胰腺癌的多靶點治療研究進展

潘有禮 侯彥秋 趙成建

胰腺癌的多靶點治療研究進展

潘有禮 侯彥秋 趙成建

胰腺癌是一種惡性程度極高的腫瘤。國內外多方面的研究均證實單一靶點的治療對胰腺癌的效果有限，而且不能有效地改善胰腺癌患者的生存質量。目前對胰腺癌的研究已鑒定出許多潛在的治療靶點。本文主要從靶向治療特別是從多靶點治療胰腺癌方面進行了綜述。

胰腺癌；多靶點；靶向治療

胰腺癌是高度惡性的消化系統腫瘤。胰腺癌患者的總體5年生存率仍低于5%，而且這個數字在過去的25年里都沒有較大的改變[1]。絕大部分的胰腺癌患者都呈現出局部晚期或者轉移性癥狀，這些患者的平均生存期分別為6～10個月及3～6個月[2]。雖然10%～15%的患者可以進行腫瘤切除，但是大多數患者在外科切除后最終都出現腫瘤的復發或轉移。考慮到傳統化療的局限性，開發更好的診斷和治療策略對于胰腺癌患者來說仍是當務之急。2008年，深入且全面的基因組分析指出了大量的基因改變影響了胰腺癌細胞中12條主要的信號通路，而以上信號通路在67%～100%的胰腺癌病例中都發生了改變[3]。這些數據表明針對胰腺癌的治療應該靶向這些復雜且交叉的信號通路，而不是單一地靶向一個基因的產物（見圖1）。本綜述總結了胰腺癌靶向治療特別是多靶點治療方面的一些重要進展。

1 臨床試驗中的靶向治療

1.1 信號轉導通路

1.1.1 Ras信號通路 KRAS是Ras基因家族的一員。當其被信號分子如表皮生長因子受體（EGFR）激活后，Ras蛋白就會釋放GDP而與GTP結合，從而呈活化狀態并且激活下游的信號通路，如Raf、MAP 2K、MAPK和PI 3K-Akt信號級聯網絡（見圖2）。KRAS的突變在胰腺癌患者中是非常常見的，它參與胰腺腫瘤的起始或者早期發病過程。

圖1 參與胰腺癌發生的信號通路注：miRNA指microRNA；MMP指的是基質金屬蛋白酶；圖中標注的蛋白在促進腫瘤生長、抵制凋亡以及促進腫瘤的侵襲與轉移方面起著重要的作用

圖2 胰腺癌中癌性信號級聯通路的一個示意圖注：（a）配體與整合素受體、VEGF受體、CCK-BR-gastrin受體、HGF受體以及IGF-1受體的結合激活信號級聯通路包括PI 3K-Akt和Ras通路，進而影響下游靶點如NFκB、mTOR和MAPK。（b）TGFβ與TGFBR 1和TGFBR 2形成復合物，這個復合物導致SMAD 2和SMAD 3的磷酸化。（c）胚胎發育的信號通路。簡寫：CD，胞質域

一種靶向Ras突變蛋白的通過提高免疫力來殺死腫瘤的肽疫苗作為一種輔助療法已經在胰腺癌患者身上進行過評價[4]。進一步的研究評價了將該肽疫苗與巨噬細胞集落刺激因子或白介素-2聯用后產生的效應[5]。

從Ras到其發揮功能，它必須經歷轉錄后的修飾，以便它可以與細胞膜相連接，該過程是由法呢酰基轉移酶介導的。一種法呢酰基轉移酶抑制劑（FTI）替吡法尼（Tipifarnib），與吉西他濱的聯合使用后在臨床Ⅲ期試驗中的治療效果是讓人失望的[6]。其他的化合物包括一個組蛋白脫乙酰基轉移酶抑制劑romidepsin，它可以抑制Ras介導的信號通路，從而引起細胞周期的停滯。另外還包括salirasib化合物，它可以使Ras從細胞膜的結合位點上脫落。以上這些化合物與吉西他濱聯用后具有臨床活性，但還需要進一步地驗證。Ras信號通路下游的主要成分MAP 2K已經成為靶向治療的靶點之一。在一個臨床Ⅱ試實驗中，MAP 2K的抑制劑PD 184532并沒有顯示出明顯的抗腫瘤活性[7]。但是，MAP 2K和其他激酶（如EGFR）的聯合抑制在臨床前的研究中被證實是有效的，從而表明這種策略對胰腺癌可能具有治療作用[8-9]。

1.1.2 表皮生長因子受體通路 EGFR是ErbB家族中的一個跨膜的受體酪氨酸激酶。EGFR以及它的配體如EGF和TGF-α的過表達在胰腺癌中是比較常見的[10-11]。一個口服性的EGFR小分子抑制劑埃羅替尼（erlotinib），在一個針對晚期胰腺癌患者的臨床Ⅲ期試驗中，與吉西他濱聯用后導致患者生存期明顯性地延長[12]。2005年，埃羅替尼是第一個被FDA批準用于治療胰腺癌的靶向藥物。其他的正在進行臨床試驗的EGFR抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)[13-14]和拉帕替尼(lapatinib)[15]。

1.1.3 促胃液素-膽囊收縮素B受體通路 肽激素促胃液素是由位于胃竇和十二指腸的G細胞所分泌，同時它可作為胃癌、結直腸癌和胰腺癌的生長因子。CCK-BR（促胃液素-膽囊收縮素B受體）、促胃液素前體以及完全酰胺化的促胃液素分別在95%、55%～91%和23%的胰腺癌病例中表達[16]。一個選擇性的CCK-BR拮抗劑（gastrazole），在針對晚期胰腺癌患者的臨床試驗中[17]，療效高于安慰劑（placebo），但是低于5-氟尿嘧啶。另外一個口服性抑制劑Z-360在實驗室中已產生很好的治療效果[18]，并且與吉西他濱聯合使用時胰腺癌患者是可以耐受的。

1.2 血管發生 血管發生對實體瘤的生長是必需的，并且它主要是通過VEGF家族蛋白及其受體來介導（見圖2）。VEGF在超過90%的胰腺癌病例中存在過表達，因此，它是一個治療胰腺癌的熱門靶點。

貝伐單抗是一個針對VEGF的人源化抗體，已被批準用于治療結直腸癌。然而，在一個針對晚期胰腺癌患者的臨床Ⅲ期試驗中，貝伐單抗與吉西他濱的聯合使用并沒有呈現任何的生存優勢。而評價貝伐單抗與其他藥物或治療手段聯用治療胰腺癌的臨床試驗也正在開展中。索拉非尼（sorafenib）是一個多靶點的激酶抑制劑，它可以抑制VEGF受體（VEGFR）、血小板起源的生長因子受體（PDGFR）、SCFR（也叫c-KIT）、Raf 1以及FLT 3，而這些激酶與腫瘤的生長及血管發生密切相關。在2005年，索拉非尼被批準用于治療晚期的腎癌。但是，一個臨床Ⅱ期的試驗得出結論：盡管索拉非尼可以被患者耐受，但是它在晚期的胰腺癌患者身上是無效的。

位于細胞表面的整合素受體與細胞外基質之間可以相互作用，同時介導多種信號通路（見圖2）。這些受體參與腫瘤的形成過程，包括腫瘤的生存、侵襲和轉移。αVβ3和αVβ5整合素誘導腫瘤的血管發生分別主要通過堿性的成纖維細胞生長因子和VEGF。Cilengitide可以抑制這些整合素，但在一個針對晚期胰腺癌患者的臨床Ⅱ期試驗中，與吉西他濱單用時相比，Cilengitide并沒有顯示出明顯的生存優勢[19]。其他的抗整合素的試劑，包括針對α5β1的抗體（Volociximab）以及一個α 2的抑制劑（E 7820），正在進行臨床試驗。

1.3 基質金屬蛋白酶 基質金屬蛋白酶（MMPs）是一個鋅依賴的蛋白水解酶家族，它們可以降解細胞外基質，同時對腫瘤擴散和新生血管的形成是必需的。MMPs與它們的天然抑制劑之間的不平衡是胰腺癌中的常見事件之一。盡管MMPs抑制劑在實驗室中產生了很好的治療效果，但是它們在三個臨床Ⅲ期試驗中均未達到預期的期望[20-22]。

2 其他潛在的治療靶點

2.1 信號轉導通路

2.1.1 PI 3K-Akt通路 一旦被Ras或者EGFR所激活，PI 3K就激活Akt，而Akt又有很多的下游靶點，其中包括哺乳動物中的雷帕霉素靶點（mTOR）以及轉錄因子NFκB（見圖2）。mTOR和NFκB在細胞增殖、生存、抵抗凋亡、血管發生以及侵襲方面具有重要作用。此外，HMGA-1轉錄因子在胰腺癌中也是高表達，該轉錄因子可以激活PI 3K-Akt信號同時可介導吉西他濱的耐藥[23]，因此，HMGA-1也是治療胰腺癌的靶點之一[24-25]。

塔西莫司是一個mTOR的抑制劑，已被批準用于治療腎癌，但其針對胰腺癌的治療效果是有限的[26]。其他的mTOR的抑制劑包括依維莫司和西羅莫司目前正在臨床Ⅱ期試驗中進行評價。由于mTOR的表達與胰腺癌患者的生存期之間無緊密聯系，因此mTOR抑制劑與其他標準或靶向治療聯合使用是必要的[27-28]，

一種起源于香料姜黃根的物質姜黃素可以抑制NFκB進而抑制NFκB所調節的基因產物的表達，如Bcl 2、BclXL、COX 2、cyclin D 1及survivin。以上這些蛋白在胰腺癌細胞的生存方面發揮著重要作用[29-30]。姜黃素也可改變胰腺癌中miRNAs的表達（microRNAs）[31]。姜黃素與吉西他濱聯用以及單用的臨床Ⅱ期試驗顯示出胰腺癌患者對姜黃素是可以耐受的，同時姜黃素在這些患者身上是具有生物活性的[32]。一個NFκBSTAT 3的口服性抑制劑RTA 402正在臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗中接受評價。硼替佐米是一個蛋白酶體的抑制劑，它可以阻止IκBβ的降解，因此是一個NFκB的內源性抑制劑（見圖2）。硼替佐米被批準用于治療頑固性的多發性骨髓瘤，但令人失望的是，在一個治療胰腺癌的臨床Ⅱ期試驗中，硼替佐米單用或與吉西他濱聯用并沒有顯示出任何的生存優勢[33]。該結果可能與蛋白酶體的抑制在胰腺癌細胞中導致其他抗凋亡或促有絲分裂信號通路的激活有關[34]。

2.1.2 環氧合酶通路 環氧合酶在花生四烯酸轉化成前列腺素的過程中發揮著重要作用。COX 1在體內是組成性表達并具有維持穩態的作用。而COX 2可被生長因子、細胞因子等所誘導，并且它在90%的胰腺癌病例中表達量都會上調[35]。NSAIDs抑制COX 2后能夠在體內外抑制胰腺癌的增殖與血管發生[36]。塞來昔布、吉西他濱和阿瑞匹坦三者的聯合用藥可使胰腺癌患者的平均生存期為13個月，1年存活率為64%，同時明顯改善患者的生活質量。吉西他濱、塞來昔布和姜黃素三者聯用的臨床Ⅲ期試驗正在進行中。

2.1.3 TGFβ-SMAD 4通路 TGFβ是由表皮細胞、內皮細胞、造血細胞和間質細胞所分泌的細胞因子。TGFBR 1、TGFBR 2和SMAD 4基因的突變分別在約1%、4%以及50%的胰腺癌病例中被檢測到[37]。SMAD 4的失活可以廢除TGFβ所介導的腫瘤抑制功能，但也保留了一些TGFβ可促進腫瘤的反應，例如表皮到間質的轉換，該過程可使細胞具有遷移性和侵襲性[38]。

基于TGFβ的治療策略目前正在開發之中，其中包括針對TGFBR 1和TGFBR 2的抑制劑[39-40]。一個識別TGF-β 2的反義寡聚核苷酸序列AP 12009目前正在針對惡性黑色素瘤、胰腺癌和結直腸癌的臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗中進行評價。

2.1.4 肝細胞生長因子受體通路 MET癌基因編碼肝細胞生長因子（HGF）受體，它在約78%的胰腺癌中過表達[41]。正常情況下，HGF由間質細胞所產生，然后它作用于表皮細胞進而促進組織再生。然而，在低氧的環境下，腫瘤相關的成纖維細胞分泌HGF，然后HGF促進血管發生、腫瘤生長、細胞運動和細胞外基質的破裂，進而導致侵襲和轉移（見圖2）。采用一個合成的競爭性的HGF拮抗劑[42]以及一個針對MET受體的抗體[43]來靶向HGF通路已經在實驗室中取得了令人鼓舞的效果。ARQ 197是MET受體酪氨酸激酶的抑制劑，目前它正在臨床Ⅱ期試驗中接受評價，而臨床Ⅰ期的試驗顯示ARQ 197可以被患者耐受。

2.1.5 胰島素樣生長因子受體通路 胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）受體是一個跨膜的受體酪氨酸激酶，在64%的胰腺癌中過表達。IGF-Ⅰ受體憑借多條信號級聯通路包括PI 3KAkt、MAPK以及STAT通路來使細胞抵抗凋亡及促進細胞生長（見圖2）。通過酪氨酸激酶抑制劑NVP-AEW 541、一個顯性負性突變體以及RNA干擾來抑制IGF-Ⅰ受體均在體內外可以抑制胰腺癌細胞的生長并且可以增加化療和放療所誘導的細胞凋亡[44]。另外，同時抑制KRas還可以增強IGF-Ⅰ受體抑制劑的治療效應[45]。抗IGF-Ⅰ受體的人源化抗體能夠在體內增加吉西他濱和EGFR抑制劑的抗腫瘤效應。由于以上發現，cixutumumab、MK-0646、吉西他濱和埃羅替尼四者聯用治療胰腺癌的臨床Ⅰ～Ⅱ期試驗正在開展之中。

2.1.6 粘著斑激酶通路 粘著斑激酶（FADK）是一個細胞質內的非受體酪氨酸激酶，它可以介導細胞的運動與生存，并且與整合素信號通路密切相關（見圖2）。48%的胰腺癌都表達FADK，更重要的是，FADK與IGF-Ⅰ受體具有共同的信號通路[46]。IGF-Ⅰ受體和FADK的雙靶點抑制劑NVP-TAE 226在體內已經顯示出明顯的抗腫瘤活性。

2.1.7 Src通路 Src是非受體酪氨酸蛋白激酶Src家族中的一員。在正常的情況下，Src呈現出磷酸化且失活的狀態，但在很多的惡性腫瘤中卻是激活的狀態，包括70%的胰腺癌。Src在細胞增殖、生存、運動、侵襲、對化療的耐藥以及血管發生方面起著重要作用。因此，Src是一個治療胰腺癌的理想靶點（見圖2）。Src激酶抑制劑在體內可以有效地抑制胰腺癌的生長和轉移[47-48]。達沙替尼是一個口服性的多靶點抑制劑，它的靶點包括Src、BCR-ABL、PDGFR、ephrin A受體2和SCFR，已被批準用于治療慢性骨髓和急性淋巴白血病。達沙替尼正在一個針對轉移性的胰腺癌患者的臨床Ⅱ期試驗中接受評價，相關的化合物如塞卡替尼也在其中進行評價。

2.2 胚胎的信號通路

2.2.1 Hedgehog通路 Hedgehog信號通路的激活由兩個跨膜蛋白所控制，分別是起腫瘤抑制作用的PTC 1蛋白和SMO癌蛋白（見圖2）。PTC 1在正常情況下抑制SMO，但是PTC 1的失活突變以及hedgehog蛋白與PTC 1蛋白相結合等機制就可以解除上述抑制，進而導致下游轉錄反應的激活。SHH在70%的胰腺癌中都表達[49]，而IHH在胰腺癌細胞中的表達與正常組織相比增加了35倍[50]。Hedgehog通路引起腫瘤發生的機制包括hedgehog蛋白對細胞周期調節者的影響，憑借PI 3K-Akt信號通路保護細胞免受凋亡，穩定Bcl 2和BclXL以及與活化的Ras和血管發生相互合作。環杷明可抑制Hedgehog信號通路，它主要與SMO相結合。研究顯示環杷明對多種消化道腫瘤具有抑制活性，包括胰腺癌[51]。環杷明也可提高放療和化療的敏感性、抑制腫瘤的轉移以及與EGFR抑制劑聯用時可增強抗腫瘤活性[52]。

2.2.2 Notch通路 Notch信號通路的激活可以導致跨膜受體被γ-分泌酶切割，然后其釋放后的胞質域進入細胞核與轉錄因子相結合，進而調控基因的表達（見圖2）。Notch信號主要作為Ras、EGFR和TGF-β信號的下游從而在胰腺癌的發生中發揮著重要作用，同時還可促進腫瘤的血管發生。利用siRNA或者姜黃素來下調Notch 1在體外可以抑制胰腺癌細胞的生長同時誘導調亡[53-54]。Notch 3在大約70%的胰腺癌中表達并且可被siRNA和γ-分泌酶抑制劑（GSI和L-685，458）所抑制[55]。

2.2.3 Wnt通路 Wnt信號通路參與胚胎發育以及成年組織的自我更新過程，它與很多癌癥密切相關，包括肝癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌和血液性的惡性腫瘤。任何Wnt信號激活者的獲得性功能突變或者Wnt信號抑制者的失去性功能突變都可導致Wnt信號通路的異常激活，進而導致癌癥的發生與發展（見圖2）。Wnt異常激活的現象發生在65%的胰腺癌中[56]。抑制Wnt信號通路進而抑制胰腺癌細胞的增殖同時誘導細胞凋亡的策略已經在實驗室中被廣泛應用，包括使用β-catenin相互作用的蛋白1、一個淋巴增強子因子的顯性負性突變體以及針對β-catenin或者硫酸酯酶類的siRNA。另外，Wnt信號通路還可以被hedgehog和SMAD 4信號通路正向調節[57]。因此，Wnt信號通路也可成為聯合抑制的作用靶點。

CXC因子受體4（CXCR 4）及其配體SDF 1在腫瘤生長、血管發生及腫瘤轉移中發揮著重要作用。體內阻斷CXCR 4可以通過抑制經典的Wnt通路來抑制胰腺癌的生長[58]。此外，一種CXCR 4的拮抗劑普樂沙福在體內可以減少CXCR 4和CD 133（胰腺癌干細胞的標志物之一）陽性的胰腺癌細胞的轉移[59]。

2.3 端粒酶 位于染色體末端的端粒正常情況下會隨著細胞的每一次分裂而縮短，因此決定著一個細胞固有的壽命。大多數的惡性腫瘤細胞都會顯示出較強的端粒酶活性。端粒酶是一個反轉錄酶，在95%的胰腺癌中過表達[60]，這就為開發抗端粒酶的藥物提供了一個理論基礎。GV 1001是一種端粒酶的肽疫苗，已在臨床Ⅰ/Ⅱ期的試驗中顯示出很好的治療效果[61]。該疫苗正在針對局部晚期的轉移性胰腺癌患者的臨床Ⅲ期TeloVac試驗中與吉西他濱和卡培他濱聯用進行評價。

2.4 MicroRNAs MiRNAs是一類小的內源性的非編碼性的RNA分子，它可以調控多種基因的表達?；虻谋磉_譜分析顯示出至少有100個miRNA的前體在胰腺癌或者結締組織中異常表達[62]?；趍iRNA的抗癌治療具有一定的理論優勢，即一個miRNA通過轉錄后的修飾可調控多個靶點。治療的策略包括腫瘤抑制miRNAs的合成以及通過編碼載體或抗miRNA寡聚核苷酸來沉默癌性的miRNAs。以上治療手段在胰腺癌中的治療效果是有限的，但在乳腺癌和神經膠質瘤中產生了很好的效果。

2.5 腫瘤干細胞 腫瘤干細胞擁有與正常干細胞相關的重要特性，即自我更新和分化的能力。胰腺癌干細胞可以通過其細胞表面的標志物來鑒定，例如CD 133、CD 44、CD 24和Nanog表皮特異抗原。研究表明，胰腺癌干細胞在異質性的腫瘤細胞群落中只占一小部分，它可以促進腫瘤的發展、轉移并且導致細胞對化療和放療的耐藥[63-65]?；谝陨显?，腫瘤干細胞被認為是腫瘤經臨床治療后復發的根源。腫瘤干細胞存在多個信號通路，包括PTEN、SHH、Notch和Wnt通路等，這就為抗腫瘤干細胞的治療策略提供了理論基礎。當然，進一步的研究還需開展來深入理解胰腺癌干細胞的生物學性質，以利于開發有效的治療手段。

3 結論

目前，多種治療手段的結合仍是治療晚期胰腺癌患者的主要依據，這些手段包括靶向治療與傳統化療或放療相結合。為了產生臨床相關的效應，治療的策略應該要么是水平形式的，即幾條致癌通路同時被抑制，要么是垂直形式的，即一條主要通路上的多個節點都被抑制，以上策略通常稱為多靶點治療，一個典型例子將塞來昔布、姜黃素和吉西他濱三者聯用來治療胰腺癌。除了協同抗增殖和協同促凋亡的反應之外，塞來昔布和姜黃素還可增加吉西他濱的抗腫瘤活性。聯合治療或多靶點治療，再加上診斷工具的革新及預測性標志物的完善，最終可改變胰腺癌患者的黯淡前景。

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Pancreatic cancer is a highly malignant tumor. Many studies have confirmed that single-targeted therapy for pancreatic cancer is limited, and cannot effectively improve the quality of life of patients with pancreatic cancer. Current research on pancreatic cancer has identified many potential therapeutic targets. In this article, we reviewed the targeted therapy, particularly the multi-target treatment, for pancreatic cancer.

Pancreatic cancer; Multi-targert; Targeted therapy

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.13.002

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