淋巴細胞總數水平對直腸癌根治術后患者的臨床意義及長期預后的影響

蔣志強 韓廣森 張健

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淋巴細胞總數水平對直腸癌根治術后患者的臨床意義及長期預后的影響

蔣志強 韓廣森 張健

【摘要】目的 本研究旨在探討術前營養狀態的指標之一，淋巴細胞總數水平，對接受根治手術的直腸癌患者的臨床意義及其與預后的關系。方法 528例符合入組及排除標準的根治性直腸癌患者根據總淋巴細胞數目水平分為2組：低淋巴細胞總數組（淋巴細胞總數＜1.7×109/L）及正常淋巴細胞總數組（淋巴細胞總數≥1.7×109/L）。分析2組患者的臨床病理特點及生存預后差異。結果 低淋巴細胞總數組的患者中老年患者多見，浸潤型的比例亦顯著高于正常組患者。低淋巴細胞總數組中，進展期的浸潤深度分期、淋巴分期、遠處轉移分期、TNM分期以及Dukes分期比例明顯高于對照組。低淋巴細胞組及正常組的患者5年生存率分別為30.3％及52.8％，差異具有顯著的統計學意義。單因素及多因素回歸分析結果均提示低淋巴細胞總數水平是獨立預后不良因素之一。結論 低淋巴細胞總數水平是營養不良的指標之一，其提示著較差的直腸癌臨床病理特點及總體預后。但營養支持對營養不良但需接受根治手術的直腸癌患者長期預后的影響尚有待大規模的臨床驗證。

【關鍵詞】直腸腫瘤； 外科手術； 淋巴細胞總數； 預后

營養不良在消化系統惡性腫瘤患者中常見，甚至高達31.0％［1］，多由于術前長時間進食不足、胃納不佳、腫瘤消耗、腫瘤合并癥（如出血或腸梗阻）、機體代謝異常所致［2］，亦與腫瘤產生的各種細胞因子（如腫瘤壞死因子）導致的肌肉蛋白分解和脂肪動用有關。目前已了解，營養不良狀態對腫瘤患者帶來多種負面的短期影響，如增加手術風險，提高死亡率，增加術后并發癥［3］，生活質量下降以及心理負擔加重。然而營養不良狀態與腫瘤患者，特別是直腸癌患者的長期預后，國內文獻并不多見。淋巴細胞總數是最常用的評估營養不良狀態的指標之一，本研究通過回顧性分析我科收治接受根治手術的直腸癌患者的淋巴細胞總數水平，探討淋巴細胞總數水平作為營養不良的血清學指標之一，對直腸癌患者長期生存預后的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2003年1月至2008年12月入住我科的直腸癌患者，患者納入指標為：1）病理確診為原發性腸腺癌；2）擇期手術；3）腫瘤位于直腸或直乙交界處，腫瘤最低位置距肛門直徑不超過12 cm；4）接受根治手術；5）有完整的術前外周血淋巴細胞總數水平的資料；6）完整的臨床病理資料及隨訪資料。本組患者排除標準包括：1）接受姑息性切除、減狀手術；2）結腸多源癌；3）復發性直腸癌患者；4）合并其他部位的惡性腫瘤；5）組織類型為鱗癌；6）隨訪期間失訪。最終共入組528例接受根治手術的直腸癌患者。

二、研究方法

本組患者采用術前1周內采取外周靜脈采血檢測血清淋巴細胞總數，根據營養不良的標準，定義淋巴細胞總數低于1.7×109/L為低淋巴細胞總數組，血清白蛋白水平≥1.7×109/L為正常淋巴細胞總數組（以下簡稱正常組）。其中低淋巴細胞總數組共238例，占本研究總數的45.1％；正常組患者共有290例，占本研究總數的54.9％。

探討淋巴細胞總數水平與本組直腸癌患者的臨床病理特點（年齡、性別、腫瘤部位、手術方式、大體分型、組織分型、腫瘤浸潤深度、淋巴轉移、遠處轉移、TNM分期、Dukes分期）以及生存預后的關系。本研究的腫瘤部位按照直腸腫瘤最低處至肛門的距離分為2組：距離≤5 cm為低位組，＞5 cm為高位組。將高分化腺癌及中分化腺癌歸為組織分化良好的組織類型，將低分化腺癌、未分化腺癌、印戒細胞癌、粘液腺癌歸為組織分化差型腫瘤。腫瘤的浸潤深度、淋巴轉移、遠處轉移以及TNM分期參照第7版的UICC/AJCC直腸癌指南。

三、統計學分析

采用SPSS 19.0（SPSS 19.0，Chicago，IL，USA）軟件進行統計學分析。定量資料采用均數±標準差的形式表示，定性資料采用數值（百分比）的形式表示。定性資料的組間比較采用卡方檢驗或Fisher′s精確檢驗；采用Life table法了解生存率，采用Kaplan-Meier法制作生存曲線，采用Log-rank檢驗比較組間的生存差異，采用單因素及多因素Cox回歸分析的方法了解影響本組患者總體預后的影響因素。定義P＜0.05為研究分析具有顯著的統計學差異。

結 果

一、淋巴細胞總數與臨床病理特點的關系

本研究的結果發現，低淋巴細胞組的直腸癌患者老年人的比例明顯大于正常組的患者，分別為58.4％及49.3％，差異具有顯著的統計學意義（P＜0.05）。然而淋巴細胞總數水平與性別、腫瘤部位以及直腸的術式方面并無明顯的相關性（P＞0.05），具體資料詳見表1。低淋巴細胞組與正常組在大體分型的分布上具有顯著的統計學差異（P＜0.05），其中低淋巴細胞組的浸潤型比例高達69.7％，明顯高于正常組的58.6％。此外，組織分化較差的組織學類型較常見于低淋巴細胞組，分別為68.9％及31.0％，差異具有顯著的統計意義（P＜0.05）。淋巴細胞的總數水平與T分期、N分期、M分期的分布均有顯著的相關性（P＜0.05），低淋巴細胞總數的患者多處于進展期，其中低淋巴細胞組及正常組患者中TNM分期III期+ IV期的患者比例分別為48.3％及31.0％，Dukes分期C期和D期患者的比例分別為62.6％及45.1％，分布亦具有顯著的統計學差異（P＜0.05）。各種資料詳見表1。

二、淋巴細胞總數與生存預后的關系

（一）淋巴細胞總數與總體生存的關系

通過Kaplan-Meier法，研究發現低淋巴細胞總數水平的總體生存率明顯低于淋巴細胞正常組，詳見圖1。通過Life-Table法檢測兩組患者的生存概況，其中低淋巴細胞組的3年和5年生存率分別為47.6％及30.3％，中位生存期為37.8月；淋巴細胞正常組的患者3年和5年生存率分別為69.7％ 及52.8％，中位生存期為61.3月。

表1 淋巴細胞總數與臨床病理資料在根治性直腸癌患者中的比較表［例（％）］

圖1 淋巴細胞總數水平與總體預后的生存曲線圖

（二）淋巴細胞總數與直腸癌預后因素

通過Cox單因素回歸分析，將年齡、性別、腫瘤部位、直腸術式、大體分型、組織分型、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Dukes分期和淋巴細胞總數納入本組接受根治手術的直腸癌患者，其中只有組織分型、T分期、N分期、M分期、TNM分期、Dukes分期和淋巴細胞總數是影響本組患者預后的因素，而年齡、性別、腫瘤部位、直腸術式和大體分型對本組患者的預后并無影響，具體資料詳見表2。將單因素分析結果有統計學意義的變量納入Cox多因素回歸分析，輸出結果如表3所示，只有N分期、Dukes分期和淋巴細胞總數才是影響本組患者的獨立預后因素，其中淋巴細胞總數的危險比為1.500，95％的可信區間為1.229～1.830。

討 論

目前國內外對患者的營養狀態評估并無統一有效的金標準。目前主流的營養狀態評估方法有三種：人體測量（身高、體重、體重指數、上臂圍、三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍等）、免疫指標（白蛋白、淋巴細胞總數等）以及營養不良篩查評估工具［主觀綜合評定法（subjective global assessment，SGA）、微型營養評價法（mini nutritional assessment，MNA）、患者總體主觀評分法（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）］。淋巴細胞總數是目前國內較常用的營養狀態評估指標之一。目前將淋巴細胞總數≥1.7×109/L定義為無營養不良風險，輕度營養不良的患者淋巴細胞總數波動于1.2～1.7×109/L之間，中度營養不良的淋巴細胞總數波動于0.8～1.2×109/L之間，重度營養不良的患者淋巴細胞總數＜0.8×109/L。淋巴細胞總數作為血常規的檢驗項目之一，具有較高的普及性和可比較性，從而被廣大的營養學家所推崇。

表2 本組根治性直腸癌患者單因素預后分析表

表3 本組根治性直腸癌患者多因素預后分析表

結直腸癌營養不良患者的比例非常高，有美國學者［4］通過主觀綜合評定法，結果發現234例結直腸癌患者中-重度營養不良的患者比例高達52％。Thoresen等［5］在2013年《Clin Nutr》雜志發表的一篇論著研究顯示22％～55％的結直腸癌患者存在惡液質的情況，其中34％為營養不良，42％存在營養風險，高達39％的患者存在肌肉減少癥的情況。因此結直腸癌患者多伴隨著營養不良的狀態。

目前對直腸癌營養不良對患者帶來的風險，關注點多集中于術后并發癥的領域［6］。國內有學者的研究顯示［7］，營養不良的結直腸癌患者術后并發癥高達38.5％，顯著高于對照組的12.2％；有國外研究［8］甚至報道營養不良的結直腸癌患者術后并發癥發生率高達62％，與營養風險低的研究對照組相比（39.8％）具有顯著的統計學差異。中山大學附屬第一醫院的王天寶教授［9］的研究結果亦顯示營養良好的患者總體并發癥的發生率亦相對較低，分別為9.1％及22.5％。同時結直腸癌患者營養不良亦與住院時間密切相關。鐘靜等［10］回顧性分析四川大學華西醫院的270例結直腸癌患者的臨床資料，結果發現存在營養風險的患者平均住院時間明顯長于無營養風險組的患者，分別為19.03天和14.08天，差異具有顯著的統計學意義（P＜0.05）。因此，目前國內外的學者均認可結直腸癌營養不良狀態可增加術后并發癥，延長平均住院時間，增加住院費用。

術前營養不良狀態對結直腸癌患者長期生存預后的影響目前的研究并不多見。由于結直腸癌患者的營養不良狀態可導致機體免疫功能下降，對化療及放療的敏感性及耐受性下降，腫瘤消耗致使機體高分解代謝，理論上明顯降低結直腸癌患者的總體生存。本研究的結果亦支持該理論，淋巴細胞總數降低的營養不良組患者術后總體生存率明顯低于淋巴細胞總數正常組的患者，提示營養不良的患者具有較差的生存預后。

因此，本研究從長期生存的角度出發分析根治性直腸癌患者的營養狀態情況，研究結果發現營養不良與較差的腫瘤生物學行為和進展期腫瘤密切相關，同時提示著較差的生存預后。因此關注直腸癌患者的營養狀況，大規模的開展隨機前瞻性分析探討營養支持對直腸癌患者的生存預后情況，尤為必要。

參 考 文 獻

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［ 3 ］ 何裕隆. 直腸癌根治術后營養相關并發癥與干預［J］. 中華普外科手術學雜志（電子版）， 2014， 8（2）： 134-137.

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［ 5 ］ Thoresen L， Frykholm G， Lydersen S， et al. Nutritional status，cachexia and survival in patients with advanced colorectal carcinoma. Different assessment criteria for nutritional status provide unequal results ［J］. Clin Nutr， 2013， 32（1）： 65-72.

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［ 9 ］ 王天寶， 石漢平、麥碧珍， 等. 結直腸癌患者營養不良評估及其與術后并發癥的相關研究［J］. 中華腫瘤防治雜志， 2012， 19（14）：1106-1108.

［ 10 ］ 鐘靜， 梁濤， 劉春， 等. 結直腸癌病人術前營養風險篩查及術后清蛋白和住院時間的比較［J］. 腸外與腸內營養， 2012， 19（1）： 40-42.

（本文編輯：楊明）

蔣志強， 韓廣森， 張健. 淋巴細胞總數水平對直腸癌根治術后患者的臨床意義及長期預后的影響［J/CD］. 中華結直腸疾病電子雜志， 2016， 5（3）： 228-232.

Effects of serum total lymphocyte number on clinicopathological features and overall survival outcome for cases with rectal cancer who received radical resection

Jiang Zhiqiang， Han Guangsen， Zhang Jian.Department of General Surgery， Cancer Hospital of Zhengzhou University， Henan 450008， China
Corresponding author: Han Guangsen， Email: hnhanguangsen@126.com

【Abstract】Objective We aimed to evaluate the clinical significance and long-term survival outcome of total lymphocyte number， one of the preoperative nutritional status markers， for cases with rectal cancer who received radical resection. Methods 528 cases with rectal cancer who received radical surgery were divided into two groups according to the total lymphocyte number， there are low level lymphocyte number group （total lymphocyte number＜1.7×109/L） and normal level lymphocyte number group （total lymphocyte number≥1.7×109/L）. The differences of clinicopathological features and survival outcome were compared between two groups. Results There were more senile patients and larger proportion of infiltrative type in the low level lymphocyte number group. We found the cases in the low level lymphocyte number group were more likely to be associated with advanced tumor depth stage， lymph node involvement， distant metastasis， TNM classification， Dukes stage. The 5 year overall survival rates of patients in the low level lymphocyte number group and normal level lymphocyte number group was 30.3％ and 52.8％ respectively and the survival difference had statistical significance. The low level lymphocyte number was deemed as a poor independent prognosis by the univariate and multivariate regression analysis. Conclusions The low level lymphocyte number， one of the serum markers for malnutrition， were correlated with worse clinicopathological features and long-term prognosis. The effect of nutrition support for cases with rectal cancer who received radical resection still need further large-scale clinical verification.

【Key words】Rectal neoplasms； Surgical procedures， operative； Total lymphocyte number；Prognosis

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.007

作者單位：450008 鄭州大學附屬腫瘤醫院普外科

通訊作者：韓廣森，Email：hnhanguangsen@126.com

收稿日期：（2016-04-21）