安宮牛黃丸治療重癥手足口病31例

祁伯祥，尹　紅，張曉文，朱　磊，朱俊嶺，齊共健

(1.江蘇省徐州市兒童醫院，江蘇 徐州　221006；2.徐州醫學院附屬醫院，江蘇 徐州　221006)

安宮牛黃丸治療重癥手足口病31例

祁伯祥1，尹紅2，張曉文1，朱磊1，朱俊嶺1，齊共健1

(1.江蘇省徐州市兒童醫院，江蘇 徐州221006；2.徐州醫學院附屬醫院，江蘇 徐州221006)

[摘要]目的觀察安宮牛黃丸治療重癥手足口病的臨床療效，并初步探討其作用機制。方法將62例重癥手足口病患兒隨機分為對照組及觀察組，每組各31例。對照組給予抗病毒、降顱壓、丙種球蛋白等治療，觀察組在對照組基礎上加用安宮牛黃丸治療。治療7 d后，比較兩組臨床療效，觀察兩組患兒治療前后血清神經細胞特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、S-100β以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)水平的變化。結果觀察組臨床療效明顯優于對照組(P<0.05)。與對照組比較，觀察組退熱時間、皮疹消退時間及住院時間均明顯縮短(P<0.05)。治療7 d后，兩組患兒血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，觀察組患兒治療后血漿NSE、S-100β、TNF-α、IL-6降低值明顯大于對照組(P<0.05)。結論在常規治療基礎上加用安宮牛黃丸能有效減輕重癥手足口病患兒炎性反應，提高臨床療效。

[關鍵詞]手足口病；安宮牛黃丸；腦損傷；細胞因子

手足口病是由腸道病毒感染引起的傳染性疾病，以嬰幼兒發病為主，輕癥患兒約1周可自愈，重癥患兒可出現一系列嚴重并發癥，甚至危及患兒生命。目前尚無特效治療措施，有研究[1]提示中醫藥治療手足口病取得了較好的臨床療效；亦有研究[2-3]證實，安宮牛黃丸能有效改善腦出血、腦梗死等中樞神經系統疾病患者的預后。本研究將安宮牛黃丸應用到重癥手足口病治療中，觀察其臨床療效，并初步探討其作用機制。

1臨床資料

1.1診斷標準按照國家衛生部發布的《手足口病診療指南(2010版)》診斷標準[4]，臨床分期參照《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識(2011年版)》[5]。①臨床表現：手、足、口及臀部出現皮疹，并出現神經系統受累的表現：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。②可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失。③腦脊液檢查為無菌性腦膜炎改變。

1.2納入標準①重癥手足口病患兒(臨床分期2期)；②患兒家長均知情同意并經醫院倫理委員會批準。

1.3排除標準①普通手足口病患兒；②入院時處于心肺功能衰竭前期及心肺功能衰竭期患兒；③入院前有致心肺功能及腦組織受損疾病的患兒；④治療前使用過類似藥物或對本類藥物過敏者。

1.4一般資料徐州市兒童醫院2014年6月至2015年6月收治入院重癥手足口病患兒近百名，將入院時處于神經系統受累期(臨床分期2期)的62例患兒納入本研究，采用隨機數字表法將62例患兒分為對照組及觀察組，每組各31例患兒。其中男34例，女28例；年齡8個月至3歲4個月，平均(2.18±0.58)歲。對照組男18例，女13例；平均年齡(2.33±0.69)歲；就診時病程為(23.56±4.74)h。觀察組男16例，女15例；平均年齡(2.03±0.44)歲；就診時病程為(22.19±5.96)h。兩組患兒年齡、就診時病程、性別差異無統計學意義(年齡：Z=-1.908，P=0.056；就診時病程：Z=-1.394，P=0.163；性別：χ2=0.261，P=0.610)，具有可比性。所有患兒均完成治療，無失訪病例。

2方法

2.1治療方法對照組按照手足口病診療指南予以甘露醇(華潤雙鶴藥業，國藥準字H11020861)降顱壓，靜脈注射免疫球蛋白(華蘭生物工程股份有限公司，國藥準字S20013013)及抗病毒、退熱等治療。觀察組在此基礎上予以安宮牛黃丸(北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準字號為Z33020160，每丸約含生藥1.67 g)1/4丸，每日一次，鼻飼給藥，連用7 d[6]。

2.2指標觀察方法

2.2.1實驗室指標治療開始前和治療7 d后，采集兩組患兒空腹靜脈血4 mL，置于真空無菌采血管中，離心，分離血清，置于-20 ℃冰柜中保存。用酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測患兒血漿S-100β蛋白、血清神經細胞特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)水平，所有操作均嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行。

2.2.2臨床指標觀察兩組患兒發熱消退時間、口腔皰疹和手足皮疹愈合時間。

2.3臨床療效判定標準參照文獻[4-5，7]將療效分為三級。顯效：治療48 h內體溫恢復至正常水平，臨床癥狀(嗜睡、精神反應、肢體抖動及易驚、嘔吐)好轉，72 h內無流涎現象，能正常飲食玩樂。有效：治療72 h內體溫恢復至正常水平，臨床癥狀好轉，能正常飲食、玩樂。無效：治療后3 d仍發熱，流涎，進食障礙，潰爛明顯，口腔黏膜充血及細菌感染或病情加重進入臨床分期3～4期。

3結果

3.1兩組臨床療效比較 兩組臨床療效的分布比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，結合平均秩次可以認為觀察組臨床療效明顯優于對照組。見表1。

表1　兩組臨床療效比較

3.2兩組臨床相關指標改善情況比較觀察組退熱時間、皮疹消退時間、住院時間均較對照組明顯縮短(P<0.05)。見表2。

表2　兩組退熱時間、皮疹消退時間

注：與對照組比較，*P<0.05。

3.3兩組患兒治療前后血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平比較 治療前兩組患兒血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組患兒血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平較治療前均明顯下降(P<0.05)；觀察組治療前后血清NSE、S-100β、TNF-α和IL-6降低值顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　兩組患兒治療前后NSE、S-100β、TNF-α和IL-6水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

4討論

手足口病是一種全球性傳染病，近年來發病率逐漸升高并有季節性流行和全年散發趨勢，已引起普遍關注。中醫學認為，手足口病的發生以感染時邪為主，邪毒由口鼻而入，蘊郁肺脾，內侵生濕生熱，向外發于肌表[8]。重癥手足口病(毒熱動風證)主要表現為高熱不退，易驚，嘔吐，或見肢體痿軟，甚則昏朦，舌暗紅或紅絳，苔黃膩或黃燥，脈弦細數，指紋紫滯，此為毒熱熾盛，內犯氣營所致，治療宜清熱涼營、熄風定驚[4,7]。既往研究[9]提示，中醫中藥輔助治療手足口病具有良好的臨床效果，國家衛生部發布的《手足口病診療指南(2010版)》也將中醫中藥作為診治手足口病的重要手段。安宮牛黃丸出自吳鞠通的《溫病條辯》，由牛黃、犀角、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片等12味中藥組成，有清熱解毒、豁痰開竅之功效，是治療高熱神昏、痰阻竅道以及邪熱內閉引起的小兒驚厥的良藥。近年研究亦證實，安宮牛黃丸具有腦保護、清熱、抗驚厥等藥理作用[10-11]，然而關于安宮牛黃丸治療重癥手足口病臨床研究甚少。

手足口病患兒一旦出現神經系統受累的表現即為重癥病例[4]，神經系統功能受損程度及其恢復情況一直是臨床治療過程中關注的焦點。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶，腦神經細胞損害后，NSE從胞質釋放至腦脊液，同時通過損傷的血腦屏障進入血液循環[12]，是目前評估腦損傷嚴重程度和預后的敏感指標，其血清水平能直接反映中樞神經系統損傷的程度和范圍[13]。S-100蛋白是酸性鈣結合蛋白，在腦組織中含量較多，主要是由星形膠質細胞產生，其作為神經損傷的標志物具有較高的特異性和敏感性，是早期評價亞臨床腦損傷的有效標記[14-15]。本研究發現，安宮牛黃丸能顯著降低手足口病患兒血清NSE及S-100β水平，提示安宮牛黃丸能有效減輕重癥手足口病患兒腦損傷。目前研究[16]提示，全身炎性反應綜合征是手足口病的發病機制之一，過度表達的炎性細胞因子和免疫調節異常在重癥手足口病的發生中起到重要作用[17-18]。TNF-α及IL-6主要是由激活的單核-巨噬細胞產生，是炎性反應的主要調節遞質，參與介導多種疾病的發生、發展[19]。既往研究[3]提示，安宮牛黃丸能抑制腦出血及腦缺血后炎性反應，減輕腦水腫，保護腦組織。本研究發現，治療7 d后觀察組患兒血清TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，提示安宮牛黃丸能顯著改善重癥手足口病患兒臨床癥狀，提高臨床療效，保護腦組織，其機制可能與減少TNF-α、IL-6等細胞因子生成，抑制炎性反應有關。

綜上，在常規治療基礎上加用安宮牛黃丸能有效減輕重癥手足口病患兒炎性反應，改善腦損傷，提高臨床療效。然而由于本研究樣本數量較少，且未做長期隨訪，仍需大規模臨床研究進一步證實。

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Clinical Efficacy of Angong Niuhuang Pill in Treatment of Severe Hand, Foot, and Mouth Disease: A Report of 31 Cases

QIBo-xiang1,YINHong2,ZHANGXiao-wen1,ZHULei1,ZHUJun-ling1,QIGong-jian1

(1.XuzhouChildren’sHospital,JiangsuXuzhou221006,China; 2.TheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,JiangsuXuzhou221006,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Angong Niuhuang Pill in the treatment of severe hand, foot, and mouth disease (HFMD), and to preliminarily investigate its mechanism of action. MethodsA total of 62 children with severe HFMD were randomly and equally divided into control group and observation group. The control group received antiviral treatment, intracranial pressure-reducing medication, and gamma globulin, while the observation group received Angong Niuhuang Pill in addition to the treatment for the control group. Treatment was carried out for 7 days in both groups. The therapeutic effect was assessed based on serum levels of neuron specific enolase (NSE), S-100β, tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-6 (IL-6) before and after treatment. ResultsThe observation group had a significantly better clinical outcome than the control group (P<0.05). The observation group had significantly shorter fever clearance time, time to disappearance of rash, and length of hospital stay than the control group (P<0.05). After 7 days of treatment, both groups showed significant decreases in serum levels of NSE, S-100β, TNF-α, and IL-6 (P<0.05), but the treatment group had significantly greater decreases than the control group (P<0.05). ConclusionFor children with severe HFMD, Angong Niuhuang Pill combined with conventional treatment can effectively reduce inflammatory response and improve clinical outcome.

[Key words]Hand, foot, and mouth disease; Angong Niuhuang Pill; Brain injury; Cytokine

作者簡介：祁伯祥(1973-)，男，博士，副主任醫師

通信作者：齊共健，xuzhouqigongjian@163.com

[中圖分類號]R512.5[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.03.010

(收稿日期：2015-11-16；編輯：姚實林)