小劑量糖皮質激素聯合口服茶堿片治療小兒哮喘的療效觀察

陳慶海

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臨床研究

小劑量糖皮質激素聯合口服茶堿片治療小兒哮喘的療效觀察

陳慶海

518100 廣東 深圳，深圳市寶安區中醫院兒科

【摘要】目的比較小劑量糖皮質激素聯合口服茶堿片或聯合長效β2受體激動劑在治療小兒哮喘上的臨床療效，為小劑量糖皮質激素聯合茶堿治療小兒哮喘提供臨床證據。方法深圳市寶安區中醫院兒科收治患有持續性中度哮喘患兒82例，隨機分為聯合長效β2受體激動劑組和聯合茶堿組各41例。均予以糖皮質激素治療，聯合長效β2受體激動劑組在糖皮質激素的基礎上又予以長效β2受體激動劑治療，而聯合茶堿組又予以氨茶堿治療，治療周期均為12周。于治療開始前及結束后對兩組患兒進行哮喘日間癥狀評分、夜間癥狀評分、最大呼氣流速進行統計，并對比兩組總有效率，注意監測兩組藥物的副反應。結果聯合長效β2受體激動劑組和聯合茶堿組總有效率分別為90.2%(37/41)和73.2%(30/41)，差異有統計學意義(P<0.05)；在呼氣最大流速方面，兩組患兒在治療前與治療后相比較，差異有統計學意義(P<0.01)，而治療后兩組患兒呼氣最大流速相比差異無統計學意義(P>0.05)；在癥狀的日間評分和夜間評分方面，治療后相比治療前兩組患兒的評分都具有較大改善，治療后與治療前的差異有統計學意義(P<0.01)，而治療后聯合長效β2受體激動劑組與聯合茶堿組相比，日間、夜間癥狀評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組副反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論小劑量糖皮質激素聯合茶堿治療小兒哮喘的臨床療效肯定，與小劑量糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑的治療方案有類似的療效，兩者副反應發生率也相近，值得向臨床推廣。

【關鍵詞】支氣管哮喘；小劑量糖皮質激素；茶堿；療效；兒童

支氣管哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病，2000年中國城區兒童哮喘的患病率調查結果顯示，兒童哮喘的患病率為1.97%，2年現患病率為1.54%，呼吸道感染和過敏為其主要致病因素[1]。哮喘的本質是氣道的一種慢性炎癥病變，由多種細胞，包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞等炎性細胞以及氣道上皮細胞參與[2]。在這種慢性炎癥反應的刺激下，氣道呈一種高反應性，進而出現支氣管廣泛多變的可逆性氣流受限[3]。其臨床表現是反復發作的喘息、咳嗽、氣急、胸悶，多與接觸變應原、冷空氣等有關[4]。本研究旨在對比小劑量糖皮質激素聯合茶堿或長效β2受體激動劑在治療小兒哮喘上的臨床療效和副反應，為小劑量糖皮質激素聯合茶堿治療小兒哮喘提供臨床證據。

1資料與方法

1.1臨床資料2012年8月至2014年8月深圳市寶安區中醫院兒科收治住院的患有持續性中度哮喘患兒82例，按隨機數字表法分為聯合長效β2受體激動劑組和聯合茶堿組各41例。聯合長效β2受體激動劑組中男24例，女17例；年齡1～9歲；平均(7.76±2.81)歲。聯合茶堿組中男22例，女19例；年齡1～10歲，平均(7.78±2.83)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。1.2診斷標準參照2008版由中華醫學會兒科學會呼吸學組制定的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[5]。

1.3納入標準(1)符合支氣管哮喘的診斷標準；(2)年齡1～10歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4排除標準(1)有長期規律服用激素史者；(2)有糖皮質激素的禁忌證者；(3)先天性免疫缺陷、反復慢性或急性心肺疾患者。

1.5治療方法聯合長效β2受體激動劑組使用舒利迭(英國葛蘭素史克公司)，每次1吸(50 μg沙美特羅和100 μg丙酸氟替卡松)，每日2次，治療12周。聯合茶堿組使用輔舒酮(英國葛蘭素史克公司)100 μg，每日2次，加口服緩釋茶堿片(廣州白云山光華制藥公司)，給藥劑量2～3 mg/kg，每日2次，治療12周。

1.6觀察指標于治療開始前及結束后對兩組患兒進行哮喘日間癥狀評分、夜間癥狀評分、最大呼氣流速進行記錄，囑患兒每3周來院復查，以調整劑量并監測副反應。

1.7哮喘的癥狀評分標準(1)日間癥狀評分：0分為無任何哮喘癥狀；1分為間歇出現輕微不適，易被忽視；2分為有中度或癥狀頻繁出現，表現為不適或影響正常活動至少1次；3分為持續發作，影響日常活動。(2)夜間癥狀評分：0分為夜間無任何哮喘癥狀；1分為夜間因呼吸困難憋醒1次或有早醒癥狀；2分為憋醒和早醒癥狀>2次；3分為夜間經常性憋醒，但尚能間斷入眠；4分為失眠，端坐呼吸，不能入眠[6]。

1.8療效判定標準(1)臨床控制：有輕度發作也不需要藥物可自行緩解；(2)顯效：哮喘發作較治療前明顯減輕，偶有輕度發作，不用支氣管擴張劑；(3)好轉：哮喘癥狀有所減輕，仍需用支氣管擴張劑；(4)無效：未達到上述標準[7]。

2結果

2.1兩組總有效率比較見表1。

表1　兩組總有效率比較[n(%)]

注：與聯合茶堿組比較，χ2=4.00，P<0.05。

表1結果表明，聯合長效β2受體激動劑組總有效率高于聯合茶堿組，差異有統計學意義(P<0.01)。2.2兩組治療前后最高呼氣流速水平比較見表2。

表2　兩組治療前后最高呼氣流速水平比較±s,L/s)

注：與治療前比較，at=3.24,2.24，P<0.01。

表2結果表明，兩組治療后最高呼氣流速高于治療前，差異有統計學意義(P<0.01)；聯合長效β2受體激動劑組治療后最高呼氣流速與聯合茶堿組比較差異無統計學意義(t=0.75,P>0.05)。2.3兩組日夜間癥狀評分比較兩組治療前后日夜間癥狀評分比較差異有統計學意義(P<0.01)；聯合長效β2受體激動劑組治療后日夜間評分與聯合茶堿組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　兩組患兒日夜間癥狀評分比較±s，分)

注：與治療前比較，at=7.33，5.85，6.55，5.41，P<0.01。

2.4不良反應聯合長效β2受體激動劑組副反應發生率為14.6%(6/41)，聯合茶堿組副反應發生率為17.1%(7/41)，兩者比較差異無統計學意義(P>0.05)。聯合長效β2受體激動劑組主要副反應為口咽部不適、心悸；聯合茶堿組主要副反應為胃腸道不適、失眠。兩組患兒均能耐受，兩組均無一例因副反應退出治療。

3討論

支氣管哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病。現一般認為小兒哮喘的發生主要與免疫因素、神經精神內分泌因素、遺傳學因素等有關，而氣道慢性炎癥被視為哮喘的本質[8]。反復的慢性炎癥將引起氣道高反應性，引起廣泛多變的可逆性氣流受限，進而導致氣道壁增厚和基質沉淀、膠原沉積、上皮下纖維化、平滑肌增生與肥大，上皮下網狀層增厚，引起氣道重塑，這將對肺功能可能產生不可逆性損傷，對患兒的生長發育和身心健康造成嚴重的不良影響。因此支氣管哮喘規范化的診斷和治療，特別是長期管理對提高哮喘的控制水平，改善患兒的生命質量至關重要[9]。

目前臨床上用于治療哮喘的藥物可分為緩解性藥物和控制性藥物。緩解性藥物主要用于急性發作期，用以緩解氣道痙攣，恢復肺功能，改善低氧血癥。控制性藥物用藥的目的主要是減少哮喘發作的頻率和減輕發作時的癥狀。糖皮質激素是目前控制哮喘最有效的藥物，它能夠抑制嗜酸性粒細胞等炎癥細胞的聚集，抑制炎癥介質的生成釋放，能有效控制哮喘的發生，哮喘急性發作時還可以用來緩解病情[10]。糖皮質激素是一種強效的氣道局部抗炎藥，其主要作用機制是與細胞內的受體結合形成糖皮質激素受體復合物調節轉錄，從基因層面減少炎癥因子的表達，經研究證實其能有效抑制小兒哮喘支氣管內的炎癥細胞聚集和炎癥因子的釋放[11]。但糖皮質激素作為一種調節糖、脂肪、蛋白質的生物合成和代謝的激素，有著較多的副反應，長期應用出現浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿病、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥狀，對兒童的生長發育不利，故目前一般不主張長期口服糖皮質激素治療兒童哮喘。而糖皮質激素吸入劑較口服制劑的全身副反應明顯減少，且能夠有效控制癥狀[12]。為進一步有效降低糖皮質激素的副反應，并增強藥物控制兒童支氣管哮喘的有效率，對于中度持續性哮喘的患兒通常使用小劑量糖皮質激素外加另一種治療哮喘的藥物，β2受體激動劑主要通過激活支氣管上皮的β2腎上腺素受體，以激活腺苷酸環化酶，后者能夠穩定肥大細胞和嗜堿性粒細胞的細胞膜，減少其脫顆粒，減少炎癥介質的釋放[13]。低劑量茶堿也具有抗炎和免疫調節的作用，其能夠抑制磷酸二酯酶活性影響炎癥細胞的功能,抵制細胞因子的產生和炎癥介質的釋放,減少過敏原遲發反應和降低氣道反應性[14]。

國內外其他專家學者也在進行有關小劑量糖皮質激素聯合聯合長效β2受體激動劑與小劑量糖皮質激素聯合茶堿兩種方法治療小兒支氣管哮喘的臨床療效和副反應的對比。韓賓[14]研究結果顯示，小劑量糖皮質激素聯合聯合長效β2受體激動劑與小劑量糖皮質激素聯合茶堿兩種方法在改善癥狀和肺功能、抗氣道炎癥方面有相似的療效，且治療6周茶堿組平均費用較聯合長效β2受體激動劑組低,在中低收入人群小劑量糖皮質激素聯合茶堿可作為治療首選。本研究結果表明，小劑量糖皮質激素聯合茶堿治療小兒哮喘的總有效率與經典小劑量糖皮質激素聯合聯合長效β2受體激動劑的總有效率相近，且在改善肺功能和改善患者臨床癥狀和生活質量上的臨床療效肯定，與小劑量糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑的治療方案有類似的療效，與國內外其他學者的研究結果相符。

在副反應方面，蔡曉紅等[15]研究結果顯示，小劑量茶堿配合吸入糖皮質激素,可使皮質激素減量過程縮短,維持劑量小,因而減少了激素的副反應,幾乎不產生茶堿的不良反應。王瑛等[16]研究結果表明，持續吸入小劑量糖皮質激素6～8個月臨床癥狀得到良好控制，呼氣峰流速值明顯改善。生長發育、骨與鈣磷代謝未受影響。本研究結果表明，小劑量糖皮質激素聯合茶堿與小劑量糖皮質激素聯合聯合長效β2受體激動劑的副反應發生率相似，安全性可靠，與國內其他學者的研究結果相同。

綜上所述，小劑量糖皮質激素聯合茶堿治療小兒哮喘的臨床療效肯定，與小劑量糖皮質激素聯合聯合長效β2受體激動劑的治療方案有類似的療效，兩者副反應發生率也相近，值得向臨床推廣。

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(本文編輯：劉穎)

Clinical effect of low-dose glucocorticoid combined with oral theophylline tablets in the treatment of children with asthma

CHENQinghai.

DepartmentofPediatrics，GuangdongProvinceShenzhenBaoanDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicine，Shenzhen518100,China.

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical effect of low-dose glucocorticoid combined with oral theophylline tablets with that of low-dose glucocorticoid combined with long-acting beta2 receptor agonists in the treatment of children with asthma and provide evidence for clinical application of the former.MethodsA total of 82 children with persistent moderate asthma admitted to the Pediatric Department of Baoan TCM Hospital were included in the study，and they were randomly divided into two groups：group A with combination treatment of long-acting beta2 receptor agonists(41 cases) and group B with theophylline(41 cases).Both groups received glucocorticoid treatment；meanwhile，group A was given long-acting beta2 receptor agonists and group B was given theophylline.The treatment course lasted for 12 weeks in both groups.The daytime symptom score，night symptom score and maximum expiratory flow rate were recorded before and after treatment，and the total effective rate was compared between the two groups.The adverse reactions in these two groups were also monitored.ResultsThe total effective rate was 90.2% in group A and 73.2% in group B，the difference being of statistical significance(P<0.05)；with regard to maximum expiratory flow rate，there was statistical difference before and after treatment in both groups(P<0.01)，but no difference was found between the two groups after treatment(P>0.05).The daytime symptom score and night symptom score were improved a lot after treatment in both groups with statistical significance(P<0.01),but there was no difference between the two groups(P>0.05).ConclusionThe treatment with low-dose glucocorticoid combined with theophylline has definite effect on children with asthma,and its effect is similar to that of glucocorticoid combined with long-acting beta2 receptor agonists.The incidence of adverse reactions is also similar,so it is worthy of clinical application.

【Keywords】Bronchial asthma;Low-dose glucocorticoid;Theophylline;Effect；Child

作者簡介：陳慶海(1979-)，男，醫學碩士，主治醫師。研究方向：小兒內科疾病的診斷與治療，E-mail：2948866715@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.012

【中圖分類號】R725.6

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-3865(2016)03-0286-04

(收稿日期：2015-12-19)