血清親環(huán)素A對2型糖尿病患者合并大血管病變的影響及機(jī)制研究

向 莎，呂肖鋒，曹 怡，張星光

100700 北京市，安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院(向莎，呂肖鋒)；北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科(向莎，呂肖鋒，曹怡，張星光)

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·論著·

血清親環(huán)素A對2型糖尿病患者合并大血管病變的影響及機(jī)制研究

向 莎，呂肖鋒，曹 怡，張星光

100700 北京市，安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院(向莎，呂肖鋒)；北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科(向莎，呂肖鋒，曹怡，張星光)

【摘要】目的了解血清親環(huán)素A(CypA)對2型糖尿病(T2DM)患者合并大血管病變的影響，并探討其可能機(jī)制。方法選取2014年11月—2015年6月在北京軍區(qū)總醫(yī)院就診的T2DM患者60例，根據(jù)是否合并大血管病變分為大血管病變組(MCV組，n=30)和無大血管病變組(N-MCV組，n=30)；另選取同時期在本院進(jìn)行體檢的健康成年人20例為對照組。收集3組受試者的一般資料，采用Pearson相關(guān)分析探討CypA、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與其他一般資料的相關(guān)性，采用二分類Logistic回歸分析探討T2DM患者合并大血管病變的影響因素。結(jié)果3組性別、平均年齡、BMI、收縮壓及舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；N-MCV組和MCV組平均病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、CypA、NF-κB、hs-CRP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CypA與FPG、HbA1c、NF-κB及hs-CRP呈線性正相關(guān)(P<0.05)，NF-κB與FPG、HbA1c、CypA及hs-CRP呈線性正相關(guān)(P<0.05)，hs-CRP與FPG、HbA1c、CypA及NF-κB呈線性正相關(guān)(P<0.05)。單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、年齡、病程、BMI、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C T2DM患者的大血管病變發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而CypA、NF-κB、hs-CRP較高T2DM患者的大血管病變發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CypA對T2DM患者合并大血管病變的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論血清CypA可能通過擴(kuò)大和引起氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，參與T2DM患者大血管病變的發(fā)生發(fā)展，是連接糖尿病和動脈粥樣硬化的重要因素，對糖尿病大血管病變具有一定的預(yù)測意義。

【關(guān)鍵詞】親環(huán)素A；糖尿病，2型；糖尿病血管病變；影響因素分析；機(jī)制探討

向莎，呂肖鋒，曹怡，等.血清親環(huán)素A對2型糖尿病患者合并大血管病變的影響及機(jī)制研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(13)：1537-1541.[www.chinagp.net]

Xiang S,Lyu XF,Cao Y,et al.Effect and mechanism of serum cyclophilin A on macroangiopathy in type 2 diabetic patients[J].Chinese General Practice，2016，19(13)：1537-1541.

糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性病，隨著人口老齡化進(jìn)程和城市化進(jìn)程的加快、居民生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來我國的糖尿病患病率呈持續(xù)增長趨勢，糖尿病患者數(shù)也居于全球首位[1]。心腦血管疾病，尤其是大血管病變(macrovascular)是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者死亡率增加，其治療和預(yù)防也是臨床工作的重難點(diǎn)之一。糖尿病合并大血管病變的主要病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化(AS)，AS是一種血管慢性非特異性炎性病變，糖尿病患者的AS較非糖尿病患者發(fā)生早、進(jìn)展快、病變范圍廣，心腦血管病變程度也更嚴(yán)重[2]。有研究結(jié)果顯示，在AS斑塊形成過程中存在親環(huán)素A(cyclophilin A，CypA)的大量表達(dá)，推測其參與了AS的發(fā)生發(fā)展過程，會引起不穩(wěn)定型斑塊破潰，誘發(fā)血栓形成，進(jìn)而引發(fā)心腦血管急性事件[3-4]，但目前關(guān)于此方面的研究較少。本研究通過檢測血清CypA、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，旨在了解CypA對2型糖尿病(T2DM)患者合并大血管病變的影響，并對其可能機(jī)制進(jìn)行探討。

1對象與方法

1.1研究對象選取2014年11月—2015年6月在北京軍區(qū)總醫(yī)院就診的T2DM患者60例，根據(jù)是否合并大血管病變分為大血管病變組(MCV組，n=30)和無大血管病變組(N-MCV組，n=30)；另選取同時期在本院進(jìn)行體檢的健康成年人20例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM患者的降糖方案均為口服降糖藥；(2)近1個月內(nèi)無感染、手術(shù)、高熱史；(3)近1個月內(nèi)無炎性抑制藥用藥史，無影響血清CypA水平藥長期用藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并糖尿病急性并發(fā)癥，或糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等；(2)伴肝腎功能不全；(3)半年內(nèi)發(fā)生過急性心肌梗死或腦梗死；(4)伴類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他結(jié)締組織疾??；(5)伴惡性腫瘤、哮喘、自身免疫性疾病；(6)伴其他嚴(yán)重全身性系統(tǒng)疾病。本研究通過了北京軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，納入對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。大血管病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]為：(1)高血壓：兩次測量收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或兩次測量舒張壓≥90 mm Hg；(2)彩色多普勒超聲檢查示，頸動脈或下肢動脈一/兩側(cè)AS斑塊或血栓形成，或動脈廣泛不規(guī)則狹窄；(3)有心絞痛或心肌梗死史，常規(guī)心電圖、動態(tài)心電圖、心臟彩超等檢查示存在心肌缺血，或經(jīng)冠狀動脈造影診斷為冠心??；(4)有腦血管意外史，顱腦CT或MRI示存在腦缺血灶。

1.3研究方法

1.3.1基本情況收集由本課題組成員通過查閱病歷或體檢資料的方法收集各組受試者的基本情況，包括性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓及T2DM患者的病程。

1.3.2實(shí)驗室指標(biāo)檢測分別于T2DM患者入院后次日清晨和對照組受試者體檢當(dāng)日清晨，抽取空腹8 h后靜脈血，送至本院檢驗科進(jìn)行實(shí)驗室檢測。在37 ℃下，以2 400 r/min離心15 min，離心半徑為19 cm，分離上清液置于-70 ℃中保存。采用美國Beckman公司生產(chǎn)的Beckman-CX4全自動生化檢測儀及其配套試劑盒，檢測血清空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；采用美國Bio-Rad公司生產(chǎn)的DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑盒，檢測血清糖化血紅蛋白(HbA1c)水平；采用日本Bio-Rad公司生產(chǎn)的Bio-Rad Model 550酶聯(lián)免疫檢測儀，通過ELISA法檢測血清CypA、NF-κB及hs-CRP水平，CypA、NF-κB的檢測試劑盒由武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司(USCNK)提供，hs-CRP檢測試劑盒由上海研鑫生物科技有限公司提供。所有檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2.13組一般資料比較(1)3組性別、平均年齡、BMI、收縮壓及舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；N-MCV組和MCV組平均病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。(2)3組FPG、HbA1c、TG、CypA、NF-κB、hs-CRP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2血清CypA、NF-κB及hs-CRP水平與其他一般資料的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CypA與FPG、HbA1c、NF-κB及hs-CRP呈線性正相關(guān)(P<0.05)；NF-κB與FPG、HbA1c、CypA及hs-CRP呈線性正相關(guān)(P<0.05)；hs-CRP與FPG、HbA1c、CypA及NF-κB呈線性正相關(guān)(P<0.05，見表3)。

2.3T2DM患者合并大血管病變的影響因素分析

2.3.1變量賦值情況以是否合并糖尿病大血管病變?yōu)橐蜃兞?是=0，否=1)，以一般資料為自變量。自變量賦值情況為：BMI，<24.0kg/m2=0，≥24.0kg/m2=1；收縮壓，<140mmHg=0，≥140mmHg=1；舒張壓，<90mmHg=0，≥90mmHg=1；FPG，<6.1mmol/L=0，≥6.1mmol/L=1；HbA1c，<6.0%=0，≥6.0%=1；TC，<5.70mmol/L=0，≥5.70mmol/L=1；TG，<1.70mmol/L=0，≥1.70mmol/L=1；LDL-C，<3.10mmol/L=0，≥3.10mmol/L=1；HDL-C，≤0.83mmol/L=0，>0.83mmol/L=1。以下指標(biāo)無標(biāo)準(zhǔn)參考范圍，故以測量值的中位數(shù)(M)為截點(diǎn)：性別，男=0，女=1；年齡，<48歲=0，≥48歲=1；病程，<4.0年=0，≥4.0年=1；CypA，<6.29ng/L=0，≥6.29ng/L=1；NF-κB，<305.00ng/L=0，≥305.00ng/L=1；hs-CRP，<3.35mg/L=0，≥3.35mg/L=1。

表1　3組基本情況比較

注：N-MCV組=無大血管病變組，MCV組=大血管病變組；-代表無此數(shù)據(jù)；a為χ2值，b為F值，c為t值；1 mm Hg=0.133 kPa

表2　3組實(shí)驗室檢測指標(biāo)比較±s)

注：FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，CypA=親環(huán)素A，NF-κB=核轉(zhuǎn)錄因子，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；與對照組比較，aP<0.05；與N-MCV組比較，bP<0.05

表3　血清CypA、NF-κB及hs-CRP水平與其他一般資料的相關(guān)性分析(r值)

注：aP<0.05

2.3.2單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、年齡、病程、BMI、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C T2DM患者的大血管病變發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；不同CypA、NF-κB、hs-CRP T2DM患者的大血管病變發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.3.3多因素分析采用逐步法篩選變量并納入二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CypA對T2DM患者合并大血管病變的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表5)。

表5T2DM患者合并大血管病變影響因素的二分類Logistic回歸分析

Table 5Binary Logistic regression analysis of influencing factors for macroangiopathy in T2DM patients

自變量βSEWaldχ2值OR(95%CI)P值CypA2.3790.61015.18910.796(3.263,35.718)<0.001常量-1.1900.4327.5940.3040.006

3討論

CypA是親免素家族的一員，也是一種由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)分泌的前炎性細(xì)胞因子。血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)和內(nèi)皮細(xì)胞(EC)在活性氧(ROS)的刺激下可分泌CypA，而CypA又可以刺激VSMC的遷移、增殖以及EC黏附分子的表達(dá)，并可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集，對EC、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞等具有潛在的趨化作用，從而參與AS的形成和發(fā)展[7]。Satoh等[8]通過研究證實(shí)了CypA對動脈血管內(nèi)膜和中層增厚的重要性，進(jìn)而得出CypA是血管病變的影響因素之一。一項對載脂蛋白E基因敲除小鼠模型的研究表明，CypA有增加AS的潛在作用，這也表明了其在血管疾病進(jìn)展中的作用[3]。NF-κB廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，是各種炎性因子激活、級聯(lián)放大的共同通道[9]，也是炎性反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的核心環(huán)節(jié)。hs-CRP既是炎性遞質(zhì)，也是一種反映炎性反應(yīng)的非特異性靈敏指標(biāo)。相關(guān)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在AS形成過程中，血清hs-CRP水平升高[10]。CypA、NF-κB、hs-CRP與血管氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)密切相關(guān)。

本研究結(jié)果表明，MCV組和N-MCV組患者的血清CypA、NF-κB、hs-CRP水平高于對照組，MCV組高于N-MCV組。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CypA、NF-κB、hs-CRP與FPG、HbA1c呈線性正相關(guān)，且三者間均兩兩呈線性正相關(guān)，提示T2DM與炎性反應(yīng)有關(guān)。單因素分析結(jié)果顯示，血清CypA、NF-κB、hs-CRP水平較高患者的大血管病變發(fā)生率較高，說明炎性反應(yīng)在T2DM患者大血管病變的發(fā)生機(jī)制中起著重要作用。二分類Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，血清CypA水平是T2DM患者發(fā)生大血管病變的獨(dú)立危險因素。

表4T2DM患者合并大血管病變影響因素的單因素分析〔n(%)〕

Table 4Univariate analysis of influencing factors for macroangiopathy in T2DM patients

自變量例數(shù)大血管病變發(fā)生率χ2值P值性別0.2680.605 男3217(53.1) 女2813(46.4)年齡(歲)0.2680.605 <482815(53.6) ≥483215(46.9)病程(年)1.1110.292 <4.03620(55.6) ≥4.02410(41.7)BMI(kg/m2)0.6060.436 <24.03318(54.5) ≥24.02712(44.4)收縮壓(mmHg)0.0980.754 <1404723(48.9) ≥140137(53.8)舒張壓(mmHg)-1.000 <905327(50.9) ≥9073(42.9)FPG(mmol/L)-0.112 <6.144(100.0) ≥6.15626(46.4)HbA1c(%)-0.195 <6.065(83.3) ≥6.05425(46.3)TC(mmol/L)0.0001.000 <5.704623(50.0) ≥5.70147(50.0)TG(mmol/L)0.4170.519 <1.704825(52.1) ≥1.70125(41.7)LDL-C(mmol/L)0.0980.754 <3.104723(48.9) ≥3.10137(53.8)HDL-C(mmol/L)0.0001.000 ≤0.835025(50.0) >0.83105(50.0)CypA(ng/L)17.067<0.001 <6.29307(23.3) ≥6.293023(76.7)NF-κB(ng/L)11.2790.001 <305.00298(27.6) ≥305.003122(71.0)hs-CRP(mg/L)9.6000.002 <3.35309(30.0) ≥3.353021(70.0)

注：T2DM=2型糖尿病；-代表采用Fisher精確概率法

糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝性疾病，高血糖可增加游離脂肪酸水平、引起血管內(nèi)皮低度炎性病變，高血糖可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌CypA[11]，CypA的表達(dá)可影響NF-κB途徑[12]。內(nèi)皮功能損傷貫穿糖尿病血管病變的始終，其主要機(jī)制中的共通點(diǎn)為高血糖引發(fā)的ROS增加，ROS可刺激EC、單核/巨噬細(xì)胞、VSMC等多種細(xì)胞合成CypA，并將其分泌至細(xì)胞外。一方面CypA可使胞內(nèi)膽固醇流出障礙，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積，加快AS形成和發(fā)展；另一方面CypA會激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和P38蛋白(p38MAPK)，進(jìn)而刺激核因子κB(IκB-α)發(fā)生磷酸化和NF-κB活化，誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集并表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、白介素2(IL-2)等相關(guān)炎性反應(yīng)因子[13-15]，導(dǎo)致炎性因子過度表達(dá)，而炎性反應(yīng)又可刺激EC、單核/巨噬細(xì)胞、VSMC等分泌CypA。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CypA還可通過ERK1/2、蛋白激酶B (Akt)及兩面神激酶(JAK)等信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)VSMC產(chǎn)生ROS[16-17]，從而擴(kuò)大氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，促進(jìn)血糖升高，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致糖尿病大血管病變發(fā)生。

綜上所述，血清CypA可能通過擴(kuò)大和引起氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，參與糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展，是連接糖尿病和AS的重要因素，對糖尿病大血管病變有一定預(yù)測意義，可作為大血管病變的潛在篩選標(biāo)志物。本研究結(jié)合已發(fā)表文獻(xiàn)，對血清CypA對T2DM患者大血管病變的影響和可能機(jī)制進(jìn)行了初步探討，但具體機(jī)制還有待大樣本臨床基礎(chǔ)研究來證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：向莎進(jìn)行試驗設(shè)計、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；向莎、曹怡進(jìn)行試驗實(shí)施、評估及資料收集；呂肖鋒、張星光進(jìn)行質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王鳳微)

Effect and Mechanism of Serum Cyclophilin A on Macroangiopathy in Type 2 Diabetic Patients

XIANGSha,LYUXiao-feng,CAOYi,etal.

ClinicalCollege,GeneralHospitalofBeijingMilitaryCommandofAnhuiMedicalUniversity,Beijing100700,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of serum cyclophilin A(CypA) on the pathogenesis of macroangiopathy in type 2 diabetes mellitus(T2DM) patients and its possible mechanism.MethodsFrom November 2014 to June 2015,we enrolled 60 T2DM patients who received treatment in the General Hospital of Beijing Military Command.According to whether macroangiopathy occurs,the patients were divided into macroangiopathy group(MCV group,n=30) and non-macroangiopathy group(N-MCV group,n=30).At the same time,we enrolled 20 healthy adults who received physical examination in the hospital as control group.General data of the three groups were collected.Pearson correlation analysis was conducted to investigate the correlation between CypA,NF-κB and hs-CRP and other general data.Binary Logistic regression analysis was undertaken to investigate the influencing factors for macroangiopathy in T2DM patients.ResultsThe three groups were not significantly different in gender,average age,BMI,systolic pressure and diastolic pressure(P>0.05);N-MCV group and MCV group were not significantly different in average length of disease(P>0.05).The three groups were not significantly different in TC,LDL-C and HDL-C(P>0.05),but were significantly different in FPG,HbA1c,TG,CypA,NF-κ and hs-CRP(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that CypA had linear positive correlation with FPG,HbA1c,NF-κB and hs-CRP(P<0.05);NF-κB had linear positive correlation with FPG,HbA1c,CypA and hs-CRP(P<0.05);hs-CRP had linear positive correlation with FPG,HbA1c,CypA and NF-κB(P<0.05).Univariate analysis showed that T2DM patients with different genders,ages,length of disease,BMI,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,FPG,HbA1c,TC,TG,LDL-C and HDL-C were not significantly different in the incidence rate of macroangiopathy(P>0.05);patients with higher CypA,NF-κB and hs-CRP had higher incidence of macroangiopathy(P<0.05).Binary Logistic regression analysis showed that CypA had significant influence on macroangiopathy in T2DM patients(P<0.05).ConclusionCypA may participate in the pathogenesis of macroangiopathy in T2DM patients by expanding and inducing oxidative stress and inflammatory reaction,and is an important factor for the association between diabetes and atherosclerosis.CypA has value for predicting macroangiopathy in T2DM patients.

【Key words】Cyclophilin A;Diabetes mellitus,type 2;Diabetic angiopathies;Root cause analysis;Mechanism analysis

通信作者：呂肖鋒，100700 北京市，安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院，北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科；

【中圖分類號】R 587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.13.014

(收稿日期：2016-01-02；修回日期：2016-03-21)

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