冠心病合并2型糖尿病患者血清BDNF的濃度變化及臨床意義

張海榮，鄢高亮，孔文杰，程天宇，沙翔，湯成春

(東南大學附屬中大醫院 心血管內科，江蘇 南京　210009)

冠心病合并2型糖尿病患者血清BDNF的濃度變化及臨床意義

張海榮，鄢高亮，孔文杰，程天宇，沙翔，湯成春

(東南大學附屬中大醫院 心血管內科，江蘇 南京210009)

[摘要]目的:探討腦源性神經營養因子(BDNF)在冠心病合并2型糖尿病患者血清中的濃度及臨床意義。方法:依據病史及冠狀動脈造影結果，將2013年8月至2015年8月在東南大學附屬中大醫院心血管內科就診的患者240例分為3組：(1) 正常對照組(Con組)，83例；(2) 單純冠心病組(CAD組)，85例；(3) 冠心病合并2型糖尿病組(CAD+DM組)，72例。使用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)測定納入對象的血清BDNF濃度，采用Gensini評分測定冠狀動脈的狹窄程度。結果:(1) CAD組和CAD+DM組血清的BDNF濃度較Con組明顯升高(P<0.01)；CAD+DM組血清的BDNF濃度高于CAD組(P<0.01)。(2) CAD+DM組的Gensini評分高于CAD組(P<0.01)；血清BDNF濃度與Gensini評分呈正相關。結論:(1) 冠心病合并2型糖尿病患者的血清BDNF濃度顯著高于CAD組及Con組；(2) 血清BDNF濃度與冠脈狹窄程度Gensini評分呈正相關，提示BDNF可在一定程度上反映冠狀動脈的狹窄程度。

[關鍵詞]腦源性神經營養因子； 冠狀動脈硬化性心臟病； 2型糖尿病； Gensini評分

腦源性神經營養因子(brain- derived neurotrophic factor，BDNF)被認為是新的促血管生成因子[1- 2]。研究顯示BDNF可抑制心肌細胞凋亡，促進缺血部位內皮細胞增殖及移行，誘導缺血組織血管新生，參與炎癥反應[3]，并在動脈粥樣硬化、缺血性心肌病中表達改變；同時，BDNF在糖尿病及其并發癥中表達水平異常[4]。但冠心病合并糖尿病患者血清中BDNF的濃度情況尚未見報道。因此，本研究通過檢測入選患者血清中BDNF的濃度并結合冠狀動脈造影結果，采用Gensini評分標準評定血清BDNF濃度與冠狀動脈狹窄程度的相關性，為冠心病合并2型糖尿病的臨床防治提供一定的依據。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2013年8月至2015年8月中大醫院心血管內科就診行冠狀動脈造影檢查的患者240例，其中男性116例(48.33%)，女性124例(51.67%)，年齡32～90歲，平均(64.63±11.94)歲，所有患者入院完善病史采集、生命體征的測量及心電圖、心肌酶譜、超聲心動圖、血脂、肝腎功能等常規檢查。本研究方案均征得受試對象及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2排除標準

(1) 急性心肌梗死和有陳舊性心肌梗死病史；(2) Ⅰ型糖尿病、各種應激和急性疾病伴有的高血糖癥以及非內分泌疾病而導致的糖尿病；(3) 慢性感染性疾病和惡性腫瘤；(4) 嚴重肝腎功能不全(丙氨酸轉氨酶>3×正常上限、CKD3期及以上)；(5) 系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥和類風濕性關節炎等自身免疫性疾病；(6) 服用可能影響實驗結果的藥物(如免疫抑制劑、激素等)。

1.3診斷標準

(1) 2型糖尿病患者：采用中國2型糖尿病防治指南2010年版[5]中糖尿病的診斷標準：①有糖尿病的相關癥狀(因血糖升高引起的多食、多飲、多尿、體重下降等機體代謝紊亂表現)，加上隨機血糖≥11.1mmol·L-1；②餐后8 h空腹靜脈血糖≥7.0mmol·L-1和(或)口服葡萄糖耐量實驗2 h靜脈血糖≥11.1mmol·L-1；③排除 Ⅰ 型糖尿病及其他導致血糖升高的疾病。(2) 冠心病患者：依據中國慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南2007年版診斷標準[6]，冠脈造影檢查結果提示為任意一支冠狀動脈主支在兩個不同投照體位上管腔直徑狹窄程度≥50%。

1.4分組

結合既往病史、入院癥狀體征、心電圖及肌鈣蛋白、心肌酶譜等指標，將研究對象分為對照組(Con組)83例、單純冠心病組(CAD組)85例、冠心病合并2型糖尿病組(CAD+DM)72例。

1.5冠狀動脈造影及其狹窄程度的評價

采用Judkin法經橈動脈、肱動脈或股動脈穿刺，左右冠狀動脈取8個基本體位投照造影，所有納入患者的造影結果均由同一位專科醫師在不知患者分組的情況下分析判讀。根據冠狀動脈血管圖像分段評價標準和Gensini積分系統[7]對每支血管的狹窄程度進行定量分析(表1)。Gensini積分=冠狀動脈病變狹窄程度的積分×病變的位置之和。

表1Gensini 評分準則

Tab 1The criteria of Gensini scoring

狹窄程度評分病變部位評分1%～25%1左主干5.026%～50%2左前降支或回旋支近段2.551%～75%4左前降支中段1.576%～90%8左前降支遠段1.091%～99%16左回旋支中、遠段1.0全閉32右冠狀動脈及對角支、左室后支1.0其他小分支0.5

1.6BDNF測定

于冠狀動脈造影前抽取動脈血2ml給予肝素抗凝，以3000 r·min-1離心10 min，取血清置于-80℃冰箱中備用。采用ELISA測定血清BDNF濃度。

1.7統計學處理

所有數據用SPSS 21.0軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組間數據比較采用獨立樣本t檢驗，采用Pearson法檢驗二變量的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1各實驗組一般臨床資料與生化指標比較

3組研究對象之間分別在性別、年齡、體重指數

(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL- C)、肌酐(Gr)、尿酸(UA)等指標差異無統計學意義。在空腹血糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)上CAD+DM組均高于Con及CAD組，同時CAD組和CAD+DM組的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL- C)較Con組明顯升高，差異具有統計學意義。見表2。

2.23組間血清的BDNF濃度和Gensini評分的比較

CAD組和CAD+DM組的血清BDNF濃度及Gensini評分均高于Con組，差異具有統計學意義(P<0.01)。且CAD+DM組的血清BDNF濃度及Gensini評分高于CAD組，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表3、圖1。

一般資料Con組(n=83)CAD組(n=85)CAD+DM組(n=72)性別(男∶女)38∶4541∶4437∶35年齡/歲61.18±7.2866.46±9.1963.25±8.12BMI/kg·m-223.87±1.4224.14±1.5924.20±1.02SBP/mmHg128.02±10.78127.48±12.17128.26±11.18DBP/mmHg78.11±9.4478.25±10.1879.31±11.38GLU/mmol·L-14.92±1.085.18±0.949.90±3.18abHbA1c/%4.72±1.825.02±2.117.28±1.70abTG/mmol·L-11.14±0.521.22±0.481.20±0.75TC/mmol·L-12.82±1.844.27±1.43a4.42±2.34aHDL-C/mmol·L-11.82±1.131.68±0.931.79±1.82LDL-C/mmol·L-12.38±0.773.69±1.14a3.88±0.90aCr/μmol·L-179.11±18.7278.34±20.1884.74±21.19UA/μmol·L-1313.22±90.31316.42±88.17327.66±77.32

a 與Con組相比，P<0.05; b 與CAD組相比，P<0.05

組 別nBDNF水平/ng·ml-1Gensini評分Con組83895.26±63.534.89±2.79CAD組851004.97±93.67a18.75±17.08aCAD+DM組721101.34±129.90ab38.60±36.84ab

a 與對照組相比，P<0.05; b 與冠心病組相比，P<0.05

圖13組間血清BDNF濃度的比較

Fig 1The comparison of the plasma BDNF level in three groups

2.3血清BDNF的濃度與Gensini評分的關系

CAD組和CAD+DM組的血清BDNF的濃度與Gensini評分均呈顯著正相關，CAD組的相關系數為r=0.84，P<0.01(圖2)，CAD+DM組的相關系數為r=0.899，P<0.01(圖3)。

圖2CAD組BDNF濃度與Gensini評分的關系

Fig 2The relationship between the plasma BDNF level and Gensini scores in CAD group

圖3CAD+DM組BDNF濃度與Gensini評分的關系

Fig 3The relationship between the plasma BDNF level and Gensini scores in CAD+DM group

3討論

冠心病和糖尿病的發病具有共同的病理過程，相較單純冠心病患者，冠心病合并2型糖尿病患者的冠脈損傷程度更為嚴重，冠狀動脈造影多表現為重度、多支和糜爛性病變[8- 9]，死亡率也較非糖尿病患者明顯升高。在我們的研究中發現，冠心病合并2型糖尿病患者的Gensini評分明顯高于單純冠心病患者，這與目前的相關研究結果[9- 11]是一致的。

除了在神經系統中發揮重要作用外，有越來越多的證據表明BDNF與心血管健康及動脈粥樣硬化聯系緊密。最新研究顯示BDNF在心血管疾病的發病機制中起保護性作用，血清中BDNF的濃度越高心血管疾病的發病率及死亡率越低[12]。同時，研究顯示BDNF在2型糖尿病患者血清中表達出現明顯下降[13]，血清中高濃度的葡萄糖可抑制大腦BDNF的輸出[14]，而低濃度的BDNF將顯著增加糖尿病并發癥的發病率[15]。由此可見，BDNF參與了冠心病和糖尿病的發病與進展過程。

本研究結果顯示，在CAD組和CAD+DM組中患者血清的BDNF濃度顯著高于Con組，而冠心病合并2型糖尿病患者BDNF的表達水平要比單純冠心病患者升高，分析原因考慮：冠心病合并2型糖尿病患者的動脈粥樣斑塊脂質較多，內皮受損更為嚴重，炎癥反應重，伴血管新生。而血清BDNF的高表達一方面刺激平滑肌增加NADPH氧化酶的活性，影響斑塊穩定性，另一方面又參與調控內皮細胞的一系列存活、增殖、移行等生理活動[16]，這在一定程度上影響了高濃度的葡萄糖對BDNF分泌的抑制作用。同時我們進一步將血清BDNF表達水平與Gensini評分進行相關性分析發現，血清BDNF濃度與Gensini水平呈顯著正相關，提示血清中BDNF的表達水平在一定程度上可反映冠狀動脈的狹窄程度。

綜上所述，BDNF在冠心病合并2型糖尿病患者血清中顯著升高，且與冠狀動脈狹窄程度呈顯著正相關，但具體的作用機制還待進一步研究，為冠心病合并2型糖尿病的治療提供新的思路。

[參考文獻]

[1] SUN CY,HU Y，WU T，et al.The effect of brain- derived neurotrophic factor on the angiogenesis[J].中華病理學，2006，35(4):238- 239．

[2] KERMANI P，HEMPSTEAD B.Brain- derived neurotrophic factor:a newly described mediator of angiogenesis[J].Trends Cardiovasc Med，2007，17(4):140- 143．

[3] ERNFORS P，KUCERA J，LEE K F，et al.Studies on the physiological role of brain- derived neurotrophic factor and neurotrophin- 3 in knockout mice[J].Int J Dev Biol，1995，39(5):799- 807．

[4] CIVELEK S，KONUKOGLU D，ERDENEN F，et al.Serum neurotrophic factor levels in patients with type 2 diabetes mellitus:relationship to metabolic syndrome components[J].Clin Lab，2013，59(3- 4):369- 374．

[5] 中華醫學會糖尿病學分會，中國2型糖尿病防治指南制定委員會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國糖尿病雜志，2012，20(1)：81- 117.

[6] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(3)：195- 206.

[7] NEELAND I J，PATEL RS，ESHTEHARDI P，et al.Coronary angiographic scoring systems:an evaluation of their equivalence and validity[J].Am Heart J，2012,164(4):547- 552.e1．

[8] 姜華，吳建國，張我素.冠心病合并Ⅱ型糖尿病患者冠狀動脈病變特點[J].中國介入心臟病學雜志，2000，8(3)：6- 8.

[9] 于潔，馮毅，馬根山.高齡冠心病合并糖尿病患者冠脈介入治療的臨床觀察[J].現代醫學，2012，40(6)：671- 674.

[10] CARIOU B，BONNEVIE L，MAYAUDON H，et al.Angiographic characteristics of coronary artery disease in diabetic patients compared with matched non- diabetic subjects[J].Diabetes Nutr Metab，2000，13(3):134- 41．

[11] 周英，彭道地.冠心病合并2型糖尿病患者的臨床及冠脈造影特點分析[J].中國現代醫學雜志，2006，16(7)：1074- 1076.

[12] LORGIS L，AMOUREUX S，VERGELY C，et al.Brain- derived neurotrophic factor(BDNF):role of this neurotrophin

in cardiovascular physiopathology[J].Ann Cardiol Angeiol，2009，58(2):99- 103．

[13] HE M，WANG J.Decreased serum brain- derived neurotrophic factor in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Biochim Biophys Sin，2014，46(5):426- 427．

[14] KRABBE K S，NIELSEN A R，KROGH- MADSEN R，et al.Brain- derived neurotrophic factor(BDNF) and type 2 diabetes[J].Diabetologia，2007，50(2):431- 438．

[15] KARCZEWSKA- KUPCZEWSKA M，STRACZKOWSKI M，ADAMSKA A，et al.Decreased serum brain- derived neurotrophic factor concentration in young nonobese subjects with low insulin sensitivity[J].Clin Biochem，2011，44(10- 11):817- 820．

[16] INOUE N，TAKESHITA S，GAO D，et al.Lysophosphatidylcholine increases the secretion of matrix metalloproteinase 2 through the activation of NADH/NADPH oxidase in cultured aortic endothelial cells[J].Atherosclerosis，2001，155(1):45- 52．

Level change and clinical significance of serum BDNF in coronary heart disease patients with type 2 diabetes

ZHANG Hai- rong，YAN Gao- liang，KONG Wen- jie，CHENG Tian- yu，SHA Xiang，TANG Cheng- chun

(DepartmentofCardiology，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

[Abstract]Objective： To evaluate the expression of brain- derived neurotrophic factor(BDNF) in serum of patients with coronary artery disease(CAD) with type Ⅱ diabetes and its clinical value. Methods: 240 patients were enrolled in our research， who were admitted in the Department of Cardiology of the Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University from August 2013 to August 2015. According to medical history and the results of coronary angiography(CAG)， the patients were divided into 3 groups as follows: normal control group(Con): n=83；(2) CAD group：n=85；(3) CAD combined type 2 DM(CAD+DM):n=72. The levels of serum BDNF were checked by using enzyme- linked immunosorbent assay(ELISA)， the severity of coronary artery lesion was evaluated according to the Gensini score. Results: (1) Plasma BDNF level was significantly higher in CAD， CAD+DM group than that in Con group(P<0.01)， and plasma BDNF level in CAD+DM group was significantly higher than that in CAD group(P<0.01); (2) The patients in CAD+DM group had a higher Gensini score than those in CAD group; the serum level of BDNF was positively correlated with Gensini score. Conclusion: (1) The plasma BDNF level in the CAD+DM group is higher than that in the CAD group and in the Con group; (2) The plasma BDNF with Gensini scores is positively correlated， which suggests that the plasma BDNF level may reflect coronary artery stenosis to some extent．

[Key words]brain- derived neurotrophic factor; coronary artery disease; type 2 diabetes; Gensini score

[收稿日期]2016- 01- 11[修回日期] 2016- 02- 07

[基金項目]國家自然科學基金資助項目(81370225)

[作者簡介]張海榮(1990-)，男，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E- mail：732365592@qq.com

[通信作者]湯成春E- mail：tangchengchun@medmail.com.cn

[中圖分類號]R541.4； R587.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0360- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03.015

[引文格式] 張海榮,鄢高亮,孔文杰,等.冠心病合并2型糖尿病患者血清BDNF的濃度變化及臨床意義[J].東南大學學報:醫學版,2016,35(3):360- 364.

·論著·