托伐普坦對肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者Na+調(diào)控作用的影響

鄭東陽，邱敏玲，黃宏黎，潘金水

(1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，福建 廈門 361003；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)科，福建 廈門 361003； 3.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，福建 廈門 361003；4.廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化內(nèi)科，福建 廈門 361022)

托伐普坦對肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者Na+調(diào)控作用的影響

鄭東陽1Δ，邱敏玲2，黃宏黎3，潘金水4

(1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，福建 廈門 361003；2.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)科，福建 廈門 361003； 3.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，福建 廈門 361003；4.廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院 消化內(nèi)科，福建 廈門 361022)

目的 觀察托伐普坦對肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者Na+的調(diào)控作用。方法 選取2013年1月～2016年1月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者110例。隨機(jī)分成2組，A組55例使用托伐普坦治療，不限液體入量，限制體內(nèi)鈉鹽攝入；B組55例使用常規(guī)治療，控制其每天液體攝入量在1～1.5 L，并視每位患者的具體情況而定適時補(bǔ)充鈉鹽和白蛋白以及利用利尿劑。治療周期為8 d，比較2患者治療前后體內(nèi)的血鈉值、血鉀濃度和尿量，記錄2組患者在治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后第8天，A、B組患者血鈉值均顯著高于治療前(P<0.05)；A、B組患者尿量分別為(3 124.2±689.2)ml和(1 722.3±625.7)ml，與治療前(1 253.6±504.4)ml和(1 277.5±647.3)ml相比，差異有統(tǒng)計學(xué)(P<0.05)。且A組患者治療過程中伴有口干、渴感等不良反應(yīng)，B組患者不良反應(yīng)不明顯。結(jié)論 托伐普坦對肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者的Na+有明顯調(diào)控作用，和常規(guī)治療方式相比作用顯著。

托伐普坦；肝硬化；腹水；低鈉血癥

低鈉血癥是肝硬化的并發(fā)癥之一，尤其是伴腹水患者更易并發(fā)低鈉血癥。目前，對肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥的治療是醫(yī)學(xué)界的一大難題[1]。低鈉血癥的常見病因有嘔吐腹瀉、脫水劑和利尿劑的不合理使用以及體內(nèi)水潴留等[2]。血鈉值越低病情越嚴(yán)重，因此調(diào)控Na+是治療的關(guān)鍵。常規(guī)的治療方法是限制患者液體攝入，并根據(jù)情況決定是使用利尿劑，白蛋白和補(bǔ)充鈉鹽，但長時間使用利尿劑，會使患者通過尿液流失大量Na+，不但不能實(shí)現(xiàn)有效治療，而且還會加重低血鈉癥的病情。且利尿劑會更進(jìn)一步地釋放抗利尿激素，產(chǎn)生更多游離水潴留，降低滲透壓，加劇鈉離子的流失[3-5]。因此，改善低鈉血癥會成為消退肝硬化腹水的關(guān)鍵。目前傳統(tǒng)治療方式的臨床效果并不理想，于是新藥Vaptans類藥物走進(jìn)了人們的視線，得到了廣泛的關(guān)注。托伐普坦是用于治療高容或等容性低鈉血癥伴肝硬化、抗利尿激素分泌異常、心力衰竭綜合征的有效藥物，是一種血管加壓素V2受體拮抗藥(非肽類AVP2受體拮抗劑)，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出[6-7]。對調(diào)控肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者的Na+和消除水腫和腹水有顯著作用。口干、渴感、暈眩、惡心等是托伐普坦主要的不良反應(yīng)[8]。雖然該藥已被我國批準(zhǔn)用于治療肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥，但目前有關(guān)托伐普坦的研究更多集中在心衰方面，肝硬化方面的相關(guān)研究較少[9-10]。本研究旨在觀察和探究Vaptans托伐普坦對肝硬化腹水并發(fā)低血鈉癥患者血鈉值的變化及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2016年1月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者110例，隨機(jī)分為2組，A組55例使用托伐普坦治療，B組55例按常規(guī)方法治療。其中A組男性30例，女性25例，年齡在18～80歲，平均年齡(47.1±19.6)歲；B組男性28例，女性27例，年齡在18～80歲，平均年齡(52.1±20.1)歲。2組患者在性別年齡上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有患者完善相關(guān)檢查(血常規(guī)、血生化、CSF常規(guī)、體格檢查等)，記錄患者治療前的血鈉濃度?；颊吆炇鹬橥鈺?，并得到我院相關(guān)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化診斷均符合2000年西安全國病毒性肝炎防治方案的標(biāo)準(zhǔn)[11]；血鈉濃度<135 mmol/L；腹部B超或CT提示患者存在腹水。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期婦女；生存機(jī)會小不能經(jīng)受變化血壓及液體量的患者；低容量性的低鈉血癥患者；對相關(guān)藥物有過敏史的患者；患有精神性煩渴的患者以及仍在酗酒的患者等。

1.2 方法 A組患者以口服托伐普坦，不限液體入量，限制體內(nèi)鈉鹽攝入的治療方式。治療第1～2 d，A組于每日9:00口服托伐普坦15 mg，分別于初次服藥后6 h和每次服藥后24 h測定A組患者的血鈉濃度，根據(jù)血鈉濃度變化情況在開始治療后3 d內(nèi)(包括第3 d)，調(diào)整托伐普坦的劑量至30 mg/d，治療第4～8 d維持既定劑量不變。對B組患者控制其每天液體攝入量在1～1.5 L，并視每位患者的具體情況而定適時補(bǔ)充鈉鹽和白蛋白以及利用利尿劑。

根據(jù)患者的血鈉水平進(jìn)行分層，血清鈉檢測值131～135 mmol/L為輕度低鈉血癥，血清鈉檢測值120～130 mmol/L為中度低鈉血癥，血清鈉檢測值<120 mmol/L為重度低鈉血癥。確認(rèn)患者研究開始前血鈉<135 mmol/L，全部患者于7:00確定基本生命體征(血壓、心率、呼吸頻率、體溫)正常，稱量患者體質(zhì)量。記錄2組患者治療前后血鈉、鉀濃度、(14:00至次日14:00)24小時尿量，體質(zhì)量；記錄2組患者發(fā)生的不良事件。血鈉、鉀濃度及生化指標(biāo)均采用全自動生化分析儀(Vltros350，美國強(qiáng)生公司)檢測。治療周期8d。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，2組計量資料之間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組實(shí)驗(yàn)組患者臨床特征比較 治療前，2組間年齡、性別、血鈉值水平等臨床特征均無明顯差異。見表1。

表1 2組實(shí)驗(yàn)組患者臨床特征比較

2.2 2組患者治療前后血鈉濃度、血鉀濃度、尿量及血壓水平變化 治療前，2組患者血鈉濃度、血鉀濃度和尿量無明顯差異。治療8 d后，A組患者血鈉濃度顯著高于B組患者，且A組患者尿量顯著大于B組患者，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A、B 2組患者的血鉀濃度和血壓治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者治療前后血鈉濃度、血鉀濃度、尿量及血壓水平變化

*P<0.05，與同組治療前相比，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與B組治療后比較，compared with group B post-treatment.

2.3 2組患者臨床治療期間不良反應(yīng)狀況對比 A組出現(xiàn)口干27例，渴感13例，B組無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

低鈉血癥是肝硬化患者極易出現(xiàn)的并發(fā)癥之一，血鈉值<135 mmol/L稱為低鈉血癥[12]。對于肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥的治療是醫(yī)學(xué)界的難題，日益得到人們的關(guān)注。目前的傳統(tǒng)治療方法由于種種負(fù)面作用也難以得到肯定[13]。低鈉血癥的常見病因有患者的嘔吐腹瀉，對利尿劑的不合理使用以及體內(nèi)水潴留等。血鈉濃度越低，病情越嚴(yán)重，因此調(diào)控Na+，并排出體內(nèi)潴留過多的水是治療的關(guān)鍵所在。目前常規(guī)的治療方式是限制患者液體攝入量，并根據(jù)具體情況利用利尿劑、白蛋白和補(bǔ)充鈉鹽[14]。但該治療方式的弊端尤深。首先，大多數(shù)患者無法很好地耐受限水治療，該方式會受到患者的主觀抵制，臨床適從性不強(qiáng)，影響治療效果。且利尿劑雖能對肝硬化腹水的治療產(chǎn)生有效作用，但長時間使用利尿劑，會使患者通過尿液流失大量的Na+，利尿劑的使用還會促使抗利尿激素的釋放，產(chǎn)生更多的游離水潴留，降低滲透壓和患者體內(nèi)的血鈉濃度，加劇病情。其次，白蛋白對提高肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者的血鈉濃度的作用尚在研究之中，仍有許多的不確定性，限制了其在治療該類患者中發(fā)揮的作用。研究表明，補(bǔ)鈉治療也存在一定的危險性，甚至?xí)又鼗颊卟∏閇15-19]。由于傳統(tǒng)治療方法存在弊端，新藥Vaptans類藥物得到了人們的廣泛關(guān)注。

由2組實(shí)驗(yàn)組的對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果可得，托伐普坦對提高肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者的鈉離子濃度和消除水腫和腹水有顯著作用。我國已批準(zhǔn)托伐普坦在提高肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者血鈉濃度中的使用，但相關(guān)研究較少，目前傳統(tǒng)治療方式仍占據(jù)主導(dǎo)[20]。本研究觀察托伐普坦對調(diào)控患者體內(nèi)血鈉值的療效。由上述對照實(shí)驗(yàn)可得，托伐普坦對提高患者體內(nèi)的血鈉濃度，排出體內(nèi)過多的水潴留具有顯著作用。為研究托伐普坦對血漿中其他離子是否存在影響，因此也觀察了患者治療前后鉀離子的濃度，發(fā)現(xiàn)并無顯著變化，可見托伐普坦的使用在短期內(nèi)不會影響其他離子濃度。需要注意的是，在治療過程中，使用托伐普坦的患者中出現(xiàn)了口干、口渴等不良反應(yīng)，但持續(xù)時間不長。有研究顯示[21-22]，使用托伐普坦會出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥的論述和案例，所以在以后的臨床實(shí)踐中要注意托伐普坦的用量，及時記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)以作進(jìn)一步的觀察和研究。

綜上所述，托伐普坦在短期內(nèi)對提高肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥患者的血鈉濃度有重大功效，同時也不會影響其他離子的濃度。該藥的使用和推廣使醫(yī)學(xué)界在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)了新的思路，并對不斷完善關(guān)于托伐普坦的研究起到了推動作用。

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(編校：苗加會)

Effect of the regulation of Tolvaptan for Na+in patients of liver cirrhosis ascites complicated with hyponatremia

ZHENG Dong-yang1Δ, QIU Min-ling2, HUANG Hong-li3, PAN Jin-Shui4

(1.Department of gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003 China; 2.Department of Internal medicine, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003 China; 3.Department of laboratory, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003 China; 4.Department of digestive medicine, Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University, Xiamen 361022 China)

ObjectiveTo observe the regulatory role of tolvaptan for Na+in patients with cirrhotic ascites complicated with hyponatremia.Methods110 cases from January 2013 to January 2016 in the first affiliated hospital of xiamen university treatment for liver with cirrhosis ascites complicated with hyponatremia were collected and randomly divided into two groups,55 cases in group A using tolvaptan treatment,55 cases in group B using conventional treatment.Group A and B comparison experiment was carried out,group Awith oral tolvaptan tome,no liquid intake,limit sodium salt treatment,group B patients control their daily fluid intake in 1～1.5 L,and depending on the specific situation of each patient timely added sodium salt and albumin as well as the use of diuretics.Treatment period of 8 days,comparing two groups of patients serum sodium and potassium concentration in the body and urine output before and after treatment.Records of adverse reactions in two groups of patients in the treatment process.ResultsThe eighth day after treatment,group A and group B patients serum sodium values were 138.44±7.02 mmol/L and 131.26±6.06 mmol/L,compared with before treatment (130.54±5.24)mmol/L and (129.44±5.15)mmol/L(P<0.05);the urinary production of group A and group B patients were (3 124.2±689.2)ml and (1 722.3±625.7)ml,compared with before treatment (1 253.6±504.4)ml and (1 277.5±647.3)ml,with significant difference (P<0.05).ConclusionTolvaptan for cirrhotic ascites complicated with hyponatremia in patients with Na+has obvious control effect,has significant effect compared with conventional treatment.

Tolvaptan; Cirrhosis of the liver; Ascites; hyponatremia

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.12

福建省衛(wèi)生系統(tǒng)中青年骨干人才培養(yǎng)項目資助計劃(2013-ZQN-ZD-33)

鄭東陽，通信作者，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：消化內(nèi)科臨床及內(nèi)鏡，郵箱：lpluck_66@yeah.net。

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