老年癥狀性癲癇病因學研究進展

郭 毅 綜述，孫紅斌 審校

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

△通訊作者

老年癥狀性癲癇病因學研究進展

郭 毅1綜述，孫紅斌2△審校

(1.四川醫科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院神經內科，四川 成都 610072)

隨著社會發展，我國及世界上多數國家進入人口老齡化時代，老年癲癇患者在人群中的比例以及發病率均逐年上升，而且老年癲癇以癥狀性癲癇為主，多由于各種器質性病變而導致，腦血管疾病作為其首要病因得到了癲癇工作者廣泛關注，隨后為神經系統變性疾病、顱內腫瘤、腦外傷、中樞神經系統感染，其他少見原因如電解質紊亂、甲狀腺功能異常等代謝性疾病和藥物使用也需要引起重視。本文就老年癲癇患者病因學研究進展進行綜述，為老年癲癇患者的臨床診治提供參考。

癲癇；病因；老年患者；腦血管疾病

癲癇(epilepsy)是腦部神經元高度同步化異常放電所致的一種慢性腦部疾病，發作性、短暫性、刻板性的腦功能失調通常是其突出的臨床表現[1]。癲癇的患病率約為1%，全世界現有近5000萬癲癇患者，年發病率為(16～51)/100 000[2，3]。癲癇發病有兩個高峰——兒童及老年人群，老年癲癇的患病率達到1.5%，年發病率為(25.8～134)/100 000，明顯高于其他人群[4，5]，隨著人口老齡化的逐步加快，老年癲癇患者的患病率及總體人群將會繼續增加。由于老年人群的特殊性以及各種共患病，老年癲癇患者主要以癥狀性癲癇為主，而且病因復雜，目前可見關于老年癲癇患者病因及臨床特點的研究，認為老年癲癇的主要病因包括腦血管疾病、神經系統退行性疾病、腦外傷、顱內腫瘤、顱內感染，其他少見病因包括代謝性疾病、藥物及毒物，但仍然缺乏大樣本、多中心的進一步研究。

1 腦血管疾病

長期以來腦血管疾病均是老年癲癇患者中的首要病因，約占老年癲癇的30%～70%，發展中國家明顯高于發達國家，但不同時間段之間未見逐年升高趨勢[6～8]。Bladin等[9]一項多中心研究顯示，8.9%的腦卒中患者會出現單次癲癇發作，2.5%的患者會反復發作。按照首次癲癇發作時間分為早發性癲癇和遲發性癲癇，于卒中后2周內發病稱為早發性癲癇，2周以后發病稱為晚發性癲癇。卒中后3個月到1年是癲癇發病的高峰期，癲癇發作的風險在卒中后1年內會增加將近20倍[10]。而且晚發性癲癇相對于早發性癲癇后期更容易再發。影響卒中后癲癇發作的因素復雜，其中與卒中類型、病情嚴重程度、病變部位密切相關[11]。Benbir等[12]一項對1428例大于60歲的腦卒中患者隨訪中發現缺血性卒中發生率為2.7%，而出血性卒中和靜脈血栓形成明顯高于缺血性卒中，分別為12.8%和26.6%，明顯高于缺血性卒中。Huttunen等[13]對876例出血性卒中患者隨訪中發現1年、5年后癲癇的發生率分別為8%和12%，與前文的報道一致。Conrad等[14]對593例卒中后患者多因素分析認為NIHSSS評分是卒中后癲癇發生的獨立危險因素，Jungehulsing 等[15]隨后也證實腦卒中后癲癇的發生于病情嚴重程度密切相關。目前關于卒中后癲癇的機制尚不十分明確[16]，多數學者認為早發性卒中后癲癇發病機制考慮與早期卒中后急性水腫或顱內高壓等刺激后局部腦血管痙攣引起腦內細胞缺血、缺氧及代謝障礙，進而導致神經遞質失衡[17]等一系列反應有關；遲發性卒中可能與腦組織壞死、軟化，病灶內的星形細胞不能及時清除神經元釋放的鉀離子，引起鉀離子過量，神經元去極化影響了神經細胞膜的穩定性有關[18]。腔隙性腦梗死在老年人群中高發，但腔隙性腦梗死與癲癇的關系目前尚不明確[19]。靜脈竇血栓形成在老年患者中多由于嚴重脫水、心功能不全及長期臥床等導致的血液高凝狀態引起，其繼發癲癇的風險目前尚缺乏大規模研究，其主要的機制是機械性壓迫所致的顱內壓增高所致。

2 神經系統變性疾病

神經系變性疾病也是老年癲癇患者的另一個重要病因，10%～20%的老年癲癇患者繼發于神經系統變性疾病，主要為阿爾茨海默病(AD)[20]，一項回顧性研究顯示約16%的AD患者會經歷至少一次非誘發性癲癇發作[21]，AD患者繼發癲癇的風險相對普通人群會增加約10倍[22，23]；尤其在AD晚期會明顯增加，癲癇發生與癡呆的嚴重程度明顯相關，同時發病年齡越年輕的患者更易出現癲癇發作，這可能與發病年齡越早的癡呆患者病程長有關；但是Scarmeas等[24]提出一些不同的觀點，認為AD患者發生癲癇的概率不會明顯增加，可能與其納入隨訪的癲癇患者處于疾病早期有關；血管性癡呆、額顳葉癡呆也會增加癲癇發生的風險，但目前尚無大規模臨床研究進一步證實；目前認為其發生機制可能是癡呆患者腦內聚集的Aβ蛋白對抑制性中間神經元的抑制作用使局部神經網絡發生興奮與抑制的不平衡，從而產生自發性癲癇樣活動[25]。

3 顱腦創傷

顱腦創傷在老年癥狀性癲癇患者中扮演著重要的角色，創傷后癲癇大約占老年癲癇患者的20%[26]，是老年難治性癲癇的最常見病因。導致老年患者顱腦創傷最主要原因是摔倒，且大多數老年患者因其他共患病常服用抗血小板聚集或抗凝藥物，這在一定程度上增加繼發癲癇的風險。外傷后1年內癲癇的發生概率最高，顱腦創傷后癲癇的高發生率在老年人群中會持續10年甚至更長。臺灣的一項大規模回顧性調查也證實了上述觀點[27，28]。創傷后癲癇發生的危險因素包括:年齡、穿透傷、意識喪失、記憶喪失時間超過24小時、顱骨骨折、腦挫裂傷和硬膜下血腫等[29]。目前關于創傷后癲癇的機制尚無確切闡述，部分學者認為其創傷后一系列理化因素導致血腦屏障破壞在其中扮演著重要角色，Tomkins等[30]研究發現在82.4%的創傷后癲癇人群中出現血腦屏障破壞，明顯高于非創傷人群。

4 腫瘤

老年是腫瘤的高發階段，癲癇常作為其首發、唯一癥狀就診，尤其是原發性腫瘤，在老年人群中最常見導致癲癇的腫瘤為膠質瘤、腦膜瘤及轉移性腫瘤[31]。Iuchi等[32]的一項研究顯示膠質瘤的惡性程度越高，其癲癇的發生率反而逐漸降低，考慮與惡性程度越高容易早期發現而進行下一步治療有關；大約20%的腦膜瘤患者會出現癲癇發作[33]。部分癲癇可能是轉移性腫瘤的首發表現，Lyman等[34]的研究指出:大約43%的以癲癇為首發癥狀的轉移腫瘤早期沒有系統的查找原發病灶。腫瘤相關癲癇的發生與腫瘤的類型、部位及腫瘤周圍水腫帶密切相關，良性腫瘤較惡性腫瘤更容易出現，慕上及腦葉的腫瘤發生癲癇的概率更大。目前關于腫瘤相關癲癇的機制尚不明確，可能與血腦屏障功能改變、乳酸脫氫酶和磷酸二酯酶改變后所致的代謝紊亂以及LGI1的表達相關，但目前尚缺乏進一步研究證實[35]。

5 中樞神經系統感染

老年人因為其基礎疾病多而容易發生中樞神經系統感染性疾病，主要為結核、梅毒、HIV、腦囊蟲。中樞神經系統感染中約1/5的患者出現癲癇發作或癲癇持續狀態[36]。結核性腦膜炎急性期出現癲癇發作發病率平均約38.5%，老年人可能會更高；神經梅毒同樣會出現癲癇發作，Sinha等[37]回顧性分析發現癲癇發作是神經梅毒的主要表現。腦囊蟲病好發于非洲及一些落后地區，Mwape等[38]在贊比亞的一項橫斷面調查顯示；約25%的癲癇患者與腦囊蟲感染相關。感染后癲癇的危險因素包括早期出現癲癇發作、神經功能缺失及皮層損害[39]。

6 其他少見疾病

一些其他系統的疾病也會出現癲癇發作，如系統性紅斑狼瘡、肝性腦病、肺性腦病等，同時電解質紊亂、低血糖、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常等一系列代謝性疾病也會伴有癲癇發作，這些疾病不需要長期使用抗癲癇藥物，但在老年癲癇患者中死亡率卻明顯升高，Telma等[40]發現死亡率增高與代謝性疾病更易出現癲癇持續狀態有關。

7 藥物

老年人由于共患病存在，常常需要口服多種藥物，很多藥物都與癲癇發作有關，例如抗生素、抗精神病藥物、抗抑郁劑、麻醉藥物、茶堿、左旋多巴、噻嗪類利尿劑、安非他酮等都會誘發癲癇發作(見表1)，另外，急性酒精戒斷也會導致癲癇發作[41]。

表1 誘發癲癇發作的常見藥物

綜上所述，隨著人口老齡化的進展，老年癲癇的患病率會繼續增長。老年人群年齡跨度大且病因復雜多變，對老年癲癇患者病因學特點還有待進一步深入的研究。尤其在明確診斷癲癇后，應詳細完善相關檢查積極明確病因，針對不同病因選擇合適的治療方案，但目前關于老年癥狀性癲癇病因分布特點多為小樣本、單中心研究，仍有待進一步研究。只有正確的診斷和病因明確，才能更好地選擇合理有效的治療方案，評估臨床預后。

[1] Fisher RS，Acevedo C，Arzimanoglou A，et al.ILAE official report:a practical clinicaldefinition of epilepsy[J].Epilepsia，2014，55(4):475-482.

[2] Giussani G，Cricelli C，Mazzoleni F，et al. Prevalence and Incidence of Epilepsy in Italy Based on a Nationwide Database[J].Neuroepidemiology，2014，43(3-4):228-232.

[3] Kaiboriboon K，Bakaki PM，Lhatoo SD，et al.Incidence and prevalence of treated epilepsy among poor health and low-income Americans[J].Neurology，2013，80(21):1942-1949.

[4] Mac TL，Tran DS，Quet F.Epidemiology，aetiology and clinical management of epilepsy in Asia:a systematic review[J]. Lancet Neurol，2007，6(6):533-543.

[5] Tian HJ，Wang XQ，Shi XB，et al.Evaluation of clinical features of elderly epilepsy in China.[J].Int J Clin Exp Med，2015，8(2):2399-404.

[6] Si Y，Liu L，Hu J，et al.Etiologic features of newly diagnosed epilepsy:hospital-based study of 892 consecutive patients in West China[J].Seizure，2012，21(1):40-44.

[7] Tian HJ，Wang XQ，Shi XB，et al.Evaluation of clinical features of elderly epilepsy in China[J].Int J Clin Exp Med，2015，8(2):2399-2404.

[8] Assis TR，Bacellar A，Costa G，et al.Etiological prevalence of epilepsy and epileptic seizures in hospitalized elderly in a Brazilian tertiary center-Salvador-Brazil[J].ArqNeuropsiquiatr，2015，73(2):83-89.

[9] Bladin CF，Alexandrov AV，Bellavance A，et al.Seizures after stroke:a prospective multicenter study[J].Arch Neurol，2000，57:1617-1622.

[10]Ann J，Phil EM.epilepsy in the olderly[J].Expert Rev Neurother，2010，10(12):1899-1910.

[11]Zhang C，Wang X，Wang Y，et al.Risk factors for post-stroke seizures:a systematic review and meta-analysis[J].Epilepsy Res，2014，108(10):1806-1816.

[12]Benbir G，Ince B，Bozluolcay M.The epidemiology of post-stroke epilepsy according to stroke subtypes[J].Acta Neurol Scand，2006，114(1):8-12.

[13]Huttunen J，Kurki MI，von Und Zu Fraunberg ME，et al.pilepsy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage:A population-based，long-term follow-up study[J].Neurology，2015，84(22):2229-2237.

[14]Conrad J，Pawlowski M，Dogan M，et al.Seizures after cerebrovascular events:Risk factors and clinical features[J].Seizure，2013，22(4):275-282.

[15]Jungehulsing GJ，Heuschmann PU，Holtkamp M，el al.Incidence and predictors of post-strokeepilepsy[J].Acta Neurol Scand，2013，127(6):427-430.

[16]孫紅斌.腦卒中與癲癇[ J].實用醫院臨床雜志，2008，5(2):32-34.

[17]Mizielinska SM，Greenwood SM，Tummala H，et al.Rapid dendritic and axonal responses to neuronal insults[J].Biochem Soc Trans，2009，37(Pt 6):1389-1393.

[18]黃遠貴.腦卒中與癲癇[J].中華老年心血管病雜志，2013，5(5):178-180.

[19]De Reuck J，Nagy E，Van Maele G.strokes lacunar and epilepsy in patients with Seizures[J].J Neurol Sci，2007，263(1-2):75-78.

[20]Hommet C，Mondon K，Camus V，et al.Epilepsy and dementia in the elderly[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2008，25(4):293-300.

[21]Forstl HBA，Levy R，Cairns N，et al.Neurologic signs in Alzheimer’s disease.Result of a prospective clinical and neuropathological study[J].Arch Neurol，1992，49:1038-1042.

[22]Sherzai D，Losey T，Vega S，et al.elderly:Nationwide Inpatient Sample 1999-2008 in the dementia and Seizures[J].Epilepsy Behav，2014，36(5):53-56.

[23]Friedman D，Honig LS，Scarmeas N.Seizures and epilepsy in Alzheimer’s disease[J].CNS Neurosci Ther，2012，18(4):285-294.

[24]Scarmeas N，Honig LS，Choi H，et al.Seizures in Alzheimer disease； who，when and how common[J].Arch.Neurol，2009，66(8):992-997.

[25]Powell EM.Shedding the epilepsy comorbidity in Alzheimer’s disease[J].Epilepsy Curr，2014，14(4):211-212.

[26]Hiyoshi T，Yagi K.Epilepsy in the elderly[J].Epilepsia，2004，41(9):31-35.

[27]Christensen J，Pedersen MG，Pedersen CB，et al.Long-term risk of epilepsy after traumatic brain injury in children and young adults:a population- based cohort study[J].Lancet，2009，37(28):1105-1110.

[28]Yeh CC，Chen TL，Hu CJ，et al.Risk of epilepsy after traumatic brain injury:a retrospective population-based cohort study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(4):441-445.

[29]Ferguson PL，Smith GM，Wannamaker BB，et al. A population-based study of seizures after traumatic brain injuries[J].Epilepsia，2010，51(5):891-898.

[30]Tomkins O，Feintuch A，Benifla M，et al.Blood-Brain Barrier Breakdown Following Traumatic Brain Injury:A Possible Role in Posttraumatic Epilepsy[J].Cardiovascular Psychiatry Neurology，2011，20(11):1-11.

[31]Lhatoo SD，Moghimi N，Schuele S.Tumor-related epilepsy and epilepsy surgery[J].Epilepsia，2013，54(Suppl9):1-4.

[32]Iuchi T，Hasegawa Y，Kawasaki K，et al.Epilepsy in patients with gliomas:Incidence and control of seizures[J].J Clin Neurosci，2015，22(1):87-91.

[33]Lieu AS，Howng SL.Intracranial meningiomas and epilepsy:incidence，prognosis and infl uencing factors[J]. Epilepsy Res，2000，38(1):45-52.

[34]Lyman LM，Lyons MK，Drakowski JF，et al.Frequency of seizures in patients with newly diagnosed brain tumours；a retrospective reviews[J].Clin Neurol Neurosurg，2007，109(7):634-638.

[35]van Breemen MS，Wilms EB，Vecht CJ.Epilepsy in patients with braintumours:epidemiology，mechanisms，and management[J].Lancet Neurol，2007，6(5):421-430.

[36] Murthy JM，Prabhakar S.Bacterial meningitis and epilepsy[J].Epilepsia，2008，48(6):8-12.

[37]Sinha S，Harish T，Taly AB，et.al.Symptomatic seizures in neurosyphilis:an experience from a university hospital in south India[J].Seizure，2008，17(8):711-716.

[38]Mwape KE，Blocher J，Wiefek J，et al.Prevalence of Neurocysticercosis in People with Epilepsy in the Eastern Province of Zambia[J].PLoS Negl Trop Dis，2015，9(8):1-15.

[39]Bhalla D，Godet B，Druet-Cabanac M，et al.Etiologies of epilepsy:a comprehensive review[J].Expert Rev Neurother，2011，11(6):861-876.

[40]Assis TM，Bacellar A，Costa G，et al.Mortality predictors of epilepsy and epileptic seizures among hospitalized elderly[J].Arq Neuropsiquiatr，2015，73(6):510-515.

[41]Lutz UC，Batra A.Diagnostics and therapy of alcohol withdrawal syndrome:focus on delirium tremens and withdrawal seizure[J].Psychiatr Prax，2010，37(6):271-278.

The research progress in etiology of elderly patients with symptomatic epilepsy

GUO Yi，SUN Hong-bin

R742.1

B

1672-6170(2016)01-0115-03

2015-08-26；

2015-10-08)