烏司他丁對骨科大手術圍手術期老年患者凝血功能的影響

陳 曦 周 宇 劉樹平 周 慶 張德盛 劉躍洪*

（德陽市人民醫院骨科，四川 德陽 618000）

烏司他丁對骨科大手術圍手術期老年患者凝血功能的影響

陳 曦 周 宇 劉樹平 周 慶 張德盛 劉躍洪*

（德陽市人民醫院骨科，四川 德陽 618000）

【提要】目的 分析烏司他丁對骨科大手術圍手術期老年患者凝血功能影響。方法 選擇2014年8月至2015年12月行骨科大手術患者140例，隨機分為研究組與對照組，每組70例。研究組患者圍手術期給予烏司他丁5000 U/（kg·h）持續泵注；對照組同期給予等劑量生理鹽水輸注。分別于術前、術中1 h以及術后6 h采外周靜脈檢測凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT），血栓彈力圖測量其指標Angle角與MA值，散色比濁法檢測血漿D-二聚體含量。酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6（IL-6）與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量變化。術后采用血管超聲檢測雙側下肢血管以及肌間從血管血栓形成發生率。結果 2組患者性別、年齡、體質量指數、手術類別、基礎疾患等基礎資料差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前，2組患者凝血功能指標PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-6、TNF-α以及下肢血栓形成發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術中1 h與術后6 h，2組患者血漿PT、APTT時間延長、Angle角、MA值、D-D值增加，IL-6、TNF-α水平升高。其中，研究組患者血栓彈力圖Angle角、MA值增加幅度與血清IL-6、TNF-α水平升高幅度不明顯，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后，研究組下肢靜脈血栓發現率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 老年骨科大手術圍手術期，給予烏司他丁持續泵入有助于改善患者血液高凝狀態，加快纖溶系統功能恢復，減緩血栓形成速度，降低雙下肢靜脈血栓發生率以及相關臨床出血并發癥。

烏司他?。还强疲谎ㄐ纬?；凝血

［Key words］Ulinastatin； Department of orthopedics； Thrombosis； Blood coagulation

骨科大手術圍手術期間，靜脈血栓形成發生率高。盡管目前抗凝治療對于骨科大手術術后靜脈血栓形成預防已經形成臨床共識。但對于圍手術期患者，如何有效解決臨床血栓形成與出血風險，一直存在爭議。研究顯示圍手術期，患者凝血機制改變與機體炎性反應關系密切。炎性反應程度越高，機體凝血異常發生率越高。有效調節機體炎性反應程度是否有助于改善患者凝血機制，尚缺乏研究［1-2］。烏司他丁是主要抗炎性反應拮抗劑。課題試分析烏司他丁對骨科大手術圍手術期老年患者凝血功能影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選擇2014年8月至2015年12月行骨科大手術患者140例，男74例，女66例；平均年齡（68.72±9.81）歲。髖關節置換術23例，膝關節置換術38例，股骨粗隆間骨折內固定術40例，脊柱植骨手術21例，骨盆骨折等嚴重復雜創傷性骨科手術18例。入組患者標準：①年齡＞60歲；②手術時間＞1 h。排除標準：①嚴重肝腎功能以及心臟功能不全；②既往存在靜脈血栓形成者；③合并嚴重感染以及凝血機制異常者。本研究得到醫院倫理委員會批準，所有治療方案獲得患者或者家屬的知情同意。

1.2 分組方法：入組患者隨機分為研究組與對照組，每組70例。研究組患者圍手術期給予烏司他丁［天普洛安，廣東天普生化藥業，國藥準字H20040506，5000 U/（kg·h）］持續泵注；對照組同期給予等劑量生理鹽水輸注。治療時間為手術開始后連續3 h。研究組患者70例，男39例，女31例；平均年齡（65.71±6.39）歲，BMI（26.73±3.75）kg/m2；對照組患者70例，男35例，女35例；平均年齡（66.38±6.53）歲，BMI（27.69±3.81）kg/m2。2組患者性別、年齡、體質量指數、手術類別、基礎疾患等基礎資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 PT、APTT指標比較

表2 血栓彈力圖指標比較

表3 IL-10、TNF-α指標比較

1.3 臨床指標：分別于術前、術中1 h以及術后6 h采外周靜脈檢測凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT），血栓彈力圖（TEG）測量其指標Angle角與MA值，散色比濁法檢測血漿D-二聚體（D-D）含量。酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6（IL-6）與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量變化。術后采用血管超聲檢測雙側下肢血管以及肌間從血管血栓形成發生率。TEG購自美國Hemoscope公司生產的5000型血栓彈力圖儀，原廠試劑。D-D購自德國TECO公司。酶聯免疫吸附實驗試劑盒購自南京建成生物科技有限公司。

1.4 統計學分析：采用SPSS 21.0統計軟件進行數據分析，計量資料用（±s）表示，2組比較采用t檢驗分析；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 PT、APTT指標比較：治療前，2組患者凝血功能指標PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-10、TNF-α以及下肢血栓形成發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術中1 h與術后6 h，2組患者血漿凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）時間延長。其中，研究組患者升高幅度不明顯，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）見表1。

2.2 血栓彈力圖指標比較：治療前，2組患者血栓彈力圖指標Angle角、MA值差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術中1 h與術后6 h，2組患者Angle角、MA值增加。研究組患者血栓彈力圖Angle角、MA值增加幅度較小，與對照組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）見表2。

2.3 IL-6、TNF-α指標比較：治療前，2組患者血清IL-6、TNF-α指標差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術中1 h與術后6 h，2組患者血清IL-6、TNF-α水平增加。研究組患者IL-6、TNF-α水平上升幅度較小，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）見表3。

2.4 D-D指標與雙下肢血栓發生率比較：治療前，2組患者D-D指標與雙下肢血栓發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術中1 h與術后6 h，2組患者D-二聚體（D-D）水平增加。但研究組與對照組患者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后，研究組患者雙下肢靜脈血栓形成發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）見表4。

表4 D-D指標與雙下肢血栓發生率比較

3 討 論

骨科大手術多見于髖、膝關節以及脊柱等部位損傷，手術時間長，創傷大，機體應激反應重，同時，由于患者臨床發病多見于老年患者，機體臟器功能儲備差，各種因素刺激綜合反應極易導致術中患者凝血機制異常，術中發生致命性肺靜脈血栓形成或者雙下肢靜脈血栓發生率明顯升高，機體圍手術期臨床并發癥風險加大。骨科大手術患者術后給予抗凝治療已經成為臨床共識。但近年來，研究［3］顯示骨科大手術術后抗凝治療盡管使肺靜脈栓塞以及雙下肢靜脈血栓發生率下降，但患者臨床出血風險也明顯增加。如何尋找有效改變患者血液高凝機制同時又不導致患者術后出血風險增加的治療方法一直是臨床研究的重要課題，對于骨科大手術患者，目前所有的抗凝治療均主張在術后6～12 h后給予，對于術中患者高凝風險的干預一直缺乏有效手段。近年來，有研究［4-5］表明骨科創傷后靜脈血栓形成處于血管壁損傷、以及外傷后導致的血流因素外，血液高凝機制改變與炎性反應也密切相關。炎性反應是機體最常見的病理反應過程。其對損傷因子的反應既是病理性應激反應，也是機體質量要的保護性炎性防御反應。炎性反應貫穿損傷始終。細胞因子與炎性介質是炎性反應的重要介質。有效遏制損傷后炎性爆發反應有助于減輕機體損傷程度。烏司他丁是尿液分離純化一種酸性蛋白，為一種廣譜酶抑制劑，既往主要應用于拮抗急性胰腺炎或者急性心力衰竭的輔助用藥。既往研究［6］顯示烏司他丁除對于炎性反應具有拮抗作用外，其對于防治血小板聚集、改善血凝狀態也具有一定作用。既往調查研究［7］顯示骨科大手術發生致命性肺靜脈血栓概率較高，發病高峰以圍手術期間較為集中。如何解決圍手術期，患者出血與血栓形成風險的矛盾一直是臨床亟待解決問題。烏司他丁對骨科大手術圍手術期老年患者凝血功能影響是否存在益處，目前尚缺乏研究。

血栓彈力圖是近年來引入國內動態評估患者血凝狀態的一種綜合性新指標。通過分析患者凝血過程與纖溶過程曲線圖來動態評估患者血液凝固性變化過程。綜合指標參數主要包括凝血反應時間、代表啟動凝血機制時間，血塊動力參數包括K值反應血凝塊形成速率，Alpha值代表凝血速度快慢，角越大，代表纖維蛋白形成越快。血塊形成強度（MA值）代表血凝塊的最大強度與硬度，主要反應血小板的積聚功能。近年來有研究顯示血栓彈力圖指數中Angle角、MA值可以有效反應患者的凝血機制。也有研究［8-9］顯示將MA作為判斷抗凝治療終點預測下肢靜脈血栓的最佳診斷指標。PT、APTT是反應機體纖溶功能的主要參數。D-二聚體是臨床判斷血凝異常主要陽性指標，其水平升高與靜脈血栓形成關系密切。IL-6、TNF-α是機體炎性反應主要指標，其水平高低與機體炎性反應程度關系一致。課題研究發現治療前，2組患者凝血功能指標PT、APTT、Angle角、MA值、D-D值、IL-6、TNF-α以及下肢血栓形成發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。與術前比較，術中1 h與術后6 h，2組患者血漿PT、APTT時間延長、Angle角、MA值、D-D值增加，IL-6、TNF-α水平升高。其中，研究組患者血栓彈力圖Angle角、MA值增加幅度與血清IL-6、TNF-α水平升高幅度不明顯，與對照組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。術后，研究組下肢靜脈血栓發現率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。課題研究結果表明給予老年骨科大手術圍手術期靜脈烏司他丁泵入治療后，可以顯著改善改善患者血液粘稠度，減慢血栓形成速度，同時對于凝血機制調節效果顯著。二者術后D-二聚體水平差異無統計學意義，分析原因可能與D-二聚體水平受臨床影響因素較多。近年來也有研究［10］顯示D-二聚體水平增高程度與血栓形成發病率無明顯相關。但其水平陰性值可以有效排除靜脈血栓形成，陰性預測值較高。

綜上所述，老年骨科大手術圍手術期，給予烏司他丁持續泵入有助于改善患者血液高凝狀態，加快纖溶系統功能恢復，減緩血栓形成速度，降低雙下肢靜脈血栓發生率以及相關臨床出血并發癥。

［1］ 恩和，陳繼營，楊瑞，等.血栓彈力圖評價全髖置換術圍手術期利用利伐沙班后的凝血功能改變［J］.解放軍醫學院學報，20130，34（8）: 831-834.

［2］ 耿瑋，張志剛，皮斌，等.血栓彈力圖與傳統凝血檢查監測圍關節置換期的凝血狀態［J］.中國組織工程研究，2015，19（48）:7709-7711.

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［4］ 申練兵，譚俊銘，王金鑫，等.骨科大手術患者手術前后凝血系統相關指標的變化［J］.實用醫學雜志，2013，29（24）:3995-3997.

［5］ 唐帥，齊振紅，劉碩，等.烏司他丁對雙側全膝關節置換術后凝血功能和下肢深靜脈血栓形成的影響［J］.臨床麻醉學雜志，2014，30（4）:333-335.

［7］ 劉澤文，嚴國勝，劉會長.烏司他丁對人工關節置換術患者凝血和纖溶系統的影響［J］.臨床和實驗醫學雜志，2012，11（18）:1451-1453.

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The Effect of Ulinastatin on Coagulation Function on Department of Orthopedics Surgery in Elderly Patients with Perioperative Period

CHEN Xi， ZHOU Yu， LIU Shu-ping， ZHOU Qing， ZHANG De-sheng， LIU Yue-hong
（Department of Orthopedics， Deyang People's Hospital， Deyang 618000， China）

Objective To analyze the effect of ulinastatin on coagulation function on department of orthopedics surgery in elderly patients with perioperative period. Methods Between August 2014 and December 2015 the 140 cases of patients coming from department of orthopedics surgery were randomly divided into study group and control group of 70 cases. During perioperative period， the patients in the study group had received continuous infusion of ulinastatin 5000 U/（kg·h）；Meanwhile， the patients in the control group had been completed with the same dose normal saline infusion. Respectively in preoperative， intraoperative 1 h and postoperative 6 h， the index of prothrombin time（PT）， activated partial thromboplastin time（APTT）， thromboelastography measurement index: Angle angle and Ma value， and the detection of plasma D-dimer levels were analyzed. The levels of serum interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected with enzyme-linked immunosorbent assay technology. After surgery， the incidence rate of vascular thrombosis coming form bilateral lower extremity vascular and muscle were detected by using vascular ultrasound. Results Before treatment，there was no significant difference between the two groups in basic data as for the index of PT， APTT， Angle， MA， D-D， IL-6， TNF-α and the incidence of lower limb thrombosis（P＞0.05）. Compared with preoperative， 1 h and 6 h in postoperative， the index of plasma PT， APTT time， Angle angle， MA value， D-D value increased， IL-6， TNF-α levels increased in the two groups of patients. Among them， the index of Angle angle， MA value and the serum IL-6， TNF-α levels increased significantly in the study group， compared with the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. After surgery， the incidence rate of lower extremity venous thrombosis in the study group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion For the elderly patients coming form the orthopedic large surgery， ulinastatin continuous pumping treatment is helpful to improve the hypercoagulable state and accelerate the fibrinolytic system function recovery， slowing thrombosis rate， decrease the incidence rate of the clinically relevant bleeding complications occurred in lower extremity venous thrombosis.

R68

B

1671-8194（2016）14-0016-03

E-mail： liuyuehong@vip.sina.com