免疫療法，你需要知道的真相

冷月如霜

真正的癌癥免疫療法，確實(shí)是一個(gè)頗有前途的癌癥治療方向。目前國(guó)內(nèi)有些研究機(jī)構(gòu)正在向衛(wèi)計(jì)委提交以上幾種療法的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，也有個(gè)別研究機(jī)構(gòu)獲準(zhǔn)開展了相關(guān)的研究，但并沒有機(jī)構(gòu)獲準(zhǔn)將這些方法投入臨床治療。

這幾天，滑膜肉瘤患者魏則西去世的消息刷爆了各種圈。和許多人一樣，我對(duì)這個(gè)消息也感到很痛心。首先，在目前的醫(yī)療條件下，滑膜肉瘤確實(shí)是一種“絕癥”，我們對(duì)許多類似疾病幾乎束手無(wú)策；其次，惡劣的欺騙行為為患者和公眾編織虛假的希望，極大影響了患者在最后階段的生活質(zhì)量。然而，作為一名生物醫(yī)藥行業(yè)的從業(yè)者，我更擔(dān)心的是因?yàn)槟切o(wú)恥行為，一種極有前途的癌癥治療方法莫名其妙以負(fù)面的形象進(jìn)入公眾視野。

我說(shuō)的是免疫療法。

或許是與魏則西網(wǎng)友的死亡有著關(guān)聯(lián)，癌癥免疫療法在這幾天的帖子里往往扮演了一種“虛假療法”的角色。在一些文章中，免疫療法被不客氣地打上了“所謂”二字。另一些作者意識(shí)到了免疫療法不是虛假的療法，但也沒有把這種療法說(shuō)清楚，好像免疫療法主要就是CIK之類一樣。或許，甚至還有網(wǎng)友認(rèn)為，免疫療法是“國(guó)外淘汰下來(lái)的技術(shù)”。

這些觀點(diǎn)是不準(zhǔn)確的。確實(shí)，在中國(guó)，你所看到的癌癥免疫臨床治療宣傳，極有可能是掛“免疫療法”之名的騙局。但真正的癌癥免疫療法，也確實(shí)是一個(gè)頗有前途（哪怕還不能給出明確答案）的癌癥治療方向，如果因?yàn)槔罟矶鴫牧嗣暎鞘羌O為可惜的事情。

免疫療法的本質(zhì)

那么免疫療法究竟是什么呢？顧名思義，它是用人體自身的免疫系統(tǒng)去治療疾病的一類方法。而腫瘤免疫療法，自然就是一類用于治療腫瘤的免疫療法。

也許你考慮過這樣的問題：為什么免疫系統(tǒng)能抵御很多疾病，卻任憑腫瘤在體內(nèi)生長(zhǎng)？答案很簡(jiǎn)單，很多時(shí)候，免疫系統(tǒng)沒有把腫瘤細(xì)胞視作是威脅。畢竟，腫瘤中的細(xì)胞大多來(lái)源于人體自身，免疫系統(tǒng)不會(huì)輕易把它們視為異物，因此不會(huì)主動(dòng)對(duì)它們展開攻擊。

而在另一些時(shí)候，腫瘤細(xì)胞表面會(huì)分泌一些能夠被免疫系統(tǒng)識(shí)別的分子。這個(gè)時(shí)候，免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞不是好東西，要對(duì)它進(jìn)行攻擊。但由于腫瘤細(xì)胞本身能分泌另一些“麻痹”免疫系統(tǒng)的小分子，免疫系統(tǒng)的攻擊效果往往不是很好。這也就是為什么我們?cè)谥盁o(wú)法成功地駕馭免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)腫瘤造成殺傷。

而最新的免疫療法就是為了改變這些情況而存在的。一些腫瘤免疫療法能夠把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞，讓它們?nèi)ザㄎ唬⒃斐蓺涣硪恍┠[瘤免疫療法能夠保護(hù)免疫細(xì)胞不被麻痹，讓它們繼續(xù)得以對(duì)腫瘤產(chǎn)生攻擊。

思路一：需要用到“轉(zhuǎn)基因”

免疫療法使用的第一種思路是T細(xì)胞改造。思路本身很簡(jiǎn)單，即先從患者體內(nèi)抽取出T細(xì)胞，然后在體外培養(yǎng)。在培養(yǎng)過程中，我們用基因改造的方法，讓這些T細(xì)胞表達(dá)一些特異的腫瘤抗原受體。這可以理解為告訴T細(xì)胞，腫瘤長(zhǎng)什么樣子。在體外大量增殖后，這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞就會(huì)被注射回患者體內(nèi)，進(jìn)而對(duì)表達(dá)這些抗原的癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。在這個(gè)方向上，CAR-T是目前的熱門，也就是嵌合抗原受體-T細(xì)胞療法。

2015年11月，英國(guó)成功地使用CAR-T療法治愈了一名名為理查德茲的小女孩，這也成為這種療法最為人知的例子之一。理查德茲出生后不久經(jīng)診斷患有急性淋巴性白血病，在接受治療時(shí)，她還不滿一歲，而CAR-T療法幫她清除了體內(nèi)的癌細(xì)胞。

在美國(guó)，CAR-T療法也有一些成功案例。《MIT科技評(píng)論》（MIT Technology Review）曾報(bào)道過這樣一則新聞：一名20歲的青年米林頓患有白血病。在白血病第三次發(fā)作后，走投無(wú)路的他參加了CAR-T療法的臨床試驗(yàn)。盡管在將改造后的T細(xì)胞注射回體內(nèi)后，米林頓一度出現(xiàn)了高燒等嚴(yán)重反應(yīng)，但他最終還是戰(zhàn)勝了病魔。在離開重癥監(jiān)護(hù)病房后，醫(yī)生對(duì)他的骨髓癌細(xì)胞數(shù)進(jìn)行了評(píng)估，而評(píng)估的結(jié)果是“0”。

需要特別強(qiáng)調(diào)的是，雖然CAR-T療法對(duì)一些特定的癌癥患者展示出了一定的效果，但目前還處于臨床試驗(yàn)的階段。

不過，就目前的情況來(lái)看，CAR-T療法確實(shí)很有前景。以急性淋巴性白血病為例，在目前的經(jīng)治患者中，有90%的患者沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。正因?yàn)樗胺Q“奇跡”的臨床試驗(yàn)結(jié)果，至少四家較早研發(fā)CAR-T療法的公司已在納斯達(dá)克上市。此外，更多的公司正投入CAR-T療法的研發(fā)中。在今年3月公布的數(shù)據(jù)中，F(xiàn)DA宣布他們一共收到了105份基于改造T細(xì)胞的調(diào)查性新藥申請(qǐng)。這意味著未來(lái)將有更多的臨床試驗(yàn)將得以進(jìn)行，這也會(huì)推動(dòng)這項(xiàng)療法的盡快獲得審批。

思路二：解除“抑制”

免疫療法使用的是第二種思路，是讓T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。這類療法中的藥物被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在人體內(nèi)，一些小分子往往能與免疫T細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制它們的活性。這在一般的情況下能夠避免T細(xì)胞攻擊人體的正常細(xì)胞，避免自身免疫疾病，但不幸的是，腫瘤細(xì)胞也會(huì)利用這一點(diǎn)，逃過T細(xì)胞的攻擊。一些腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌一種叫做PD-L1的配體。當(dāng)它與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合后，會(huì)抑制T細(xì)胞的活性，讓它們進(jìn)入“沉睡”狀態(tài)。

而現(xiàn)在的一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠阻斷PD-1與PD-L1之間的交流。它們都是人源化的單克隆抗體，能夠與PD-1或者PD-L1結(jié)合。這可以讓T細(xì)胞表面的PD-1無(wú)法與腫瘤細(xì)胞的PD-L1結(jié)合，讓T細(xì)胞不至于被麻痹，也可以直接與腫瘤細(xì)胞分泌的PD-L1結(jié)合，不讓它們靠近T細(xì)胞的PD-1受體。總之，這類藥物阻斷了腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的“欺騙”，讓T細(xì)胞能夠得以保持活性，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷。

值得一提的是，魏則西網(wǎng)友拜托香港朋友帶回來(lái)，產(chǎn)生療效的“Keytruda”，正是最早被批準(zhǔn)的PD-1抗體藥物之一。這是一種貨真價(jià)實(shí)的腫瘤免疫療法。它在2014年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抗體藥物。而在此之前，日本也批準(zhǔn)了一種PD-1抗體藥物“Nivolumab”。除了這兩種藥物外，更多與PD-1和PD-L1有關(guān)的藥物也正在開發(fā)之中。

當(dāng)然，PD-1抗體藥物也不是萬(wàn)能藥。它最大的問題是并非人人都能獲得良好的療效。這是由于每個(gè)人的基因表達(dá)水平不同，對(duì)于腫瘤表達(dá)PD-1較少的患者來(lái)說(shuō)，這種藥物的療效就可能很有限。所以現(xiàn)在也有一些研究人員呼吁在進(jìn)行治療前，先對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，提前預(yù)判藥物是否會(huì)有反應(yīng)，做到真正的個(gè)體化治療。

遠(yuǎn)離“癌癥免疫療法臨床治療”信息

寫了那么多，我無(wú)非是想從一個(gè)醫(yī)藥行業(yè)工作人士的角度告訴大家，在目前看來(lái)，腫瘤免疫療法是一項(xiàng)正在迅猛發(fā)展的技術(shù)。雖然目前它只是一項(xiàng)新生的技術(shù)，但很多人相信，未來(lái)它會(huì)是癌癥治療的一個(gè)重要方向。

然而，需要特別強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，就我所知道的，目前國(guó)內(nèi)有些研究機(jī)構(gòu)正在向衛(wèi)計(jì)委提交以上幾種療法的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，也有個(gè)別研究機(jī)構(gòu)獲準(zhǔn)開展了相關(guān)的研究，但并沒有機(jī)構(gòu)獲準(zhǔn)將這些方法投入臨床治療。也就是說(shuō)，如果你找到了某些信息，聲稱將上述幾種療法投入臨床收費(fèi)性治療，那極有可能是有問題的——請(qǐng)保證你自己、家人以及患者朋友遠(yuǎn)離這樣的信息。