貝伐珠單抗靶向治療轉移性結腸癌患者的臨床研究

曾茹，陳莉林，葉煌陽，張映紅，呂曉君

(廈門大學附屬第一醫院 腫瘤內科，福建 廈門 361001)

貝伐珠單抗靶向治療轉移性結腸癌患者的臨床研究

曾茹，陳莉林，葉煌陽，張映紅，呂曉君Δ

(廈門大學附屬第一醫院 腫瘤內科，福建 廈門 361001)

目的 探討貝伐珠單抗聯合FOLFOX-6化療方案治療轉移性結腸癌患者的臨床效果。方法 選取行化療的轉移性結腸癌患者84例進行本次臨床研究，其中研究組(n=30)采用貝伐珠單抗注射液聯合FOLFOX-6治療，對照組(n=54)采用單純FOLFOX-6化療方案治療，隔14d治療1次，連續治療3～5次。對比2組患者的臨床療效及遠期預后。結果 研究組的緩解率46.67%、總有效率86.67%均顯著高于對照組的14.81%、62.96%，差異均具有統計學意義(P<0.05)；研究組的無進展生存期(progression-free survival ，PFS)7.0個月、總生存期(overall survival，OS) 21.0個月均顯著長于對照組的4.0、15.0個月，差異均具有統計學意義(P<0.05)；研究組24個月存活18例、失訪2例，對照組24個月存活24例，失訪3例，研究組的存活率與對照組比較差異無統計學意義(60.00%vs.44.44%,χ2=1.867)。結論 貝伐珠單抗聯合FOLFOX-6化療方案治療轉移性結腸癌具有較好的臨床效果及安全性。

貝伐珠單抗；FOLFOX-6；轉移性結腸癌

結腸癌(colon cancer)是臨床上較為常見的消化系統惡性腫瘤，近年來相關研究顯示結腸癌的發病率可達43/10萬人以上，且近三年來呈現出了一定的上升趨勢[1]。結腸癌患者容易發生淋巴結、血行及遠處轉移，遠期臨床預后較差。

發生遠處轉移的結腸癌患者占到了結腸癌發病總數的15%以上，由于患者的臨床分期較晚，往往失去了手術機會[2]。綜合性治療仍然是目前臨床上治療轉移性結腸癌的主要方式，其中包括FOLFOX-6化療方案等在內的經典化療方案，可以有效提高患者的生存時間、改善遠期臨床預后。但單純靜脈化療等治療的臨床局限性較為明顯，轉移性結腸癌患者的病情進展率仍然可達20%以上，患者的中位生存期較短[3-4]。阿瓦斯汀是新型的分子靶向治療藥物，可以通過腫瘤新生血管的形成抑制病情的進展[4]。本研究探討了FOLFOX-6化療聯合貝伐珠單抗注射液靶向治療轉移性結腸癌的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月～2013年12月在廈門大學附屬第一醫院廈門腫瘤醫院腫瘤內科接受化療治療的轉移性結腸癌患者84例進行本次臨床研究，根據患者自主選擇，分為研究組30例，對照組54例。與患者簽署知情同意書，報醫院醫學倫理委員會批準。

研究組30例患者，男18例、女12例，年齡38～69歲，平均(49.2±10.3)歲，病理類型：腺癌22例、黏液腺癌8例；治療前美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～1分24例，2分6例；分化程度：高分化6例、中分化18例、低分化6例；既往治療：一線13例、二線及以上17例。對照組54例患者，男34例、女20例，年齡39～69歲，平均(51.4±11.7)歲，病理類型：腺癌34例、黏液腺癌20例；治療前ECOG評分0～1分45例、2分9例；分化程度：高分化12例、中分化30例、低分化12例；既往治療：一線25例、二線及以上29例。2組患者的基礎資料差異無統計學意義。

納入標準：年齡18～69歲；診斷標準參考中華醫學會外科學分會的相關診斷標準[5]；經過組織病理學診斷為轉移性結腸癌患者；美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分[6]0～2分。

排除標準：預計生存時間<3個月的患者；伴有嚴重的肝腎功能障礙、精神疾病、內分泌疾病、造血系統疾病的患者；對本研究化療藥物嚴重不耐受的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組靜脈化療方案：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20040817)100 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，注射用亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H32022391)400 mg/m2靜脈滴注2 h，d1；5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字：H310205893) 2 400～3 000 mg/m2civ 46 h，d1，2 w重復用藥，連續化療3～5次。觀察組在對照組靜脈化療的基礎上聯合分子靶向藥物治療：貝伐珠單抗注射液(注冊證號：S20120068，瑞士羅氏制藥公司)5 mg/kg加入100 mL0.9%NaCl注射液中靜脈滴注，在90 min內滴注完畢，每隔14 d治療1次，連續治療3～5次。

1.2.2 療效評價標準：參照RECIST實體瘤療效評價標準[9]分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。CR：可見病灶完全消失，維持1個月以上；PR：腫瘤最大直徑之和縮小>30%；SD：介于PR和PD之間的患者；PD：腫瘤的最大徑之和增加20%以上或出現新病灶。緩解率=CR+PR、總有效率=CR+PR+SD。

對比2組患者的無進展生存時間(progression-free survival，PFS)、總生存時間(overall survival，OS)及24個月的生存率。

不良反應參照WHO不良反應5級分級標準[9]：0度：無不良作用；Ⅰ度：輕度反應；Ⅱ度：中度不良反應；Ⅲ度：嚴重不良反應；Ⅳ度：可以致命的嚴重不良反應；本研究為達到臨床統計需要，將0度和Ⅰ度視為可接受的不良反應程度。

2 結果

2.1 2組患者的近期療效比較 研究組的緩解率46.67%、總有效率86.67%均顯著高于對照組的14.81%、62.96%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者的近期療效比較

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者的預后比較 研究組的PFS 7.0個月、OS 21.0個月均顯著長于對照組的4.0、15.0個月，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見圖1。研究組24個月存活18例、失訪2例，對照組24個月存活24例，失訪3例，研究組的存活率與對照組比較差異無統計學意義(60.00%vs.44.44%,χ2=1.867)。

圖1 2組患者無進展生存及總生存曲線Fig.1 Progression-free survival and overall survival curve of two groups

2.3 不良反應觀察 研究組和對照組的各種不良反應發生率比較差異無統計學意義。見表2。

表2 不良反應發生率比較(n)

3 討論

不良的飲食習慣、吸煙及遺傳易感因素等，均可以促進結腸癌的發生。由于結腸部分的淋巴管、毛細血管等的引流較為豐富，臨床上結腸部位的惡性腫瘤的轉移發生率較高，同時由于結腸癌的早期篩查手段較為局限，中晚期的結腸癌的發病率仍然呈現出了明顯的高發態勢。5.5%的結腸癌患者早期診斷時已存在明顯的淋巴結轉移，而7.5%以上的患者早期診斷時已存在肺部、肝臟或者腹腔內其他器官的轉移[7-8]。FOLFOX-6靜脈化療可以通過抑制結腸癌細胞的DNA復制、染色體擴增或者紡錘體等分離等過程，進而抑制腫瘤細胞增殖活性，促進其凋亡。但臨床資料顯示，FOLFOX-6靜脈規律化療的臨床總體有效率仍然不足60%，患者的中位生存時間不足34個月，且5年生存率不高，臨床治療具有一定的局限性[9]。

在對于結腸癌發病過程中的基礎研究表明，腫瘤新生血管的形成對于腫瘤病灶的侵襲和轉移具有重要的意義，新生血管可以增加腫瘤組織的血流灌注、提高腫瘤細胞的增殖活性[10-11]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促進腫瘤細胞新生血管內皮細胞的分化和成熟，促進新生血管的形成。貝伐珠單抗注射液是重組化的單克隆抗體，在體內可以通過拮抗VEGF受體進而發揮抑制VEGF下游信號通路的作用。貝伐珠單抗注射液在抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡等方面具有重要的藥理作用，相關研究已經證實貝伐珠單抗注射液在結腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤中的臨床輔助治療價值[12-13]，但相關研究的樣本量較少。本研究探討了貝伐珠單抗注射液治療后的近期及遠期臨床治療效果，并分析了其臨床安全性。

本研究中觀察組在常規靜脈化療的基礎上聯合貝伐珠單抗注射液，近期療效分析可見觀察組的緩解率和總體有效率均明顯高于單純化療組，差異具有統計學意義(P<0.05)，表明聯合貝伐珠單抗注射液治療可以提高轉移性結腸癌的臨床治療效果。貝伐珠單抗注射液可以通過抑制腫瘤血管形成，導致腫瘤組織細胞的血流灌注不足，腫瘤細胞發生缺血缺氧性壞死，從而進一步提高其臨床治療效果。 Kawczyk-Krupka等[14]研究者通過回顧性分析了56例轉移性結腸癌患者的臨床資料，發現分子靶向治療聯合靜脈化療可以提高15%左右的臨床治療有效率，這與本研究的結論較為一致，同時Kawczyk-Krupka等認為貝伐珠單抗注射液的治療周期越長，其臨床治療效果越為顯著。無進展生存時間、總生存時間等是評估惡性腫瘤患者遠期生存的重要指標，觀察組聯合貝伐珠單抗注射液治療后的PFS及OS均明顯高于對照組(P<0.05)，遠期生存預后明顯改善。但需要注意的是，本研究中報道的OS為21.0個月，與Kawczyk-Krupka等研究者報道的16.5個月的平均OS生存期具有一定的差距，考慮可能于樣本量的不足、臨床資料的納入排除偏移及基礎合并癥等有關。同時觀察組的存活率較高，可達60%以上，患者遠期存活率的改善考慮可能與貝伐珠單抗注射液促進腫瘤病灶萎縮、抑制患者病情的進展等有關。對于其臨床安全性的研究可見，觀察組少數患者雖然發生了骨髓抑制、肝腎功能損傷，但癥狀較輕，且于單純化療組相比差異無統計學意義，提示聯合貝伐珠單抗注射液治療并不會增加化療的副反應的發生，安全性較為可靠。

綜上所述，對于轉移性結腸癌，在化療的基礎上聯合貝伐珠單抗注射液治療，可以提高患者的近期及遠期治療指標，改善患者的遠期生存率，同時其臨床安全性較為可靠。但本研究存在以下不足：樣本量不足，缺乏多中心的研究；轉移性結腸癌患者的臨床資料存在一定的偏移。

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(編校：苗加會)

Bevacizumab targeted therapy in metastatic colon cancer

ZENG Ru, CHEN Li-lin, YE Huang-yang, ZHANG Ying-hong, LV Xiao-junΔ

(Department of oncology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Tumor Hospital, Xiamen 361001, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of bevacizumab combined with FOLFOX-6 chemotherapy in the treatment of patients with metastatic colon cancer.Methods84 patients with metastatic colon cancer who

chemotherapy and were divided into study group of 30 patients received bevacizumab injection combined with FOLFOX-6, and control group of 54 patients received FOLFOX-6 chemotherapy.The curative effect and long-term prognosis between the two groups were compared.ResultsThe remission rate (46.67%) and the total effective rate(86.67%) in the study group were significantly higher than those in the control group (14.81%, 62.96%), the differences were statistically significant (P<0.05); The progression-free survival (PFS) (7.0 months) and the overall survival (OS)(21.0 months) in the study group were significantly longer than that (4.0 months, 15.0 months) in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05).In the study group, the survival time of 18 patients was longer than 24 months, 2 patients lost of follow-up.In the control group,the survival time of 24 patients was longer than 24 months, 3 patients lost of follow-up; there was no significant difference in survival rate between study group and control group (60.00% vs.44.44%), but the difference was not statistically significant (χ2=1.867).ConclusionBevacizumab combined with FOLFOX-6 chemotherapy in the treatment of metastatic colon cancer has good clinical effect and safety.

bevacizumab; FOLFOX-6; metastatic colon cancer

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.47

曾茹，女，碩士，副主任醫師，研究方向：消化道腫瘤的綜合治療，E-mail：zengruys@163.com；呂曉君，通信作者，女，碩士，主任醫師，研究方向：晚期結直腸癌多學科綜合治療，E-mail：lvxjunys@126.com。

R735.3+5

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