代謝組學(xué)在冠心病中的研究進(jìn)展

李厚敏，馮燕嫻，黃宇理

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠　233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬蚌埠市第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科，安徽 蚌埠　233000；

代謝組學(xué)在冠心病中的研究進(jìn)展

李厚敏1，馮燕嫻2，黃宇理3

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬蚌埠市第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科，安徽 蚌埠233000；

3.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，安徽 蚌埠233000)

[摘要]冠心病具有起病急、死亡率高的特點(diǎn)。冠心病的主要病理基礎(chǔ)是不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，臨床亟需能夠?qū)で笤缙凇o創(chuàng)、簡便及準(zhǔn)確檢測冠狀動脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)志物。代謝組學(xué)是對生物體系(細(xì)胞、組織或生物體)中所有小分子質(zhì)量代謝物進(jìn)行定性定量分析的新興的重要組學(xué)技術(shù)；近年來在心血管疾病中的應(yīng)用研究受到很大關(guān)注，通過全面定量定性分析心血管疾病患者及模型樣本中多種小分子物質(zhì)，來研究生物體受內(nèi)、外環(huán)境干擾后其內(nèi)源性代謝物質(zhì)的變化及其規(guī)律，尋找到與疾病相關(guān)的代謝標(biāo)志物群，為疾病的早期診斷、早期干預(yù)提供新思路、新途徑。作者分別就代謝組學(xué)在描述冠狀動脈疾病發(fā)展?fàn)顟B(tài)、數(shù)據(jù)處理方法、代謝標(biāo)志物群、探索疾病發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)理等幾個(gè)方面的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行回顧和綜述，并對其發(fā)展前景進(jìn)行展望。

[關(guān)鍵詞]代謝組學(xué)； 冠心病； 生物標(biāo)志物； 綜述

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)簡稱冠心病，是一個(gè)復(fù)雜的代謝紊亂疾病。環(huán)境和遺傳因素是導(dǎo)致代謝性疾病的主要病因。基因- 環(huán)境相互作用可能調(diào)節(jié)各種代謝途徑的改變，從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物水平變化。因此，確定代謝產(chǎn)物可能幫助破譯疾病的病理生理學(xué)機(jī)制[1]。不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊是急性冠脈事件的主要病理學(xué)基礎(chǔ)[2]。近年來已有多種技術(shù)用于冠心病的檢測，也有多種生物標(biāo)志物不同程度闡述冠心病患者冠狀動脈粥樣斑塊的病理變化。每年全世界大約有兩千萬人死于急性冠脈事件，而且其中很大一部分人沒有前驅(qū)癥狀，目前的診斷手段難以在急性冠脈事件致猝死前發(fā)現(xiàn)受害者[3]。由于用于風(fēng)險(xiǎn)評估的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物不能很好地預(yù)測冠心病事件的發(fā)生，對預(yù)后判斷也存在局限，因此發(fā)現(xiàn)新的冠心病標(biāo)志物尤為重要。近年來研究人員繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后，對生物體內(nèi)所有代謝物進(jìn)行研究分析，并尋找與疾病相關(guān)的代謝物群及代謝物群與疾病生理病理變化的關(guān)系。在后基因組時(shí)代，為了發(fā)現(xiàn)可用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的遺傳標(biāo)志物做出了很多努力。然而，迄今為止遺傳變異性只能解釋約10%的復(fù)制性疾病[4]。由于冠心病新陳代謝的復(fù)雜性和漸進(jìn)性發(fā)展，冠心病可以認(rèn)為是一種處于新陳代謝被擾亂了的病理狀態(tài)，冠心病患者中合并2型糖尿病者占20%～30%[5]。探討動態(tài)代謝組學(xué)的研究有助于幫助識別冠心病不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊及急性冠脈事件的標(biāo)志物，增加我們對疾病進(jìn)展的理解，這不僅有助于識別和監(jiān)測疾病的進(jìn)展，而且也將為新藥測試和個(gè)性化治療提供有力的工具[6]。

1代謝組學(xué)概況

1.1代謝組學(xué)的優(yōu)勢

代謝組學(xué)(metabonomics/metabolomics)利用高效、精準(zhǔn)的現(xiàn)代高級分析技術(shù)，動態(tài)考察生物體系(細(xì)胞、組織或生物體)受內(nèi)、外環(huán)境刺激干擾后，其代謝產(chǎn)物的變化或其隨時(shí)間的變化而發(fā)生的變化，從而揭秘被研究對象的生理、病理狀態(tài)及其與環(huán)境因子、基因組成等的關(guān)系；代謝產(chǎn)物是一種存在范圍很廣、高度多元化的化學(xué)物質(zhì)，跨越高度親脂性到高度親水性兩個(gè)極端，主要是相對分子質(zhì)量小于1 000的內(nèi)源性小分子[7]。代謝組學(xué)與基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相比較，有以下優(yōu)點(diǎn)：(1) 無創(chuàng)性；(2) 研究技術(shù)的通用性及檢測的容易性；(3) 其研究不需要建立數(shù)據(jù)庫，目前已存在相對較全面的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫；(4) 代謝物的研究種類遠(yuǎn)比基因和蛋白質(zhì)的數(shù)目要少很多；(5) 代謝物分析能提供生化途徑結(jié)果的信息；(6) 基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)對于毒性或疾病狀態(tài)的描述是不足的，并且不能提供動態(tài)信息，但這些信息對于動物間的比較是重要的，代謝組學(xué)可以提供動態(tài)信息。目前代謝組學(xué)已成為各個(gè)系統(tǒng)疾病相關(guān)標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的新工具和新視角[8- 9]，這不僅有助于識別和監(jiān)測疾病的進(jìn)展，而且也將為新藥測試和個(gè)性化治療提供有力的工具[10]。

1.2代謝組學(xué)分析技術(shù)

1.3代謝組學(xué)分析方法及數(shù)據(jù)處理方法

當(dāng)選擇代謝組學(xué)的分析技術(shù)時(shí)，首先需要考慮的是：是否需要盡可能多地檢測到代謝產(chǎn)物，還是集中關(guān)注某一個(gè)特定的化合物。目前的研究中，靶向分析更普遍，靶向代謝組學(xué)分析的重點(diǎn)是驗(yàn)證已知的代謝標(biāo)志物群，利用分析標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行定量分析。相反，非靶向是指用一種不受限制的自由的方式識別代謝產(chǎn)物，因此能夠發(fā)現(xiàn)新的代謝產(chǎn)物。代謝組學(xué)最早的方法大多關(guān)注的是非靶向代謝組學(xué)分析，這種方法沒有優(yōu)先考慮特定的化合物，在一組實(shí)驗(yàn)和對照樣品中，尋找峰度改變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的代謝物，然后對代謝熱圖進(jìn)行分析，測定這些代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)并解釋所發(fā)現(xiàn)的代謝物與疾病狀態(tài)的關(guān)系，被檢測到的化合物受檢測條件的制約[15]。

代謝組學(xué)分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)包含大量的變量，這些變量數(shù)據(jù)難以用常規(guī)方法去分析、辯識及解釋被研究生物體間的差異，怎樣正確分析和解釋代謝組學(xué)圖譜是研究的關(guān)鍵。目前，代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析分為無監(jiān)督分析(un- supervised analysis)和有監(jiān)督分析(supervised analysis)方法。無監(jiān)督分析是在不對樣品加以分組的情況下進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的方法，這種方法因沒有外加任何人為因素，計(jì)算出的PCA模型反映了數(shù)據(jù)的原始狀態(tài)，有助于了解數(shù)據(jù)的整體情況并對數(shù)據(jù)整體把握[16]；無監(jiān)督分析的方法主要包括主成分分析(也稱模式識別PCA)、層次聚類分析(HCA)、非線性映射(NLM)等分析方法，有監(jiān)督分析就是先將研究對象進(jìn)行不同類別分組，在計(jì)算數(shù)學(xué)模型時(shí)計(jì)算機(jī)能識別區(qū)分各組， 忽略組內(nèi)的隨機(jī)差異，突出組間系統(tǒng)差異，包括偏最小二乘法- 辨別分析、K- 最近鄰法及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)分析等方法。各種代謝組學(xué)分析數(shù)據(jù)處理方法中，應(yīng)用最為廣泛的是主成分分析方法[16]。

2潛在的冠心病相關(guān)代謝標(biāo)志物群

2.1氨基酸代謝異常

為發(fā)現(xiàn)能更好地幫助預(yù)測冠心病的新的預(yù)測因子，探討動態(tài)代謝組學(xué)研究很必要。一些研究表明，心血管疾病患者的氨基酸代謝異常。在穩(wěn)定動脈粥樣硬化的患者中，血漿三羧酸循環(huán)中間體檸檬酸、異檸檬酸、蘋果酸和琥珀酸降低，與對照組相比血漿氨基酸含量有顯著不同，丙氨酸、天門冬氨酸、酪氨酸和絲氨酸水平有很大的減少[7]。Shah等發(fā)現(xiàn)血漿支鏈氨基酸與冠狀動脈疾病及心肌梗死之間存在顯著關(guān)聯(lián)性[17]。有研究人員通過基于超高效液相色譜質(zhì)譜技術(shù)(UPLC- MC)的代謝組學(xué)分析指出，尿液中包括脂肪酸、氨基酸、核苷及膽汁酸類代謝物，可能作為冠心病相關(guān)疾病進(jìn)程研究的潛在新型生物標(biāo)志物[18]。

2.2膽堿代謝異常

大量的代謝組學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，膽堿代謝異常與心臟疾病相關(guān)。一個(gè)小規(guī)模的缺血性心力衰竭的研究發(fā)現(xiàn)患者尿液中排出的三甲基胺N- 氧化物(TMAO)增加，而且這些患者尿液中TCA循環(huán)中間體、a- 酮戊二酸、順烏頭酸、檸檬酸和谷氨酸減少，酮體和琥珀酸前體甲基丙二酸排泄增加[19]。一項(xiàng)針對1 876個(gè)受試者的大樣本研究結(jié)果顯示，血漿中膽堿、甜菜堿和TMAO濃度的增加與心血管疾病的發(fā)生存在劑量依賴關(guān)系，并且TMAO水平和動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷正相關(guān)[20]。在隨后的擁有2 023名受試者、平均隨訪時(shí)間長達(dá)3.1年的研究中，Shah等發(fā)現(xiàn)中鏈乙酰肉堿、短鏈二羧酸肉堿、長鏈二羧酸肉堿、支鏈氨基酸和脂肪酸與冠心病的死亡率明顯相關(guān)[21]。因此，膽堿和微生物代謝產(chǎn)物已成為一些心血管疾病的代謝組學(xué)研究的重點(diǎn)，但需要進(jìn)一步研究確定這是否能成為未來有用的代謝組學(xué)的生物標(biāo)志物。

2.3磷脂代謝異常

此外，還有一些研究證實(shí)在冠心病患者中磷脂代謝異常。Park及其同事應(yīng)用UPLC- MC和多因素統(tǒng)計(jì)分析法，闡述了心絞痛或心肌梗死患者的脂質(zhì)代謝改變特征，含有不飽和脂肪酸和游離脂肪酸的溶血磷脂酰膽堿(lysoPC)和溶血磷脂酰乙醇胺(lysope)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，然而含有飽和脂肪酸的溶血磷脂酰膽堿、烷基溶血磷脂酰膽堿、聚乙烯縮醛磷脂、磷脂酰肌醇與風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，含有軟脂酸、甘油二脂、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺的磷脂(PC)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在心肌梗死的患者脂質(zhì)代謝與鞘磷脂通路、鞘磷脂、神經(jīng)酰胺及急性炎癥標(biāo)志物(高敏C反應(yīng)蛋白)有很大的正相關(guān)性[22]。有研究人員運(yùn)用非靶向LC/MS對冠心病患者進(jìn)行血液代謝組學(xué)分析，這項(xiàng)研究共發(fā)現(xiàn)254個(gè)明顯不同的代謝物，其中有32種代謝物改變最大，排在前幾位的分別為溶血卵磷脂(18∶0)、溶血磷脂酰乙醇胺、丙三基磷酸、氧化烏頭堿、溶血卵磷脂(p- 18∶0)、溶血卵磷脂(p- 17∶0)、聚碳酸酯(16∶1(9z)/2)、聚乙烯(P- 16∶0)、3- 乙酰基膽固醇、溶酶體(18∶2)[1]。低密度脂蛋白(LDL)發(fā)生氧化反應(yīng)時(shí)，溶血卵磷脂水平升高，LDL是評估冠心病的血脂管理的一個(gè)靶標(biāo)。人們普遍認(rèn)為，溶血卵磷脂是動脈粥樣硬化疾病進(jìn)展過程中的代謝產(chǎn)物。然而，最近Ganna等研究表明溶血卵磷脂(18∶1)與冠心病發(fā)病率具有很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性(HR=0.77；P<0.001)[23]。此外，F(xiàn)ernandez等研究也表明溶血卵磷脂(16∶0)、溶血卵磷脂(20∶4)與心血管疾病的發(fā)病率、退化的內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)[24]。

2.4與冠心病相關(guān)的其他代謝標(biāo)志物

國內(nèi)外學(xué)者也試圖通過建立動物模型去找出各種心血管疾病，包括不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死等的標(biāo)志物。一些學(xué)者利用異丙腎上腺素誘導(dǎo)的代謝紊亂造成大鼠心肌梗死，通過超高效液相色譜- 質(zhì)譜分析法(UPLC- Q/TOF MS)和1H- NMR法進(jìn)行有針對性的代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)心肌酶中的肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)在心肌梗死大鼠明顯升高[25]。有研究人員利用超級化13c MRI技術(shù)對大鼠急性心肌梗死及慢性心肌梗死組進(jìn)行代謝圖譜成像分析，結(jié)果顯示在急性心肌梗死區(qū)乳酸(增加)和重碳酸鹽(減少)的信號比有顯著改變，在慢性心肌梗死區(qū)有一個(gè)碳酸氫鹽和乳酸顯著減少的信號；乳酸和重碳酸氫比值的變化表明急性心肌梗死增加了無氧代謝[26]。Jové等通過動脈粥樣硬化倉鼠模型代謝組學(xué)分析認(rèn)為，牛磺膽酸可以作為一個(gè)潛在的早期動脈粥樣斑塊形成的血漿生物標(biāo)志物[27]。

3代謝組學(xué)與代謝路徑

在一個(gè)鏈接的全基因組關(guān)聯(lián)研究和血漿代謝組學(xué)的研究中，Suhre等著手研究相關(guān)的基因型代謝表型及其與疾病的關(guān)系。這一近3 000人的大型試驗(yàn)用串聯(lián)質(zhì)譜定量方法檢測出250多個(gè)代謝物，確定了37個(gè)與代謝性狀相關(guān)的基因座/軌跡[28]。在許多情況下，基因位點(diǎn)和代謝物通過一個(gè)共同的代謝途徑相聯(lián)系。心臟疾病與葡萄糖激酶調(diào)節(jié)基因、血漿甘露糖/葡萄糖值和心臟代謝綜合征的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)聯(lián)，脂肪酸脫氫酶1、血漿比長鏈脂肪酸和靜息心率相關(guān)聯(lián)，UDP- 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、血漿油酰化肉毒堿/膽紅素值和冠狀動脈疾病有關(guān)。Gieger等也鑒定出脂肪酸脫氫酶1基因多態(tài)性與花生酸和磷脂酰膽堿的濃度之間的關(guān)系，及肝臟甘油三酯脂酶(LIPC)和甘油磷脂之間的基因多態(tài)性關(guān)系[29]。Rizza等在一項(xiàng)關(guān)于老年人心血管事件的靶向代謝組學(xué)研究得出主要不良心血管事件與衰老線粒體功能障礙相關(guān)，這是一種獨(dú)立的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測因素[30]。氧化應(yīng)激在冠狀動脈粥樣硬化形成與發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，Du等研究指出，血漿代謝產(chǎn)物能夠反映氧化應(yīng)激病理過程，因此可以作為生物標(biāo)志物用于冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)疾病進(jìn)程研究[31]。Jové等飲食誘導(dǎo)建立倉鼠動脈粥樣硬化模式，運(yùn)用LC/MS為基礎(chǔ)的脂類組學(xué)和代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了動脈粥樣硬化的形成與過氧化物酶體增殖物激活受體γ通路、氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)[27]。

4展望

現(xiàn)有的研究表明，雖然許多代謝產(chǎn)物已經(jīng)顯示與心血管疾病有很大相關(guān)性，但目前沒有匹配的診斷和監(jiān)測疾病的生物標(biāo)志物的方法。然而，早期代謝組學(xué)領(lǐng)域大型研究所產(chǎn)生的數(shù)量巨大的數(shù)據(jù)對未來發(fā)展有很大幫助。高通量分析所需的相對短的實(shí)驗(yàn)時(shí)間使代謝組學(xué)過渡到常規(guī)臨床分析有很大可能性，但這需要科研工作者們進(jìn)行更多的研究。未來代謝組學(xué)方法有可能用于有效篩選冠心病疑似患者，還可以對冠心病高危人群進(jìn)行有效評估，做到疾病早期診斷、早期干預(yù)，對社會及患者的意義重大。

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[收稿日期]2015- 12- 01[修回日期] 2016- 01- 28

[基金項(xiàng)目]蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生科研創(chuàng)新資助立項(xiàng)項(xiàng)目(Byycx1507)

[作者簡介]李厚敏(1988-)，女，安徽霍邱人，在讀碩士研究生。E- mail:709582073@qq.com

[通信作者]馮燕嫻E- mail：ahbbfxy@163.com

[中圖分類號]R541.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)03- 0449- 05

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．035

[引文格式] 李厚敏,馮燕嫻,黃宇理.代謝組學(xué)在冠心病中的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):449- 453.

·綜述·