精準醫療計劃

楊曉月，陳樞青

(浙江大學 藥學院 精準醫學與生物技術藥物研究室，浙江 杭州 310058)

精準醫療計劃

楊曉月，陳樞青Δ

(浙江大學 藥學院 精準醫學與生物技術藥物研究室，浙江 杭州 310058)

精準醫療是指利用個人基因組信息、疾病體細胞突變信息等，進行的疾病精準診斷和依賴靶向藥物等的精準治療技術。在精準醫療項目中需對患者基因進行測序，了解疾病產生的生物分子機理，運用先進的儀器設備對患者進行精準地檢查，并通過手機等移動設備提供實時生理信息，找到治療靶點，建立疾病知識網絡系統。針對患者個人的基因信息、電子健康記錄中的實驗數據、社會和環境數據等因素，再結合臨床生理學指標，醫生將為患者個體的需求確定診斷、預后和治療的策略。本文就精準醫療的發展歷程、實施流程、應用價值及未來發展需要注意的問題進行了闡述。

精準醫療；基因組測序；靶點

精準醫療(precision medicine)是建立在對人、病、藥物深度認識基礎上，采取的高水平醫療技術。相比于個體化醫療，其更重視“病”的深度特征和“藥”的高度精準性。隨著現代高通量測序技術、大數據和人類計算機科學技術的發展，每一天都有無數信息數據涌入人們生活(如人類基因組計劃)，數據的背后蘊藏著豐富的生物學意義。大量的基因測序數據讓人們初步了解到一些疾病的發生原因，結合新興的組學技術(如基因組學，蛋白質組學和微生物組學等)和醫療前沿技術對從患者身上獲得的樣本采用生物標志物進行分析和鑒定，觀測到了大量與疾病相關的分子生物學特征，例如在腫瘤領域已經找到了腫瘤相關的治療靶點PD-1等，針對特異性靶點進行疾病治療，給腫瘤治愈帶來了希望。隨著測序技術的發展，人們對疾病的深度解讀，以及對未來醫療的規劃，精準醫療計劃應運而生。目前，精準醫療計劃已經在美國、中國、挪威、英國等國家有了初步的規劃和試點研究。

1 精準醫療的發展歷程

精準醫療的概念最早于2011年由美國醫學界提出。挪威于2012年將NGS(next generation sequencing，高通量測序，又名下一代測序)腫瘤基因測序治療納入初步試驗[1]。2014年英國NHS(National Health Service)宣布啟動“100 000基因組計劃”，旨在通過搜集來的DNA樣本研究基因組序列，將基因測序與臨床數據結合，從而針對癌癥和包括遺傳疾病在內的罕見疾病指定一系列的靶向治療[2]。2015年1月奧巴馬在美國國情咨文中提出了“精準醫療計劃”，美國財政預算計劃在2016年撥付2.15億美元資助美國國立衛生研究院(NIH)、美國癌癥研究中心(NCI)、美國食品藥物管理局(FDA)、美國國家醫療信息技術協調辦公室(ONC)等機構用于科學研究和創新發展百萬志愿者的試點研究、腫瘤基因組學的研究、新專利的購買和高質量數據庫的開發、制定一系列保護隱私和跨系統數據交換的標準和要求等的建設，全方位地為精準醫療計劃的孵化創造了條件。

2015年2月我國成立了由19名專家組成的中國精準醫療戰略專家組，3月科技部組織召開了首次精準醫學戰略專家會議，并提出國家決定在2030年前由政府投資600億人民幣用于精準醫療的研究。3月27日，我國發布了在北京(北京協和醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院、北京大學人民醫院、北京腫瘤醫院、北京博奧醫學檢驗所)、上海(腫瘤醫院、中山醫院、瑞金醫院、長海醫院、東方肝膽醫院)第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位名單。

2 精準醫療的實施流程

隨著測序數據的積累，人們對疾病在生物分子層面上的理解將會把醫學上對疾病的分類帶入一個不同的階段，這對于疾病的治療來說具有重要的意義。美國國務院的一個團隊最近預估，更新世界衛生組織制定的疾病分類，并就這些疾病做出新的建議或者注釋可能需要幾十年的時間。基于本質的生物學，傳統的表象和特征的改進版的分類學以及開放的數據資源的建立也十分重要，可以方便人們對這一系統的數據進行及時更新[3]。美國等國家正投資數十億美元用于建設電子健康檔案，將儲存患者多種多樣的信息，包括基因信息、健康狀態實時記錄等；建立電子健康檔案有助于對患者信息進行搜集，并將其整理歸類，對疾病的分析和判斷有利。當對疾病進行靶向治療時，臨床研究就能夠評估藥物使用的有效性、安全性和相關費用，此時臨床指南也需要隨之更新。

精準醫療帶來了海量的數據，醫學專家們要得心應手地處理這些數據需要建立新的分析工具和教育模型，一方面為人們提供快速高效分析海量數據的手段，另一方面可以培養更多的解析組學數據的科研人員。確保患者的利益和健康不受損害是精準醫療計劃得以實施的另一個前提條件，各國政府需要完善該項目的管理制度。美國NIH機構正在和人類健康與服務組織合作以完善一個已有幾十年歷史的保護研究參與者權益的法規，希望現代科學的試驗更多地契合志愿者的意愿。另外FDA也正與社會團體合作以確保他們對基因技術的監督，向人們保證該技術的安全可靠以及有效性。

精準醫療項目在施行過程中，管理機構、付費者、醫生專家和患者等會持有不同的觀點、任務和動機，因此治療策略的確定需要得到這四方的協商認可[4-5]。精準醫療項目的實施流程主要包括3個步驟：首先對患者基因進行測序；其次通過對其基因信息進行分析，結合患者的個人電子健康檔案和臨床生理指標診斷疾病；最后是醫生與患者、付費者進行協商確定治療方案并開始治療，具體實施流程如圖1[6-8]。

圖1 精準醫療計劃實施流程[7]Fig.1 The process of precision medicine

3 精準醫療的價值

精準醫療是基于臨床生理學指標和生物分子水平的分析來為患者個體的需求確定診斷、預后和治療的策略。在診斷方面，需要借助更多物理手段來幫助人們找到疾病存在的依據，對可供參照的信號傳導通路的研究也將更接近于生理上信號傳導通路的實際情況[10]，進而幫助對該疾病做出準確判斷。先進電子設備在預防某些疾病，發現疾病早期信號，以減少不必要檢查或手術，從而對患者進行更精準的治療等方面應用前景廣闊。現在已有非常多的儀器能夠幫助診斷和治療疾病，如除顫器可以治療心律失常、癲癇和血糖過低等疾病，計算機斷層掃描以及超聲波檢查能夠為腹部疼痛的患者提供更高靈敏度和特異性的術前診斷，正電子發射斷層顯影技術可以檢測到腫瘤動態代謝圖，這一技術正在用于霍奇金淋巴瘤治療方案的決策中[7]。

開發新的生物探針不僅有助于疾病的發現和治療[11]，而且能為新藥發現提供線索。Siman等[12]用生物探針來檢測腦震蕩，這在很大程度上提高了阿爾茲海默綜合征診斷的靈敏性和快速性，Rinna等[13]用11C-PiB PET為阿爾茲海默病患者腦部β淀粉沉淀的成像以檢測其用藥的效果，Dawson等[14]比較了循環腫瘤DNA，CA 15-3，循環腫瘤細胞3種生物探針檢測乳腺癌的檢出率，分別為97%、78%、87%，表明循環腫瘤DNA是一種高靈敏的檢測乳腺癌的方法。找到疾病的發生原因和治療靶點，并對一種疾病的不同狀態和進程進行精確分類，最終實現對疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，可以提高疾病診斷與預防的效益[15-16]。

高通量的基因測序能夠發現基因序列中的低頻變異，對人類健康產生重大影響的往往也就是這些低頻突變[9]。對腫瘤患者的基因進行診斷，能夠從分子層面上了解不同患者對藥物的代謝情況[17]。對腫瘤基因信息進行分析有助于理解腫瘤的發生機理，為治療腫瘤提供靶點，建立腫瘤知識網絡系統，從而全面認識腫瘤[18]。基于對腫瘤發生機理的更深認識，人們研發出了治療腫瘤的化療藥物、抗體偶聯藥物和激素調節藥等，但對腫瘤的復發等依然無確切有效的治療措施，仍需對人類基因測序數據進行進一步解讀。

建立電子健康檔案，運用移動設備對個人的血糖、血壓、體質量、心率、INR(國際標準化比值，是從凝血酶原時間和測定試劑的國際敏感指數推算出來的)等進行實時記錄，有助于醫生充分了解患者所處的社會和環境等因素，為治療方案的制定提供參考依據。

腫瘤新藥的研發是生命科學領域的研究熱點，腫瘤異質性有助于人們理解腫瘤產生抗藥性的原因，檢查患者的活組織有助于更好地為患者選擇抑制腫瘤信號轉導通路的藥物，腫瘤知識網絡系統的建立將有助于人們更快地全面認識腫瘤，找到能夠攻克的位點[19]。此外，根據不同人的基因特征來確定給藥種類，將提高新藥的市場生存率。由于個體之間的代謝水平存在很大差異，因此一種藥物對于不同的人完全可能會產生截然相反的治療效果。許多新藥在臨床Ⅰ期和Ⅱ期實驗中表現出良好的治愈性，但在臨床Ⅲ期實驗時，會出現患者對藥物產生耐藥性或者發生嚴重不良反應，進而導致新藥研發中斷。有學者提出可將新藥的臨床試驗集中在一批具有某些特定基因突變的患者身上，如對BCR-ABL突變的慢性髓細胞性白血病患者預測伊馬替尼的臨床用藥反應，對非小細胞肺癌EGFR突變患者應用EGFR絡氨酸激酶抑制劑的用藥效果，能夠顯著提高治療效果[17,20-21]。精準醫療能夠提高此類藥物在市場上的生存率，能為更多患者找到治愈疾病的藥物。最近英國政府宣布了一項政策來減少藥物從研發到臨床應用所需要的時間，與精準醫療作用一致[3]。目前正在進行的精準醫學項目主要有以下4種：轉化醫學和療法研究、癌癥基因組學和生物學研究、免疫學和免疫治療研究、癌癥成像研究[22]。在精準醫療項目中運行的疾病治療方案見表1[7]。實施精準醫療之后，人們將在對疾病風險的判斷，了解疾病的發生機理，預防疾病，提供更適宜的治療方案，節約治療費用等方面做得更好。

表1 運用精準醫療的實驗條件案例[7]

4 未來的挑戰和機遇

如何防止市場上出現假冒產品或推出不必要的產品，從而保護患者的權益和身體健康不受到傷害，是精準醫療項目發展中需要注意的問題之一。在臨床診斷中人們曾一度使用選擇性血清再吸收類型的抑制劑以及計量的方法來檢測CYP450基因的多態性，但美國疾病控制和預防中心的研究顯示檢測CYP450并無必要，臨床結果與CYP450沒有任何關聯，盡管如此，市場依然存在提供CYP450檢測的服務[23]。因此，政府并不能主導醫療在市場的發展方向，但應該為公眾提供咨詢平臺，減少不必要的檢查和治療。

此外，由于城鄉醫療條件的差距，如何平衡不同地區的醫療衛生資源，幫助偏遠地區建立完善電子通訊系統和管理體系，讓全國各地的醫生專家都有病例可以參考也是精準醫療項目中需要解決的問題。保障國家的每個公民都能夠公平地享受先進的醫療待遇，讓精準醫療更好地服務于人類健康[24]。給邊遠地區的醫院輸送一定人才，培養地方的醫生精英，也是項目中需要注意的問題。采用更快的采集和分析信息的工具，利用更先進的儀器設備為患者提供更精確的診斷，需要管理監督機構，費用支付者，患者和醫生之間進行友好溝通，而目前的醫療體系在藥品安全監管和醫患關系方面存在缺陷，因而完善相應的法律制度，保障醫患關系，是精準醫療項目的目標之一。當政府、管理機構、患者、科研機構和醫藥企業等都能完成各自承擔的角色，那精準醫療計劃將給人們工作和生活帶來保障，見圖2[17]。

圖2 精準醫療項目中各角色的任務[17]Fig.2 The tasks for each role of precision medicine project

微生物組學，是未來精準醫療關注的一個焦點。有證據表明，微生物組是個體的內部免疫與在生命早期進入機體的外來物、飲食、外部環境中的抗生素及其他的因素相互作用的產物，其在人類肥胖、心血管疾病、皮膚病、腸道感染、腫瘤、自閉癥等疾病的診斷[7]方面前景廣闊，對疾病治療方案的制定也有一定參考價值。

精準醫療未來市場潛力巨大，目前有單位(公司)正致力于建立一個數百萬人DNA的大規模數據庫。有公司對精準醫療的未來發展進行了分析，報告顯示2015年全球精準醫療將達到600億美元的市場規模，2015至2020年的年增速預計將達到15%，是醫藥行業整體增速的3～4倍。其中腫瘤基因測序領域的行業增速將超過20%。未來，基因測序、靶點藥物研發、細胞免疫治療、大數據存儲分析等方面將吸引更多的海內外人才進行創業，這將給精準醫療的發展帶來強勁的動力。

5 展望

精準醫療項目在未來的發展方向主要有2個，其一是擴大癌癥研究成果的運用，其二是將精準醫療項目覆蓋到所有的衛生健康領域[1]。癌癥是全世界人類死亡的主要原因之一，且年紀越大的人患癌癥的概率越大。腫瘤的發生是由生命中累積的突變造成，遺傳變異也能增大患腫瘤危險，根據有大量突變的腫瘤異質性的變異圖譜對患者進行治療可以提高用藥的準確性[25]。不同的腫瘤具有共性和個異性，一些根據腫瘤自身的基因特征制定的治療方案表現出了非常好的治療效果，因此靶向給藥和免疫細胞治療可能是治愈腫瘤概率最大的方案。同一種藥對患有同一種腫瘤的患者的治療效果以及不良反應可能不同，且用藥后部分患者還會產生耐藥性，對腫瘤的復發也并無更有效的措施，這些都是腫瘤治療中存在的問題。因此盡可能多的分析患者腫瘤生物分子信息和基因信息，結合臨床研究模型，確診疾病的類型，提高不同人群的不同種類疾病的治愈率，讓精準醫療計劃更廣泛地滲入到衛生健康各領域，更好的為人類健康事業服務。

精準醫療的發展無疑將引領醫學進入一個全新的紀元，人們對疾病的分類、診斷方法以及治療手段等都將發生巨大的變化。當醫生能夠獲得越來越多針對患者個體的信息，將有助于其對患者做出更準確的診斷。另一方面，成熟的疾病生物分子知識系統也將為醫生與患者之間的交流與相互信任搭建平臺。精準醫療將會為每一個人的健康帶來最好的機會。

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(編校：吳茜)

Precision medicine plan

YANG Xiao-yue, CHEN Shu-qingΔ

(Precision Medicine and Biotechnology Research Laboratory, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China)

Precision medicine is a new developing medical concept and medical model which is based on the individualized medicine and combines with the booming technologies of gene sequencing and bioinformatics.In precision medicine project, we need to sequence genes of patients, comprehend molecular mechanism of disease, precisely check the nidus with advanced instruments, and provide the patient’s physiologic information by mobile devices like mobile phone, find out therapeutic targets, and set up network systems about the knowledge of disease.Additionally, the new found therapeutic targets will be helpful for the drug discovery.Doctors will propose the diagnostic, prognosis, and therapeutic strategy for patients according to their personal gene information, datas recorded by the electronic health record, factors originated from the society and environment, and clinical physiological indexes.This paper illustrates the developing history and implementation process of precision medicine, and its value and several problems we need to concern for the future development of precision medicine.

precision medicine; genesequencing; therapeutic target

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.03

國家自然科學基金重點項目(81430081)

楊曉月，女，博士在讀，研究方向：藥物分析學，E-mail：11519020 @zju.edu.cn；陳樞青，通信作者，男，教授，博士生導師，研究方向：生化藥學，E-mail：chenshuqing@zju.edu.cn。

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