國家自然科學基金2010～2015年基于炎癥相關研究的資助項目分析

張天泰，姜　威，王堅成，吳　鐳

(1. 中國醫學科學院藥物研究所，北京　100050；2.中國醫學科學院醫藥生物技術研究所，北京　100050；3. 國家自然科學基金委員會醫學部，北京　100085；4. 北京大學藥學院，北京　100191)

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國家自然科學基金2010～2015年基于炎癥相關研究的資助項目分析

張天泰1，姜威2，王堅成3,4，吳鐳3

(1. 中國醫學科學院藥物研究所，北京100050；2.中國醫學科學院醫藥生物技術研究所，北京100050；3. 國家自然科學基金委員會醫學部，北京100085；4. 北京大學藥學院，北京100191)

摘要：炎癥是機體對病原體感染以及各種組織損傷等產生的一種防御反應，是最常見的基本病理生理過程，幾乎所有疾病的發展過程都存在炎癥反應。該文就國家自然科學基金委員會醫學科學部2010～2015年間基于炎癥反應研究其在疾病發生發展中的作用、機制、調控與治療等資助項目的基本情況進行了總結和分析，以期為該領域的研究提供參考。

關鍵詞：國家自然科學基金；抗炎免疫藥理學；炎癥；資助項目；非可控性炎癥；炎癥性疾病

炎癥作為機體一種重要的生理反應能有效防御致病因素對機體的侵襲或損傷，對維持機體健康起著非常重要的作用。然而炎癥反應失調或非可控，比如過度放大或者持續存在，也會引發機體損傷，進而導致疾病的發生。多種疾病，如自身免疫性疾病、腫瘤、神經退行性疾病、糖尿病等都與炎癥反應的非可控密切相關，但確切的調控機制還未完全闡明。基于炎癥反應在疾病發生發展過程中的分子調控機制、炎癥反應網絡調控節點、免疫穩態失衡、藥物作用靶點等方面的研究是目前研究的重點，這些研究有助于揭示炎癥反應在多種疾病的發病機制，有助于尋找和發現能夠調節炎癥反應的藥物。國家自然科學基金委員會(NSFC)醫學科學部自2010年成立以來，一直大力支持涉及炎癥的基礎研究，資助強度和資助項目數逐年增長，研究的整體水平越來越高，部分研究進入國際先進行列。本文擬就NSFC醫學科學部(其他科學部相關項目未統計在內)近6年來(2010～2015)資助的基于炎癥相關研究項目的基本情況進行分析，梳理我國在該領域的研究動向和特點，為以后的項目申請提供參考。

1資助項目概況

醫學科學部2010～2015年度炎癥免疫領域共資助各類項目1 879項，累計資助金額11.2億余元。資助強度、項目數以及資助金額均逐年增長(表1)。其中資助面上項目831項，占44.2%；青年科學基金651項，占34.7%；地區基金111項，占5.9%。

表1　2010～2015年度NFSC醫學科學部資助的基于炎癥相關研究的項目概況

本文2015年經費均指直接經費。

6年間醫學科學部立項的重點項目領域直接與炎癥免疫相關的有“炎癥與腫瘤發生”、“氣道慢性炎癥性疾病的分子機制”、“炎癥性及免疫性皮膚病的病因及發病機制研究”、“免疫生物治療的細胞與分子機制”、“神經系統免疫和炎性疾病的發展與轉歸”、“腎臟病的免疫炎癥機制”、“免疫應答與炎癥的藥學活性分子調控”、“免疫失衡與自身免疫性疾病”等，共資助34項，資助金額9 904萬元。

醫學科學部為了推動和提升我國在炎癥相關疾病領域研究的水平，于2010年啟動了“非可控性炎癥惡性轉化的調控網絡及其分子機制”重大研究計劃，已資助了培育項目、重點支持項目和集成項目141項，資助金額16 480萬元。

此外，還資助專項基金項目50項、國際(地區)合作與交流項目18項、聯合基金項目5項(表2)。

在人才培養方面，近6年來有6項國家杰出青年科學基金項目、14項優秀青年科學基金項目，5項創新群體科學基金項目獲得資助(表2)。

獲資助的依托單位共130余家，其中上海交通大學獲得125項資助排列第一；華中科技大學、復旦大學、中山大學分別獲得77、64、63項；首都醫科大學、南京醫科大學、中國醫學科學院、北京大學、浙江大學、四川大學均獲得40項以上項目資助(圖1)。表明上述單位在該領域基礎研究方面具有一定的優勢。

重點項目、重大項目、重大研究計劃重點支持項目、重點國際(地區)合作研究項目等是NSFC研究系列中的重要類型，期待通過此類項目的資助推動我國在若干重要領域或科學前沿研究取得突破，提升我國基礎研究源頭創新能力，實現若干重點領域和重要方向的跨越發展，提升我國科學研究水平和國際競爭能力。

圖1　2010～2015年度基于炎癥研究項目依托單位及經費概況

表2　2010～2015年度NSFC醫學科學部資助的基于炎癥相關研究的項目類別概況

2010～2015年，基于炎癥相關領域的研究共有33家單位獲各類重點項目資助79項，資助金額25 279萬元。其中中國科學院上海生命科學研究院獲得10項資助，資助經費達4 670萬元，優勢比較明顯。上海交通大學獲得7項資助，資助金額1 840萬元，中山大學獲得6項，資助金額1 575萬元，浙江大學、廈門大學和第二軍醫大學各獲得4項資助，廣州醫科大學、中國科學技術大學、首都醫科大學和中科院生物物理所各獲得3項資助，中國醫學科學院等8家單位獲得2項資助，16家單位各獲得1項資助。

2資助項目研究方向分析

炎癥反應與多種疾病的發生發展密切相關，基于炎癥研究疾病的發病機制以及新藥研究等也成為近年研究的熱點。近6年來，NSFC醫學科學部資助的基于炎癥方向的研究涉及惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經精神系統疾病、自身免疫性疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、代謝性疾病、泌尿生殖系統疾病、感染性疾病等的發病機制，以及以炎性因子做為藥物作用靶標的確認、藥物作用機制和創新藥物研究。其中，涉及惡性腫瘤的研究有271項，約占總資助項目數的14.4%；心腦血管疾病265項，占14.1%；神經精神系統疾病247項，占13.2%；炎癥和自身免疫性疾病220項，占11.7%；消化系統疾病193項，占10.3%；呼吸系統疾病189項，占10.1%；泌尿生殖系統疾病131項，占6.97%；代謝性疾病135項，占7.18%；眼耳鼻喉及口腔疾病103項，占5.48%。具體如圖2所示。

圖2　2010～2015年NSFC醫學科學部資助的炎癥項目涉及的疾病類型

從研究內容涉及的疾病分類來看，基于炎癥反應針對疾病的機制研究，除了炎癥和自身免疫性疾病外，大部分研究主要是集中于一些嚴重威脅人類健康的重大疾病。惡性腫瘤研究主要包括人體各個系統惡性腫瘤發生的機制，炎癥在惡性轉化過程中發揮的作用等；心腦血管疾病研究主要包括心肌缺血和梗死、動脈粥樣硬化、腦缺血等疾病；神經精神系統疾病研究主要包括神經炎癥在神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森等疾病中的機制研究；代謝性疾病包括糖尿病、甲亢、肥胖和脂肪代謝異常等的發病機制；呼吸系統疾病研究包括呼吸道疾病和肺纖維化、肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等疾病中炎癥的作用機制；消化系統疾病研究包括肝、膽、胰和腸道等疾病發生中炎癥反應調控機制。

3資助項目主要研究內容分析

炎癥是宿主系統對病原體感染以及各種組織損傷等產生的一系列復雜的應答事件，是機體對于刺激的一種防御性反應，臨床上特征性地表現為紅、腫、熱、痛等基本的病理過程。但是局部組織長期、慢性的炎癥反應會誘發除了炎性因子以外多種信號通路中眾多基因、蛋白、非編碼RNA等分子的參與，這種調控網絡在多種疾病的發生發展過程中發揮了重要的作用，如腫瘤、神經退行性疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病等，那么炎性因子如何調控疾病的發生發展以及相應的作用機制尚待深入研究。NSFC資助基于炎癥領域的研究，有助于闡明和揭示炎癥在疾病中的作用機制，推動炎癥相關分子的靶點確認和基于靶點的抗炎藥物發現。

3.1抗炎免疫藥理學和藥物研究

抗炎免疫藥理學的研究內容涉及炎癥及免疫反應在疾病發生發展中的作用及調控機制、基于炎癥和免疫系統的藥物作用靶點及新藥發現研究、已知抗炎藥物的作用機制研究等?；谘装Y在疾病中作用的研究是近年來研究最熱、也是發展最快的領域，炎癥密切相關的TLR4-NF-κB、JAK-STAT等信號通路，以及炎癥小體、microRNA等通過炎癥反應如何調控細胞自噬、細胞凋亡、細胞壞死、細胞焦亡等的機制，進而影響炎癥相關疾病的藥理學作用等是目前研究的焦點。我國科學家在該領域的相關研究也處于世界前沿，兩個獨立的學術機構分別揭示了細胞炎性壞死的新機制，首次證明GSDMD是所有炎性caspase的共有底物，該蛋白的切割對于炎性caspase激活細胞焦亡既是必要的也是充分的[1]。這是20年來首次揭示細胞焦亡的關鍵分子機制，為多種自身炎癥性疾病提供了全新的藥物靶點。該項研究被中國科協生命科學學會聯合體評為2015年度中國十大科學進展之一[2]。另一項研究揭示了表觀遺傳修飾酶tet2在抗感染炎癥免疫反應及消退過程中起重要的控制作用，為研究如何促進持續性炎癥及時消退、抑制炎癥反應從而阻止自身免疫病等發生發展提出了新的分子機制與學術觀點[3]。

在抗炎藥物研究方面，小分子藥物的研發相對滯后，除了甾體和非甾體類藥物，以及上世紀80年代末期發現的甲氨蝶呤，再鮮有化學藥物出現。直到2012年第一個以JAK為靶點的、治療類風濕性關節炎的小分子藥物tofacitinib被FDA批準上市。與化學小分子藥物研發相比，近年來以炎性因子或細胞因子為靶點的單克隆抗體類生物藥物的研發取得巨大的成功，一批用于治療自身免疫性疾病的生物藥物相繼上市。小分子抗炎藥物研發滯后的原因是多方面的，原因之一可能是與疾病相關新靶點的發現與確認，以及活性物質的機制研究還不夠深入有關。針對這種情況，基金委醫學科學部近幾年在項目指南中引導并強調申請者可以在新靶點的發現和確認，以及生物活性物質作用機制等方面進行更深入的探索與研究，并加強了在這些領域的資助，期待我國在藥物作用新靶點的研究方面有所突破。

近6年來，NSFC醫學科學部資助的項目多集中于炎性分子及信號通路在疾病中的調控機制、藥物作用的關鍵分子靶點及標志物的發現和確認、具有抗炎作用的活性物質或藥物干預疾病的分子機制等方面。資助的面上項目有“艾拉莫德靶向接頭蛋白Act1的分子基礎及Act1的靶標屬性研究”、“針對Syk活性抑制的中藥小分子物質篩選及其抗氣道炎癥作用機制”、“羥基紅花素A抑制慢阻肺發病過程中TNF受體1介導的炎癥信號轉導作用的研究”、“Rho激酶作為炎癥性腸病防治新靶標的研究”、“人TMPD1中結合HMGB1 B box的功能位點解析及其新型抗炎小肽的制備”等，重點項目包括“靶向NLRP3炎癥小體的小分子抗炎藥物篩選及分子藥理學機制研究”、“以IL-17信號中SHP-2/Act1相互作用界面為靶標的新型免疫炎癥調節”、“外周免疫失衡與炎癥性自身免疫病相關疾病發生發展的細胞分子機制”、“白介素-17在自身免疫病病理中發揮作用的細胞與分子機制”、“新型活性單體芍藥苷-6-氧-苯磺酸酯在類風濕關節炎免疫應答與炎癥中的調控作用”等。

3.2炎癥在腫瘤發生中的作用機制研究

炎癥反應具有兩面性，正常的炎癥應答是刺激物消除后炎癥消退的急性過程，表現為防御和修飾炎癥反應，這種炎癥被稱為可控性炎癥(resolving inflammation)；但是，在某些不確定因素的存在下，如持續的或低強度的刺激、靶組織處于長期或過度反應時，炎癥無法從抗感染、組織損傷模式下轉變成為平衡穩定的狀態，導致炎癥反應的持續進行，表現為“非可控性炎癥”(nonresolving inflammation)狀態。盡管可以明確非可控性炎癥在腫瘤的發生、轉移、轉歸等過程中發揮了重要作用，但是仍有一些關鍵的科學問題沒有闡明，基于非可控性炎癥惡性轉化的研究，也是NSFC面上項目、青年項目、重點項目等常規資助數量最多的熱點研究。

為了揭示非可控性炎癥向腫瘤惡性轉化的分子機制與調控規律，NSFC醫學科學部于2010年立項啟動了“非可控性炎癥惡性轉化的調控網絡及其分子機制”的重大研究計劃，圍繞非可控性惡性轉化的調控網絡，充分發揮醫學科學、生命科學和信息科學等學科的特點以及學科交叉的優勢，引入系統生物學的整合性及信息化的研究策略，發展貼近臨床病理特征與疾病進程的新技術、新方法，通過分析調控網絡的分子事件，發現非可控炎癥惡性轉化的關鍵節點及其調控規律，從而闡明非可控性炎癥惡性轉化的調控網絡特征及其分子機制，最終為惡性腫瘤在臨床的早期診斷、干預模式、預防策略等提供理論依據。NSFC醫學科學部擬通過5～8年的時間，通過凝聚優勢力量，形成具有相對統一方向的項目群，加強對上述科學問題的深入研究和集成，以期在該領域的研究取得一些重大突破，使我國在該領域的研究進入國際前沿。

截止2015年，“非可控性炎癥惡性轉化的調控網絡及其分子機制”重大研究計劃已經在分子機制、調控網絡與關鍵節點、炎癥向腫瘤轉化調控網絡研究的新方法、炎-癌轉化過程中白介素家族介導的信號通路網絡、肝炎-肝癌轉化進程的關鍵分子網絡、炎-癌轉化過程中理論計算與臨床研究或實驗生物學研究、調控炎癥惡性轉化的新方法研究、炎-癌轉化過程中代謝調控網絡研究等方向，共資助培育項目113項，重點項目12項，集成項目16項，投入研究經費達1.65億元人民幣。具體研究項目包括“炎癥性腸病癌變的關鍵結點及其靶向干預”、 “miRNA-143/miRNA-145與TLR4-NF-κB組成的信號調控網絡在口腔鱗癌中的作用研究”、“CD146作為關鍵節點調控非可控性炎癥惡性轉化分子機制研究”、“非可控性炎癥調控網絡體內定量監視技術研究”等培育項目；“自我天然免疫識別異常介導非可控性肝炎與肝癌轉化的分子機制”、“免疫穩態失衡在炎癌轉化的開關機制-免疫負性調控因子SIRP在免疫球蛋白受體pIgRα免疫背叛中的調控”、“NF-κB激活調控的新機制及其在炎癥與腫瘤發生中的作用”、“小RNA在大腸炎癥反應及其向腫瘤轉化中的作用”等重點項目；“TNF與IL-17信號轉導網絡調控非可控炎癥惡性轉化的分子機理研究”、“建立針對肝炎、肝癌研究的多組學數據庫及數據分析平臺”、“炎癥小體活化過程中的NF-κB信號新環路及其可供藥物調控的關鍵節點”、“IL-6/STAT3信號轉導調控網絡與炎癌轉化研究”、“天然免疫抑制受體介導的非可控肝炎惡性轉化機制與免疫干預靶點研究”等集成項目。

在重大研究計劃資助下，我國科學家在非可控性炎癥惡性轉化的分子調控機制、細胞信號調控網絡的關鍵節點等方面取得了一些重要進展，部分研究走在了國際前沿。自該重大研究計劃啟動以來，在本計劃項目支持下100多篇SCI影響因子大于10的高水平研究論文發表在Cancer Cell、Nature Med、Nature Immunol、Nature Genet、Nature Cell Biol、 Immunity、Hepatology、Gut、Autophagy等在國際上有影響力的期刊上。

3.3神經炎癥在神經退行性疾病中的作用研究

帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、多發性硬化癥等神經退行性疾病、以及抑郁癥等神經系統疾病的發生發展與神經炎癥密切相關，中樞內具有免疫功能的膠質細胞的激活是神經炎癥發生的一大特征，主要包括小膠質細胞和星形膠質細胞激活。臨床病理學、轉基因動物抗炎藥效學試驗、臨床流行病學等研究均表明AD和PD均伴隨著明確的膠質細胞激活，個別非甾體抗炎藥可能具有抑制神經炎癥的作用，但是臨床治療沒有得出相同的結論。神經炎癥伴隨著神經退行性疾病的發生和發展已經毋庸置疑，但是神經炎癥發生的分子機制，炎癥是疾病發生的始動因素還是疾病發生的結果等都還不明確。

資助和支持該領域的基礎研究，有助于這些科學問題的揭示，近6年來，NSFC醫學科學部資助了247項基于炎癥免疫方向研究神經系統疾病的基礎研究項目，如“NgR調節神經膠質細胞參與神經炎癥的作用及分子機制研究”、“NF-κB/MAPKs-NMDAR-αCaMKII通路介導桂皮醛對PS1/PS2雙敲除AD小鼠神經炎癥和學習記憶的作用”、“Treg/Th17失衡介導的神經炎癥在帕金森病發病機制中的作用”、“炎癥和突觸可塑相關性microRNA在內側顳葉癲癇慢性化進程中的作用機制研究”、“中樞炎癥在術后認知功能障礙中的機制研究”、“腦卒中誘導的腦組織炎癥與外周免疫抑制雙向效應的免疫機制研究”等項目。上述的研究主要是圍繞神經退行性疾病、腦卒中、癲癇等疾病的神經炎癥作用機制以及干預進行研究。

3.4炎癥在心腦血管疾病中的作用研究

動脈粥樣硬化是臨床心肌缺血和心肌梗死、高血壓、腦缺血等缺血性心腦血管疾病的重要病理基礎，自1986年華盛頓大學醫學院Ross教授[4]首次提出動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病以來，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病已經得到大家的認可。炎癥反應貫穿動脈粥樣硬化發病的各個階段，可能是多種致動脈粥樣硬化因素致病機制的共同環節或通路，但炎癥在動脈粥樣硬化形成中的確切分子機制、炎性因子與血管內皮或平滑肌細胞之間的信號傳導與相互作用及調控網絡等還未完全闡明。

近6年來NSFC醫學科學部共資助了約265項該方向各類基金項目，研究集中于炎性相關分子在動脈粥樣硬化斑塊穩定的機制研究、免疫應答失衡在心肌梗死后炎癥反應與重構的機制研究、炎癥微環境在心肌纖維化發病的機制研究等方向。項目包括“新型抗炎因子IL-37在動粥樣硬化中的作用和機制”、“TRAF1在心肌梗死后心室重構中的作用及分子機制”、“Ghrelin/GHSR通過MAPK信號通路調控動脈粥樣硬化斑塊穩定性的分子機制研究”、“TREM-1/DAP12/NF-KB信號通路在6-姜烯酚抗動脈粥樣硬化中的作用研究”、“HIF-1α通路介導Tregs/Th17細胞失平衡促進心梗后炎癥反應和心室重構的機制研究”、“ApoA1/ABCA1抗動脈粥樣硬化新機制-自噬介導的血管外周脂肪組織抗炎途徑”等面上項目，以及“補體調節的血管外周免疫微環境在血管損傷中的機制研究”、“炎癥微環境在高血壓心臟纖維化發病機制中的研究”等重點項目。

3.5炎癥與呼吸系統疾病

氣道、肺組織、肺血管的慢性炎癥是哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼吸窘迫綜合征等肺部疾病的重要原因，炎癥反應涉及眾多炎性因子、細胞因子和受體蛋白等，但他們如何通過炎癥誘發這些呼吸系統疾病的確切機制還未完全闡明。

近6年來NSFC共資助了189項基于炎癥免疫研究呼吸系統疾病的各類項目，這些研究多集中于闡明免疫應答失衡、炎性小體、miRNA、炎性因子、分子標志物等如何調控炎癥反應誘發呼吸系統疾病。資助項目包括2014年啟動的重大項目“肺氣血屏障損傷與修復的調控機制”和“物理、化學和生物干預措施對肺損傷發生發展與轉歸的影響及其機制”；面上項目包括“PP2Cδ調控的線粒體ROS通路在肺損傷和炎癥中的作用機制研究”、“miR-125作為COPD標志物的驗證及其在炎癥機制中的調控研究”、“內質網應激CHOP信號通路通過巨噬細胞固有免疫應答參與哮喘發病機制探討”、“Th2類免疫應答在RSV感染后慢性氣道炎和AHR形成中的作用機制研究”、“氣道上皮細胞線粒體功能異常及NLRP3炎癥體活化在臭氧誘導的支氣管哮喘急性加重模型中的作用”、“NLRP3炎性體介導IL-1β通路在慢性阻塞性肺疾病中的激活和作用研究”、“mTOR信號通路在吸煙誘導的氣道上皮細胞損傷和COPD中的調控作用及機制”；重點項目有“氣道慢性炎癥性疾病中HDAC2與炎癥小體調控Th17/中性粒細胞的分子機制研究”等。

3.6炎癥與代謝性疾病

糖尿病、肥胖、脂代謝異常等代謝性疾病都是由于正常的生理性穩態被破壞以及體內代謝平衡異常造成的，這種內穩態的失衡會誘發炎癥反應，通過防御反應試圖去修復失衡的代謝異常，但是持續的非可控性炎癥反應則會導致疾病處于一種慢性或持續狀態[5]。肥胖是2型糖尿病、高血壓等脂代謝異常疾病的主要誘因，而巨噬細胞介導的炎癥反應則是脂代謝異常關鍵機制。

近6年來NSFC資助項目的研究集中于炎性因子對肥胖組織的調控、巨噬細胞中炎癥通路對胰島素抵抗的調控、代謝性炎癥在糖穩態失衡的作用機制等方面。資助面上項目包括“糖化終末產物誘導胰島β細胞炎性損傷分子機制研究”、“IL-17介導巨噬細胞極化對BPA誘導肥胖中脂肪組織炎癥的調控及機制研究”、“脂肪組織巨噬細胞極化在EETs改善胰島素抵抗中的作用”、“幽門螺桿菌感染與2型糖尿病發生的關系及其炎癥致病機制研究”、“顆粒脂肪游離移植后啟動脂肪再生的炎癥模式及相關調控機制的研究”；重點項目有“糖穩態維持與失衡的機制研究”、“代謝性炎癥發生的機制及其在糖代謝穩態失衡中的作用”、“中性粒細胞胞外捕獲異常誘導脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的機制研究”等。

3.7炎癥小體

以模式識別受體為核心的固有免疫識別和信號轉導機制在炎癥反應發生、發展和修復方面均發揮重要作用。NOD樣模式識別受體(NLR)與接頭蛋白ASC、Caspase-1組成的復合物叫炎癥小體，炎癥小體的主要功能就是通過促進caspase-1的活化將沒有生物活性的IL-1β和IL-18加工剪切成具有生物活性的成熟的IL-1β和IL-18，并促進其分泌而引起炎癥反應。由于IL-1β和IL-18在免疫應答和炎癥發生中發揮重要作用，如促進中性粒細胞的招募和誘導Th17細胞的分化等，炎癥小體不僅在機體抗感染免疫中起關鍵作用，還參與多種炎癥相關重大疾病的發生和發展[6,7]。目前的研究顯示炎癥小體與多種疾病，如腫瘤、神經退行性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化等的發生發展密切相關，炎癥小體如何調控疾病的進程、炎癥小體能否成為藥物作用的靶點等還有待深入研究去揭示。

近6年來NSFC醫學科學部資助的有關炎癥小體的項目一共有86項，包括重點項目“靶向NLRP3炎癥小體的小分子抗炎藥物篩選及分子藥理學機制研究”，以及面上項目“SERBP-炎癥小體在血液紊流促動脈粥樣硬化中的機制”、“NLRP3炎癥小體活化加重TLR4介導的急性肺損傷及其機制研究”、“長非編碼RNA對牙髓成纖維細胞NLRP3/caspase-1炎癥體的調控機制研究”、“NLRP3炎癥小體介導Th亞群失衡在急性髓性白血病中的作用及機制研究”、“穿心蓮內酯誘導線粒體自噬調控NLRP3炎癥小體活化的分子機制研究”等。上述研究涉及以炎癥小體為靶點的疾病干預研究、炎癥小體的活化機制、調控網絡和在疾病進程中的作用等，其中一些研究處于國際領先水平，如中國科學技術大學有關炎癥小體研究的系列文章相繼發表在Nature Immunol和Cell等高水平雜志上。

3.8傳統中藥抗炎免疫調節作用研究

機體炎癥反應是由多種炎性因子、細胞因子、蛋白分子組成的信號通路共同參與的復雜調控網絡，錨定于單一分子或靶點的研究不足以揭示復雜的調控網絡，藥物研發已突破傳統的“單基因-單靶點-單疾病”的生物模式，轉向了“多基因-多靶點-復雜疾病”的新模式，而傳統中藥多成分的優勢則更契合于這種新的研究策略。來源于傳統中藥的天然產物及其衍生物更是創新藥物的重要來源，現有的化學藥物超過半數發源于天然產物，而抗癌和抗炎藥物中更是超過三分之二。我國地域遼闊，各地地理和氣候條件有顯著差異，天然資源豐富，加之中草藥應用具有悠久歷史和豐富翔實的典籍記載，并有實力雄厚的天然藥物研究隊伍和專業機構，因此從事以天然產物為基礎的藥物化學研究的條件得天獨厚。來源于中藥青蒿的青蒿素及其衍生物作為抗瘧特效藥是我國科學家對人類抗瘧事業做出的杰出貢獻，研發青蒿素的科學家屠呦呦教授獲得了2015年諾貝爾生理學或醫學獎。

傳統中藥及天然產物藥物的抗炎作用具有天然的優勢，近6年來NSFC醫學科學部共資助了138項基于中醫藥的抗炎免疫研究，研究主要集中于中藥復方或天然產物基于抗炎作用的分子調控機制、中藥作用機制及靶點研究以及來源于中藥的天然產物創新藥物作用研究。如面上項目“從TLR4-NF-κB-炎性因子信號通路探討荊花胃康膠丸及其拆方抗小鼠Hp感染性胃炎的作用機制”、“電針通過神經元α7nAChR調控Treg減輕腦缺血后神經炎癥的作用及其機制”、“基于腸上皮細胞自噬及調控通路探討參苓白術散治療炎癥性腸病的作用機制”、“探討JAK/STAT通路調控慢性阻塞性肺疾病急性加重期(痰熱阻肺)大鼠氣道炎癥及請進化痰顆粒干預實驗研究”等，重點項目“基于傳統艾灸的特定波長激光灸對炎癥疼痛的療效及神經生物機制”、“新型活性單體芍藥苷-6-氧-苯磺酸在類風濕關節炎免疫應答與炎癥中的調控作用”等。

4總結和展望

近年來，NSFC在支持面上、青年、地區基金自由探索的同時，把握國際研究中基于炎癥反應的熱點問題，針對國家重大戰略需求和重大科學前沿兩類核心基礎科學問題，結合我國具有基礎和優勢的領域進行重點部署，啟動和實施相關重大研究計劃或重大項目，這些項目的實施可以凝聚優勢力量，通過加強關鍵科學問題的深入研究和集成，將推動我國在該領域的研究水平。從基金支持情況來看，對基于炎癥反應相關領域各類項目的資助數量和經費都穩步增長，呈現良好的發展勢頭，研究領域緊跟國際熱點問題。從項目的完成情況看，一些突破性的研究成果相繼發表在國際頂級學術期刊上，使我國在炎癥領域的部分研究已經達到了國際先進水平。

炎癥反應在疾病發生中的作用是一個古老的科學問題，也是目前發展最迅速的科學前沿。雖然炎癥反應在疾病中的重要性已經得到了科學家的認可和共識，但是炎癥反應在不同疾病發生發展中的作用以及調控機制還未完全闡明，一些關鍵的核心科學問題有待進一步研究探索。如“神經炎癥是神經退行性疾病的始動因素還是疾病發展的結果”、“非可控性炎癥惡性轉化的分子機制”、“非可控性炎癥惡性轉化的動態網絡調控規律及關鍵調控節點”、“NLRP3炎癥小體活化的分子調控機制”、“巨噬細胞介導的炎癥反應調控肥胖相關胰島素抵抗的機制”等，這些科學問題也是目前炎癥領域研究的熱點問題。在這些重大科學問題的研究中，我國科學家多個團隊已經在揭示細胞炎性壞死的分子機制、炎癥消退和緩解的調控機制研究等方面取得了突破，研究成果走在了世界前列。

醫學和藥學基礎科學研究的最終目的之一是創新藥物的尋找和發現，從而解決臨床存在的問題，盡管近10年來隨著各類組學的發展和數據的積累已經發現了大量潛在的藥物靶點，但逐年增長的研發投入并沒有帶來預想中新藥研發速度的加快。近年來，創新藥物的發現越來越難，其中重要的原因之一是缺乏與疾病相關的、新作用機制下的靶點的發現和確認，基于現有靶點的藥物研究已經經歷了較長時間的開發，靶點處于耗竭的狀態，所以新作用機制的藥物靶點的發現依然是制約新藥研究和開發的瓶頸，當然針對炎癥性疾病的優質新靶點缺乏也不例外?？梢哉f目前新型靶點的發現與確證是基礎科學研究和制藥公司共同面臨的世界性難題，基于炎癥作用新機制的優質新靶點的研究顯得越來越迫切。疾病相關新靶點的發現與研究是一個系統而復雜的工程，需要化學、藥學、醫學、生物信息學、生物物理等不同學科的交叉融合，而基金委可以充分利用自身戰略引導、統籌發展的地位和優勢，緊密結合國家未來發展戰略需求和科學前沿發展需求，加強前瞻部署，推動我國在基于疾病相關的蛋白質機器藥物作用靶點的發現和確認研究。

相信NSFC在“支持基礎研究、堅持自由探索、發揮導向作用”的宏觀戰略指導下，通過對炎癥相關領域各類基礎研究項目穩定而持續的資助，為我國在該領域的人才培養與基礎科學研究提供一個可行的平臺，從而助推我國科學家在炎癥相關領域有更多的研究走向國際前沿和引領國際熱點問題。

(致謝：感謝南京大學徐強教授在本文完成過程中給予的指導和建議。)

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Analysis of projects funded by National Natural Science Foundation of China (NSFC) in field of inflammation during 2010～2015

ZHANG Tian-tai1, JIANG Wei2, WANG Jian-cheng3,4, WU Lei3

(1.InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050,China;2.InstituteofMedicinalBiotechnology,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050,China;3.DeptofHealthSciences,NationalNaturalScienceFoundationofChina,Beijing100085,China;4.PekingUniversitySchoolofPharmaceuticalSciences,Beijing100191,China)

Abstract:Chronic inflammatory response often involves in the progression of disease in all organ system. While inflammation has been a highlight topic of study in many decades for pathogenesis or identifying drug targets to disease-associated inflammation. In this paper, the main fundamental research areas of projects funded by NSFC on inflammation during 2010～2015 are reviewed. The features and research types of projects are analyzed.

Key words:NSFC; inflammation; funded projects; retrospective analysis; non-resolving inflammation; inflammatory disease

收稿日期:2016-05-11,修回日期:2016-05-25

作者簡介：張天泰(1969-)，男，博士，研究員，研究方向：抗炎免疫藥理學，Tel:010-63035779,E-mail:ttzhang@imm.ac.cn; 吳鐳(1961-)男，研究員，研究方向：科學基金管理，通訊作者，Tel:010-62327199，E-mail:wulei@nsfc.gov.cn

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.06.001

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)06-0741-06

中國圖書分類號：R-05；R191；R364.5；R971.1

網絡出版時間：2016-5-25 15:39網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160525.1539.002.html

◇本刊特稿◇