子并產生水的方式實現的。線粒體電子傳遞鏈上的5種大分子蛋白質復合物嵌在線粒體內膜上，這些復合物在電子載體輔酶Q(UbQ)和Cyt c的幫助下，將電子從復合物Ⅰ和Ⅱ經Ⅲ傳遞到Ⅳ，以產生維持線粒體內膜兩側電化學質子梯度的能量。然后，通過這種質子梯度，電子傳遞鏈復合物Ⅴ(即F1F0-ATP酶)以ADP和磷酸為底物合成細胞基本供能物質ATP。電子的大量流動，使電子傳遞鏈成為線粒體ROS的主要來源，而復合物Ⅰ和Ⅲ被認為是最主要的超氧化物產生位點，研究表明復合物Ⅱ也起了復雜作用[26]。當ROS的產生被細胞氧化還原系統嚴格調控時，這種超氧化物副產物對細胞是有益無害的，因為細胞必須將ROS調控在合適的水平以維持細胞信號傳遞過程。然而，當這種調控能力被削弱時，長期高濃度的ROS最終會導致細胞偏向癌變[27]。相比之下，ROS濃度突然地大幅上升對細胞有更強的即時影響，而且會導致細胞凋亡。

他莫昔芬(tamoxifen，三苯氧胺)是一種通常用來治療雌激素陽性乳腺癌細胞的藥物[28]，能夠通過線粒體電子傳遞鏈復合物Ⅰ來誘導細胞凋亡，這種效應很可能是通過干擾線粒體內FAD結合位點引起的。近年來，對抗腫瘤藥物的研究發現，維生素E類似物α-TOS能夠選擇性地殺死癌細胞。呼吸鏈復合物Ⅰ和Ⅱ很可能是α-TOS的作用位點[29]。對哺乳動物呼吸鏈復合物Ⅱ的晶體構型研究表明，α-TOS能夠干擾復合物Ⅱ鄰近和末梢的輔酶Q結合位點Qp和Qd。

Dong等[30]仿照Murphy和Smith早期對輔酶Q的工作將α-TOS用三苯基膦(TPP+)標記。結果發現，這種線粒體靶向的維生素E丁二酸鈉(MitoVES)能夠選擇性地與線粒體結合，而且能更加有效地抑制各種癌細胞線粒體生長，其抑制能力高出沒有靶向的前體1～2個數量級。小鼠臨床模型研究發現，MitoVES對HER2惡性乳腺癌和結腸直腸癌表現出很強的抗癌活性。MitoVES和復合物Ⅱ的分子機制研究表明，MitoVES抑制了復合物Ⅱ上琥珀酸脫氫酶的活性(半抑制濃度約為70 μmol·L-1)，同時抑制了琥珀酸醌還原酶(SQR)的活性(半抑制濃度約為1.5 μmol·L-1)。表明，MitoVES的分子靶標已經被理想放置了，這樣琥珀酸脫氫酶活性受到輕微的抑制，允許檸檬酸循環進行，也就是將琥珀酸轉變為延胡索酸伴隨著2個電子從琥珀酸脫氫酶B上的[Fe-S]簇輸送到復合物Ⅱ的線粒體內膜部分。由于MitoVES干擾了輔酶Q與琥珀酸脫氫酶C和琥珀酸脫氫酶D的結合，電子不能被攔截和形成超氧化物，也就不能通過激活Mst1激酶來誘導細胞凋亡，這樣反過來磷酸化了轉錄因子FoxO1，引起BH3域蛋白Noxa上調，然后驅使促凋亡蛋白Bak/Bax在線粒體外膜的形成。與GSAO相似，α-TOS和MitoVES能夠殺死內皮腫瘤細胞同時對正常細胞無害。這是因為，正常細胞較低的跨膜電勢ΔΨm使得MitoVES不能有效地進入，加入TPP+基團后，MitoVES表現出陽離子性質，當跨膜電勢ΔΨm更高時，能夠有效地進入腫瘤細胞線粒體[31]。線粒體氧化還原鏈靶向藥物加上TPP+基團是一種新的癌癥治療有效途徑，TPP+標記的藥物能夠直接送到靶點附近，因而相當程度地增加了作用區域的藥物濃度。將TPP+標記在多酚類化合物上能夠誘導細胞凋亡[32]。

1.6靶向內膜的親脂性陽離子

親脂性陽離子能夠靶向線粒體是基于線粒體內膜兩側的跨膜電位(ΔΨm,i)。腫瘤細胞線粒體相比正常細胞線粒體，由于生物功能的改變而具有非常高的線粒體膜電位[33]，使得作用于線粒體內膜的線粒體靶向抗腫瘤藥物更具選擇性。根據能斯特定律，每增加60 mV線粒體膜電位，聚集在線粒體內膜中的親脂性陽離子化合物濃度就會增加10倍[34]。

羅丹明-123(圖3a)是最典型的親脂性陽離子線粒體靶向抗腫瘤藥物。研究表明，羅丹明-123能積聚在SCR轉化細胞的線粒體中，并表現出對腫瘤細胞的選擇性[35]。此后，一大批離域親脂性陽離子試劑的線粒體靶向抗腫瘤作用逐步被發現。通過高通量篩選，一種被稱為F16(圖3b)的離域正電荷的線粒體靶向化合物被發現，其對HER2表達水平高的乳腺癌組織具有高效的靶向抗腫瘤作用[36]。

圖3　羅丹明-123(a)和F16(b)的結構式

1.7三羧酸循環靶向藥物

三羧酸循環(TCA)也稱為檸檬酸循環或Kreb循環，是電子傳遞鏈及驅動電化學質子梯度的電子來源。檸檬酸循環的機理大致是由丙酮酸轉化的乙酰輔酶A(由丙酮酸脫氫酶催化，在線粒體基質中形成)與草酰乙酸形成檸檬酸；檸檬酸經過一系列反應轉變成草酰乙酸，并增加一個分子的乙酰輔酶A。在此過程中，釋放電子以驅動質子濃度梯度，偶聯生成ATP。檸檬酸循環中涉及到SDH(復合物Ⅱ)，HK抑制劑3-BP也是SDH的抑制劑[37]。因此，3-BP同時作用于TCA循環和電子傳遞鏈。它抑制了琥珀酸鹽轉化為延胡索酸鹽，從而減緩了TCA循環，同時也抑制了經復合物Ⅱ供給復合物Ⅲ電子的生成。

一些化合物靶向到丙酮酸轉化為乙酰輔酶A的反應是丙酮酸進入線粒體和TCA循環的先決條件。催化該反應的丙酮酸脫氫酶是通過丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)調控。PDK的抑制會導致丙酮酸脫氫酶和TCA循環活性的增加。堿性化合物二氯乙酸(DCA)能選擇性地通過抑制PDK活性殺死腫瘤細胞[38]。通過促進丙酮酸脫氫酶的活性，DCA能夠選擇性地使腫瘤細胞代謝反應從無氧糖酵解轉變為有氧糖酵解，并伴隨著ΔΨm,i的減小、活性氧的產生和K+通道的打開[38]。DCA已經在臨床上用于治療有線粒體缺陷的患者，因此以其作為抗癌藥物的開發過程相對較容易。

1.8線粒體DNA靶向藥物

靶向線粒體DNA(mtDNA)的藥物是一類線粒體靶向抗腫瘤藥物。線粒體是獨特的細胞器，其自身攜帶遺傳信息并編碼于一個小的圓形基因組(mtDNA)中。哺乳動物線粒體有超過16 kb的基因，其中包括參與編碼13個線粒體的亞基，復合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ，24個tRNA，12S和16S rRNA，還包含一個D-loop區，此區對調控DNA的復制很重要[39]。

一些化合物能夠干擾mtDNA的功能和穩定性，一些化合物則會影響線粒體DNA聚合酶γ的活性。如：靶向線粒體的維生素K3(甲萘醌)，通過抑制線粒體DNA聚合酶γ的活性，從而誘導細胞凋亡[40]。同樣的效果出現在非阿尿苷誘導線粒體結構性缺陷的過程中。通過破壞線粒體D-loop的結構，帕金森毒素1-甲基-4-苯基吡啶可以引起mtDNA的復制數目減少[41]。

2新型多功能線粒體靶向抗腫瘤藥物分子

2.1新型pH敏感雙功能(抗氧化、抗腫瘤)分子

現階段很多研究都集中在開發現有抗腫瘤藥物的自由基清除能力上，以期使原有的抗腫瘤藥物具有新的抗氧化能力。然而，設計出一種更加直接的抗腫瘤-抗氧化的連接物小分子，迄今為止還很少報道。本課題組設計并合成了一種pH敏感的雙功能(抗腫瘤、抗氧化)藥物維生素E-5-氟尿嘧啶連接物，此化合物可以在酸性環境中釋放并表現出抗腫瘤和抗氧化的雙重活性，而在中性和堿性環境中無此活性。該研究為基于抗氧化的胃部化療研究提供了一種潛在的思路[42]。

2.2具有熒光示蹤功能的線粒體靶向抗腫瘤分子

將線粒體靶向抗腫瘤活性基團與其它小分子(如卟啉、BODIPY等)共價連接，賦予原有小分子新的線粒體靶向抗腫瘤活性，是目前靶向藥物化學的研究熱點之一。本課題組通過柔性連接基團將線粒體靶向抗腫瘤小分子F16與卟啉連接，但線粒體靶向效果不甚理想。基于此，將連接基團更換為共軛結構，設計并合成了一種通過苯乙炔鍵連接的小分子，使其具有較明顯的線粒體靶向效果。實現了一個分子同時具有熒光示蹤、線粒體靶向、抗腫瘤等功能[43]。

3結語

目前，已有很多以線粒體上特異結合位點為靶點或以線粒體功能結構區域為靶點，具有抗腫瘤活性的小分子化合物的研究報道。隨著研究工作的深入，新的靶點將會被發現，線粒體靶向抗腫瘤藥物將會被重新分類。

大部分化合物的抗腫瘤活性僅限于體外細胞水平或動物實驗上，對這些化合物進行臨床藥效和長期作用的研究是十分必要的。

腫瘤的發生、發展機理十分復雜，影響腫瘤的因素也很多，因此，不同種類的抗腫瘤藥物的聯用及多功能藥物分子的研發，也是抗腫瘤藥物研究的發展方向之一。

參考文獻：

[1]HENGARTNER M O.The biochemistry of apoptosis[J].Nature,2000,407(6805):770-776.

[2]MARTINOU J C,DESAGHER S,ANTONSSON B.Cytochrome c release from mitochondria:all or nothing[J].Nat Cell Biol,2000,2(3):E41-E43.

[3]HANAHAN D,WEINBERG R A.The hallmarks of cancer[J].Cell,2000,100(1):57-70.

[4]HAYDEN E C.Cancer complexity slows quest for cure[J].Nature,2008,455(7210):148.

[5]CAIMS R A,HARRIS I S,MAK T W.Regulation of cancer cell metabolism[J].Nat Rev Cancer,2011,11(2):85-95.

[6]GOGVADZE V,ORRERENIUS S,ZHIVOTOSKY B.Mitochondria in cancer cells:what is so special about them?[J].Trends C-ell Biol,2008,18(4):165-173.

[7]GOGVADZE V,ORRERENIUS S,ZHIVOTOSKY B.Mitochondria as targets for cancer chemotherapy[J].Semin Cancer Biol,2009,19(1):57-66.

[8]PEDERSEN P L.Voltage dependent anion channels (VDACs):a brief introduction with a focus on the outer mitochondrial compartment′s roles together with hexokinase-2 in the “Warburg effect” in cancer[J].J Bioenerg Biomembr,2008,40(3):123-126.

[9]MATHUPALA S P,KO Y H,PEDERSEN P L.Hexokinase Ⅱ:cancer′s double-edged sword acting as both facilitator and gatekeeper of malignancy when bound to mitochondria[J].Oncogene,2006,25(34):4777-4786.

[10]SIMONS A L,AHMAD I M,MATTSON D M,et al.2-Deoxy-D-glucose combined with cisplatin enhances cytotoxicityviametabolic oxidative stress in human head and neck cancer cells[J].Cancer Res,2007,67(7):3364-3370.

[11]BEN S I,LAURENT K,GIULIANO S,et al.Targeting cancer cell metabolism:the combination of metformin and 2-deoxyglucose induces p53-dependent apoptosis in prostate cancer cells[J].Cancer Res,2010,70(6):2465-2475.

[12]CHEN Z,ZHANG H,LU W,et al.Role of mitochondria-associated hexokinase Ⅱ in cancer cell death induced by 3-bromopyruvate[J].Biochim Biophys Acta,2009,1787(5):553-560.

[13]YOULE R J,STRASSER A.The Bcl-2 protein family:opposing activities that mediate cell death[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2008,9(9):47-59.

[14]KANG M H,REYNOLDS C P.Bcl-2 Inhibitors:targeting mitochondrial apoptotic pathways in cancer therapy[J].Clin Cancer Res,2009,15(4):1126-1132.

[15]OLIVER C L,MIRANDA M B,SHANGARY S,et al.(-)-Gossypol acts directly on the mitochondria to overcome Bcl-2- and Bcl-XL-mediated apoptosis resistance[J].Mol Cancer Ther,2005,4(1):23-31.

[16]ROBERTS A W,SEYMOUR J F,BROWN J R,et al.Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition:results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease[J].J Clin Oncol,2012,30(5):488-496.

[17]SHIAU C W,HUANG J W,WANG D S,et al.α-Tocopheryl succinate induces apoptosis in prostate cancer cells in part through inhibition of Bcl-XL/Bcl-2 function[J].J Biol Chem,2006,281(17):11819-11825.

[18]NEUZIL J,DONG L F,RAMANATHAPURAM L,et al.Vitamin E analogues as a novel group of mitocans:anti-cancer agents that act by targeting mitochondria[J].Mol Aspects Med,2007,28(S5/6):607-645.

[19]HUANG P,FENG L,OLDHAM E A,et al.Superoxide dismu-tase as a target for the selective killing of cancer cells[J].Nature,2000,407(6802):390-395.

[20]FULDA S,GALLUZZI L,KROEMER G.Targeting mitochondria for cancer therapy[J].Nat Rev Drug Discov,2010,9(6):447-464.

[21]TRACHOOTHAM D,ZHOU Y,ZHANG H,et al.Selective ki-lling of oncogenically transformed cells through a ROS-mediated mechanism byβ-phenylethyl isothiocyanate[J].Cancer Cell,2006,10(3):241-252.

[22]ZHIVOTOVSKY B,GALLUZZI L,KEPP O,et al.Adenine nucleotide translocase:a component of the phylogenetically conserved cell death machinery[J].Cell Death Differ,2009,16(11):1419-1425.

[23]BELZACQ A S,HAMEL E C,VIEIRA H L,et al.Adenine nucleotide translocator mediates the mitochondrial membrane permeabilization induced by lonidamine,arsenite and CD437[J].Oncogene,2001,20(52):7579-7587.

[24]DON A S,KISKER O,DILDA P,et al.A peptide trivalent arsenical inhibits tumor angiogenesis by perturbing mitochondrial function in angiogenic endothelial cells[J].Cancer Cell,2003,3(5):497-509.

[25]FULDA S,GALLUZZI L,KROEMER G.Targeting mitochondria for cancer therapy[J].Nat Rev Drug Discov,2010,9(6):447-464.

[26]RALPH S J,MORENO-SANCHER R,NEUZIL J,et al.Inhibitors of the succinate:quinine reductase/complex Ⅱ regulate production of mitochondrial reactive oxygen species and protect normal cells from ischemic damage but induce specific cancer cell death[J].Pharm Res,2011,28:2695-2730.

[27]MURPHY M P.How mitochondria produce reactive oxygen species[J].Biochem J,2009,417(1):1-13.

[28]HIGGINS M J,STEARNS V.Pharmacogenetics of endocrine th-erapy for breast cancer[J].Annu Rev Med,2011,62(1):281-293.

[29]SANTOS G A,ABREU L R S,PESTANA C R,et al.(+)α-Tocopheryl succinate inhibits the mitochondrial respiratory chain complex Ⅰ and is as effective as arsenic trioxide or ATRA against acute promyelocytic leukemiainvivo[J].Leukemia,2012,26(3):451-460.

[30]DONG L F,JAMESON V J A,TILLY D,et al.Mitochondrial targeting of vitamin E succinate enhances its pro-apoptotic and anticancer activityviamitochondrial complex Ⅱ[J].J Biol Ch-em,2011,286(5):3717-3728.

[31]ROHLENA J,DONG L F,KLUCKOVA K,et al.Mitochondrially targetedα-tocopheryl succinate is antiangiogenic:potential benefit against tumor angiogenesis but caution against wound healing[J].Antioxid Redox Signal,2011,15(12):2923-2935.

[32]SASSI N,BIASUTTO L,MATTAREI A,et al.Cytotoxicity of a mitochondriotropic quercetin derivative:mechanisms[J].Biochim Biophys Acta,2012,1817(7):1095-1106.

[33]MODICA-NAPOLITANO J S,APRILLE J R.Basis for the selective cytotoxicity of rhodamine 123[J].Cancer Res,1997,47(16):4361-4365.

[34]WANG F,OGASAWARA M A,HUANG P.Small mitochondri-atargeting molecules as anti-cancer agents[J].Mol Aspects Med,2010,31(1):75-92.

[35]LAMPIDIS T J,BEMAL S D,SUMMERHAYES I C,et al.Selective toxicity of rhodamine 123 in carcinoma cellsinvitro[J].Cancer Res,1983,43(2):716-720.

[36]FANTIN V R,BERARDI M J,SCORRANO L,et al.A novel mitochondriotoxic small molecule that selectively inhibits tumor cell growth[J].Cancer Cell,2002,2(1):29-42.

[37]SUN F,HUO X,ZHAI Y,et al.Crystal structure of mitochondrial respiratory membrane protein complex Ⅱ[J].Cell,2005,121:1043-1057.

[38]BONNET S,ARCHER S L,ALLALUNIS-TUMER J,et al.A mitochondria-K+channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth[J].Cancer Cell,2007,11(1):37-51.

[39]ANDERSON S,BANKIER A T,BARRELL B G,et al.Sequence and organization of the human mitochondrial genome[J].Nature,1981,290(5806):457-465.

[40]SASAKI R,SUZUKI Y,YONEZAWA Y et al.DNA Polymerase gamma inhibition by vitamin K3 induces mitochondria-mediated cytotoxicity in human cancer cells[J].Cancer Sci,2008,99(5):1040-1048.

[41]UMEDA S,MUTA T,OHSATO T,et al.The D-loop structure of human mtDNA is destabilized directly by 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+),a parkinsonism-causing toxin[J].Eur J Biochem,2000,267(1):200-206.

[42]LI D W,TIAN F F,GE Y S,et al.A novel pH-sensitive (±)-α-tocopherol-5-fluorouracil adduct with antioxidant and anticancer properties[J].Chem Commun,2011,47(38):10713-10715.

[43]HE H,LI D W,YANG L Y,et al.A novel bifunctional mitochondria-targeted anticancer agent with high selectivity for cancer cells[J].Scientific Reports,2015,5:13543.

Anti-tumour Drug Targeting to Mitochondrion and Its Classification

PAN Ling-li1,LI Dong-wei2,LEI Ke-lin3

(1.DepartmentofEmergency,HuangshiCenterHospital(AffiliatedHospitalofHubeiPolytechnicUniversity),EdongHealthcareGroup,Huangshi435002，China；2.CollegeofChemistryandMolecularSciences,WuhanUniversity,Wuhan430072，China；3.SchoolofChemicalEngineeringandFoodScience,HubeiUniversityofArtsandScience,Xiangyang441053,China)

Abstract：Mitochondrion is an important organelle in eukaryotic cells and plays a central role in cellular metabolism.The mitochondria are closely related to the occurrence,development and treatment of diseases.Design and research on anti-tumour drug molecules targeting to mitochondrion have become a hotspot in pharmacy,chemistry and life sciences,etc..In this paper,interaction mechanism and characteristics of eight species of anti-tumour drugs targeting to mitochondrion are introduced.Two species of new multifunctional anti-tumour drugs targeting to mitochondrion are also introduced.And the directions for future development of anti-tumour drugs are prospected.

Keywords：mitochondrion;targeting drug;anti-tumour;classification

基金項目：湖北省自然科學基金資助項目(2013CFC027)

收稿日期：2016-01-17

作者簡介：潘凌立(1969-)，女，湖北陽新人，副主任醫師，研究方向：內科學、藥物化學，E-mail：pll-3@163.com；通訊作者：雷克林，教授，E-mail:kelinlei@yeah.net。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.05.002

中圖分類號：R 730

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2016)05-0006-06