GnRHa 聯合反向添加戊酸雌二醇對重度子宮內膜異位癥腹腔鏡術后患者的疼痛感及遠期復發率影響

張小莎，黃作香，李萍

(1.武漢康健婦嬰醫院 婦產科，湖北 武漢 430050；2.葛洲壩中心醫院 婦產科，湖北 宜昌 443002)

GnRHa 聯合反向添加戊酸雌二醇對重度子宮內膜異位癥腹腔鏡術后患者的疼痛感及遠期復發率影響

張小莎1Δ，黃作香2，李萍1

(1.武漢康健婦嬰醫院 婦產科，湖北 武漢 430050；2.葛洲壩中心醫院 婦產科，湖北 宜昌 443002)

目的 探討促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)聯合反向添加戊酸雌二醇片對重度子宮內膜異位癥腹腔鏡術后患者的疼痛感及遠期復發率的影響效果。方法 選取2011年12月～2013年12月在武漢康健婦嬰醫院婦產科經腹腔鏡手術治療的120例重度子宮內膜異位癥患者為研究對象，采用隨機數字表法分為GnRha組與反向添加組。GnRHa組予皮下注射亮丙瑞林針(GnRha)3.75 mg，間隔28 d注射1次，共3次。反向添加組患者在對照組基礎上聯合戊酸雌二醇片，比較2組患者疼痛改善程度、術后復發、副作用情況。結果 治療后，反向添加組與GnRHa組患者的VAS評分均下降，且反向添加組患者治療后VAS評分更低(P<0.05)。術后1年，反向添加組患者復發率與GnRHa組比較差異無統計學意義(5.00%vs.3.33%；χ2=0.209，P=0.756)，術后2年，2組復發率比較差異無統計學意義(10.00%vs.11.67%；χ2=0.086，P=0.913)。反向添加組患者不良反應發生率顯著低于GnRHa組(23.33% vs.46.67%；χ2=7.179，P<0.05)。結論 GnRHa可以緩解重度子宮內膜異位癥腹腔鏡術后患者的疼痛感，降低遠期復發率，反向添加戊酸雌二醇后不影響治療效果，并且可以降低不良反應。

GnRHa；戊酸雌二醇；重度子宮內膜異位癥；復發率

子宮內膜異位癥(endometriosis, EMs)是婦科常見的難治性良性疾病之一[1]，在10%～15%的育齡婦女中有顯著影響，而在不孕或慢性盆腔痛患者的發病率更高，可達20%以上[2]。腹腔鏡不僅是盆腔子宮內膜異位癥的金標準而且可以通過囊腫剔除術、電灼術將肉眼可見的子宮內膜異位病灶去除，對于輕中度子宮內膜異位癥患者可不聯合藥物治療，而重度子宮內膜異位癥患者常需聯合藥物以消滅殘存微小病灶，減少此類患者的復發[3-5]。本研究旨在探討GnRHa聯合反向添加戊酸雌二醇片對重度子宮內膜異位癥腹腔鏡術后患者的疼痛感及遠期復發率的影響效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年12月～2013年12月在武漢康健婦嬰醫院婦產科經腹腔鏡手術治療的120例重度子宮內膜異位癥患者為研究對象，納入標準：①經病理證實為子宮內膜異位癥；②屬于美國生育協會修正的子宮內膜異位癥分期(revised American Fertility Society，r-AFS)標準的Ⅲ期以上患者；③同意使用本研究藥物治療，并簽署相關知情同意書；④年齡在20～40歲。排除標準：①合并高血壓、糖尿病、腫瘤病史；②合并肝功能、腎功能異常者；③依從性差者。入選患者年齡在20～37歲，平均年齡(31.2±5.1)歲，病程1～4年，未生育者56例，已生育者64例，將入選對象采用隨機數字表法分為GnRha組與反向添加組，每組各60例。2組患者在年齡、病程、生育情況等一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：120例患者依據均行腹腔鏡探查術，依據手術中所見病灶部位不同，分別行卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術、子宮內膜異位病灶電灼術，深部子宮內膜異位病灶切除術。其中51例合并不孕患者同時用美蘭液行雙側輸卵管高壓灌注術，必要時行輸卵管傘端造口術，合并盆腔粘連者性盆腔粘連分解術。 術后GnRHa組患者自術后第一次月經來潮的第5天開始皮下注射亮丙瑞林針(GnRHa)(上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852)3.75 mg，間隔28 d注射1次，共3次。反向添加組患者在對照組基礎上，口服不同劑量的戊酸雌二醇片以維持患者血清雌二醇在30～35 mmol/L范圍內。

1.2.2 觀察指標：①采用疼痛視覺模擬評分(VAS)對2組患者治療前后痛經、盆腔痛及性交痛的疼痛程度進行評分；②2組患者術后復發率情況：經手術或藥物規范化治療后，縮小或消失的病灶再次出現內異癥病灶，緩解的癥狀再次恢復至治療前水平或加重為復發。盆腔疼痛為主訴，且VAS評分達到或超過治療前水平；子宮直腸窩現觸痛結節，盆腔再次出現包塊；B超提示卵巢見低中回聲包塊，或見點狀強回聲；血清CA125>35 U/mL；4項中出現2項可診斷為子宮內膜異位癥復發，2組患者均隨訪2年；③2組患者不良反應發生情況。

2 結果

2.1 2組患者治療前后VAS評分比較 2組患者治療前VAS評分差異無統計學意義，治療后反向添加組與GnRHa組患者的VAS評分均下降，且反向添加組患者治療后VAS評分更低(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后VAS評分比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者術后復發率比較 術后1年，反向添加組患者復發率與GnRHa組比較差異無統計學意義(5.00%vs.3.33%；χ2=0.209，P=0.756)，術后2年，2組復發率比較差異無統計學意義(10.00%vs.11.67%；χ2=0.086，P=0.913)。見表2。

表2 2組患者術后復發率比較

2.3 2組患者不良反應比較 GnRHa組患者在失眠9例、骨痛5例、潮熱盜汗7例、性生活障礙4例、性格改變3例，總不良反應例數為28例，反向添加組分別為4例、2例、5例、1例、2例，總不良反應例數為14例，反向添加組患者不良反應發生率顯著低于GnRHa組(23.33% vs.46.67%；χ2=7.179，P<0.05)。

3 討論

腹腔鏡手術不僅創傷小、腹部疤痕小、恢復快等優點，術中切除子宮內膜異位病灶，并分解粘連，恢復盆腔結構，是子宮內膜異位癥患者診斷的金標準及治療的重要手段[6-7]。子宮內膜異位患者常表現為痛經、不孕、慢性盆腔痛等不適，本研究顯示2組患者治療后VAS評分均較治療前下降，且反向添加組患者治療后VAS評分更低，說明GnRHa可以改善子宮內膜異位癥患者的痛感。子宮內膜異位癥患者的疼痛的機制尚不清楚，普遍認為是隨著經血的逆流種植，內異癥病灶不斷對盆腔結構經血浸潤性生長，并在雌孕激素的刺激下不斷發生出血、吸收、纖維化，進而不斷破壞正常組織，引起周圍組織水腫和炎癥反應，周圍組織形成粘連、瘢痕造成盆腔臟器活動受限，組織瘀血，導致盆腔疼痛[8-9]。類似研究證實，腹腔鏡術后輔助使用GnRHa可以抑制子宮內膜異位癥患者疼痛感[10-11]。

子宮內膜異位病灶具有浸潤、轉移、復發等惡性生物學行為，有研究顯示，約50%子宮內膜異位癥患者發生術后復發，1年與5年復發率分別為19%、36%[12-13]，本研究中GnRHa組患者術后1年、2年復發率分別為3.33%、11.67%；反向添加組患者術后1年、2年復發率分別為3.33%、10.00%；2組患者術后1年復發率均較相關研究低，說明GnRHa單純應用或聯合反向添加戊酸雌二醇片均可達到藥物鞏固治療的效果。GnRHa是一種天然促性腺激素釋放激素的同功異質體，可以雙向調節垂體，長期使用降低垂體GnRH受體敏感性，發揮藥物性卵巢切除作用，降低促卵泡生成素及促黃體生成素，雌激素及孕激素水平明顯下降，使在位及異位子宮內膜萎縮，進而達到治療EMS的作用，降低復發。

雖然GnRHa治療子宮內膜異位癥患者的療效確切，但其不良反應不容忽視，本研究顯示78.33%的子宮內膜異位癥患者在使用GnRHa后出現潮熱盜汗，為最主要副反應，同時伴有不同程度的失眠、骨痛、性生活障礙、性格改變等，這些癥狀的出現與GnRHa反饋性抑制雌二醇釋放進而引起低雌激素證候群，可能會影響患者生活質量及治療依從性，反向添加組患者在失眠、骨痛、潮熱盜汗、性生活障礙、性格改變等方面的發生率較GnRHa組低。多項研究證實，術后單純使用GnRHa時間越長，發生低雌激素癥狀越明顯，1個月足以造成患者低雌激素所致不適，6個月會引起子宮內膜異位癥患者出現不可逆性的骨質流失，可致骨質疏松癥[14]。基于“雌激素閾值”理論，相關研究證實使患者雌二醇水平控制在110～220 pmol/L時，在GnRHa基礎上加用戊酸雌二醇片可達到同樣的治療效果，并且降低雌激素證候群的發生，可明顯提高患者的治療安全性及耐受性。

[1] 王鳳華.端粒酶逆轉錄酶在子宮內膜異位癥中的表達[D].濟南：山東大學,2014.

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(編校：王儼儼)

Influence of GnRHa plus add back estradiol valerate on pain and recurrence rate in patients with severe endometriosis after laparoscopic surgery

ZHANG Xiao-sha1Δ, HUANG Zuo-xiang2, LI Ping1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology, Wuhan Kangjian Maternity and Infant hospital, Wuhan 430050, China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology, Gezhouba Central Hospital, Yichang 443002, China)

ObjectiveTo explore the effect of gonadotropin releasing hormone agonist (GnRHa) combined with add back estradiol valerate on pain and recurrence rate in patients with severe endometriosis after laparoscopic surgery.Methods120 cases undergoing laparoscopic surgery of severe endometriosis patients were selected from December 2011 to December 2013 in obstetrics and gynecology department of our hospital, and divided to GnRha group and add-back group with random digital table method.GnRha group

3.75 mg leuprorelin(GnRha) of subcutaneous injection, the injection interval for 28 days, a total of three times.The add-back group received estradiol valerate on the basis of control group.The improvement of pain, postoperative recurrence rate and adverse reactions between two group were compared.ResultsAfter treatment, the VAS score in add-back group and GnRHa group decreased, and VAS in add-back group was lower than GnRHa group(P<0.05).There was no significant difference in recurrence rate after surgery of the first year and the second year in add-back group and GnRHa group(5.00%vs.3.33%,χ2=0.209，P=0.756; 10.00%vs.11.67%；χ2=0.086，P=0.913).The adverse reactions in add-back group was lower than GnRHa group (23.33% vs.46.67%；χ2=7.179，P<0.05).ConclusionGnRHa could relieve the pain of severe endometriosis after laparoscopic surgery and reduce long-term recurrence rate.The add back estradiol valerate dose not affect the efficacy, and could reduce the adverse reactions.

GnRHa; estradiol valerate; severe endometriosis; recurrence rate

張小莎，通信作者，女，本科，主治醫師，研究方向：婦產科及生殖，E-mail：37546401@qq.com。

R713

A

1005-1678(2016)01-0134-03