普利類藥物中間體ECPPA合成工藝研究進展

陸海波，季友衛，黃小庭，李堅軍*

（1.浙江工業大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，杭州310014；2.浙江昌明藥業有限公司，浙江天臺321300）

綜述

普利類藥物中間體ECPPA合成工藝研究進展

陸海波1，季友衛2，黃小庭2，李堅軍*1

（1.浙江工業大學藥學院，國家化學原料藥合成工程技術研究中心，杭州310014；2.浙江昌明藥業有限公司，浙江天臺321300）

介紹了藥物中間體N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）的特性及應用，按照合成方法的不同對普利類藥物關鍵中間體ECPPA進行分類敘述，包括邁克爾加成法、親核取代法、胺醛縮合法、還原氨化法，并對這些合成方法進行了評價。認為通過邁克爾加成法合成該中間體具有操作簡單、綠色環保、條件溫和、成本低等特點，具有很好的工業生產價值。

中間體；合成；研究進展

普利類藥物是治療高血壓疾病的一類重要藥物，在國內已經廣泛應用于臨床。其藥理特點主要表現在可通過作用于腎素-血管緊張素系統來有效調節控制血壓、治療充血性心衰，并能較好地預防心肌梗死的發生、改善心梗的預后[1]。自1981年依那普利以N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）為結構母核上市以來，以后系列普利類藥物都包含有該結構：

因此，ECPPA為普利類藥物的重要活性片段和結構特征。

ECPPA在普利類藥物結構中的廣泛存在，該化合物的合成吸引了很多化學工作者的關注。本文重點介紹幾種重要的ECPPA合成工藝，并按照合成方法的不同進行分類敘述。

1 邁克爾加成法

該反應路線通過有機胺對3-苯甲酰基丙烯酸（或酯）的雙鍵進行邁克爾加成反應引入氮原子，然后通過脫保護基得到化合物ECPPA。

Liu等人以3-苯甲酰基丙烯酸為原料，在N,N′-雙(三甲基甲硅烷)脲（BUS）催化下與L-丙氨酸芐酯進行邁克爾加成反應，得到Michael加成產物1，收率71.5%；化合物1與硫酸二乙酯在三乙胺催化下發生酯化反應生成化合物2，收率16%。最后化合物2通過脫芐基保護得到ECPPA，收率70.2%。反應式為（DMF為N,N′-二甲基甲酰胺，Et為乙基，Bn為芐基）[2]：

該反應過程中催化劑BUS成本高，化合物2合成收率低，大規模工業化生產不合適。

唐林生等采用“一鍋法”合成了3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，省去了上述反應中3-苯甲酰基丙烯酸的酯化反應步驟，避免了N,N′-雙(三甲基甲硅烷)脲及硫酸二乙酯的使用，降低了反應成本，對環境友好，收率也有所提高[3]。反應式為：

張洪學等等以苯和順丁烯二酸酐為原料，經過傅克酰化和酯化得到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，酯化反應中使用三硼乙醚替代以往反應中硫酸的使用，提高了酯化反應收率[4]。反應式為：

2 親核取代法

該類反應最終以溴代化合物與有機胺的取代反應構建ECPPA關鍵結構為特點。因此，反應關鍵步驟在于溴代化合物的合成，該方法為此中間體的合成提供了一條新的途徑。

Iwasaki等人以苯丙醛為原料，經過縮合、水解、鹵代、酯化、取代、脫保護基反應得到產物[5]。該法主要特點在于第2步采用生物合成法，在乙內酰胺酶的催化下，選擇性水解酰胺鍵，生成手性化合物，收率99.3%，節省了物料，易于后處理。反應式為：

但此反應總收率較低，特別是第1步反應只有45%，且反應需要劇毒物料KCN，安全環保隱患大。

浙江工業大學賈建洪等以順丁烯二酸酐與苯為原料，經過酰化、還原、溴代、取代反應的到α-溴代苯丁酸乙酯，最后與L-丙氨酸反應得到目標產物[6]。反應式為：

該反應避免了許多反應中需要脫芐基過程。雖然該過程每步收率都較高，但該反應中使用的肼、三氯化磷、液溴等試劑，有一定環保隱患。

1989年，Hayashi等以2-氨基-4-苯基丁酸乙酯為原料，與2-溴代丙酸芐酯在堿性條件下進行取代反應得到化合物S-3，然后經過拆分得到化合物S, S′-3，收率43.6%，最后化合物S,S′-3脫去芐基保護基得到產物ECPPA，收率96%[7]。反應式為：

雖然反應步驟簡單，但該反應原料難得，且第1步反應收率較低。

3 胺醛縮合法

Kim等將苯丙醛與L-丙氨酸和氰化鈉經過縮合反應得到化合物4，接著與芐溴在碳酸銫催化下生成化合物5，化合物5在鹽酸催化下水解、酯化得到化合物S′-3，該中間體再脫保護基得到化合物ECPPA-S′，經過拆分得到產物ECPPA，總收率12.5%[8]。反應式為：

該反應路線較長，且收率低，反應中使用的氰化物環境污染較大，已經很少用于實際生產。

4 還原氨化法

Bantnoli等以2-羰基-4-苯基丁酸乙酯為原料，在硼氫化鈉催化下與L-丙氨酸進行還原氨化反應，然后堿性條件下水解，鹽酸調節pH得含有一個手性原子的化合物ECPPA-S′，收率57%，化合物ECP?PA-S′還需要繼續拆分才能得到產物ECPPA[9]。反應式為：

該反應使用硼氫化鈉作為還原氨化試劑，反應過程中生成HCN和NaCN均有劇毒，對環境污染極大，不適用于大規模的工業生產。

Alexander等將2-氨基-4-苯基丁酸乙酯鹽酸鹽與L-丙氨酸通過鈀碳催化氫化、氨化得到含有1個手性原子的化合物ECPPA-S，收率60%～64%，化合物ECPPA-S還需要繼續拆分才能得到產物[10]。反應式為：

該反應過程原料難得且收率不高，基本不適用工業生產。

5 總結

N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）中間體的合成涉及到許多普利類藥物生產，通過總結ECPPA的合成工藝路線總結發現，邁克爾加成法操作簡單，成本較低，同時具有綠色環保等優點，符合綠色化學發展方向，工業化應用前景較大。但該方案中，綠色環保的傅克酰化反應制備3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的催化劑研究，不對稱邁克爾加成反應制備目標產物的研究工作，還有待進一步深入。

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[3]唐林生,尹延柏,蘇明陽,等.鹽酸喹那普利的合成[J].中國醫藥工業雜志,2009,40(8):563-566.

[4]張洪學,劉英,張勇,等.普利類藥物的通用中間體ECPPA的制備方法:CN103396333A[P].2013-11-20.

[5]Iwasaki G,Kimura R,Numao N,et al A practical and diastereoselective synthesis of angiotensin converting enzyme inhibitors[J].Chem Pharm Bull,1989,37(2):280-283.

[6]賈建洪,夏建勝,盛衛堅,等.普利類藥物中間體ECPPA的合成新工藝[J].浙江工業大學學報,2006,34(5):509-512.

[7]Hayashi K,Nunami K,Kato J,et al.Studies on angiotensin converting enzyme inhibitors synthesis and angiotensin convertingenzymeinhibitoryactivities of 3-Acyl-l-alkyl-2-oxoimidazolidine-4-carbox-ylic acid derivatives[J].J Med Chem,1989,32:289-297.

[8]Kim S H,HillC.Aromatic amino acid derivatives:US4652668 [P].1987-03-24.

[9]Bantnoli J,Ramis J,Manin A,et al.Synthesis of 3H-labelled enalapril naleate[J].J Labelled Compd Radiopharm,1986,23 (7):771-776.

[10]Alexander L,Johnson,William A,et al.Synthesis and pharmacologyofthepotentangiotensin convertingenzymeinhibitor N-[1(S)-(Eth oxycar-bonyl)-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-(S)-pyroglu-tamic acid[J].JMed Chem,1985,28(11):1596-1602.

TQ226.36

A DOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.04.013

2016-04-28