糖皮質激素聯合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病的臨床觀察

郭虹，祁冉，曹蕾

(河南科技大學第一附屬醫院 消化內科，河南 洛陽 471023)

糖皮質激素聯合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病的臨床觀察

郭虹Δ，祁冉，曹蕾

(河南科技大學第一附屬醫院 消化內科，河南 洛陽 471023)

目的 評價糖皮質激素激素聯合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病的臨床療效。方法 選取2011年～2014年在河南科技大學第一附屬醫院消化內科收治的藥物性膽汁淤積性肝病患者98例，將其隨機分為治療組50例和對照組48例，2組均常規予以護肝降酶治療，對照組給予腺苷蛋氨酸針劑1000 mg/d靜脈滴注，治療組在對照組的基礎上加用糖皮質激素應用，治療4 周后比較2組治療前后癥狀、生化指標的變化。結果 治療4 周后治療組總有效率為96.0%，高于對照組的81.3%(P<0.05)；治療組治療后TBIL、TBA、ALP、GGT較對照組降低(P<0.05)。2組患者耐受性良好，無嚴重不良反應發生。結論 糖皮質激素聯合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病效果顯著。

腺苷蛋氨酸；糖皮質激素；藥物性膽汁淤積型肝病；療效

隨著臨床藥物的廣泛應用，藥物性肝病的發病率逐年增加。藥物引起的肝損害可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，其中大約20%～25% 為膽汁淤積型[1]，臨床主要以黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺、血清堿性磷酸酶、谷酰胺轉酞酶、總膽汁酸升高為特征，部分患者在停藥后黃疸仍可遷延不愈，甚至發展為繼發性膽汁性肝硬化，對患者的健康造成威脅[2-3]。腺苷蛋氨酸是公認的治療肝內膽汁淤積的一線藥物[4-5]，在臨床中已被證實對各種原因所致的膽汁淤積性肝炎有較好的療效，而是否應用糖皮質激素治療藥物性膽汁淤積性肝病一直存在爭議。河南科技大學第一附屬醫院對50例藥物性膽汁淤積性肝病患者應用糖皮質激素聯合腺苷蛋氨酸治療, 取得較好的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年～2014年在河南科技大學第一附屬醫院消化內科收治的藥物性膽汁淤積性肝病患者98例。其中包括應用中草藥27例，抗生素類15例，非甾體類抗炎藥物13例，抗腫瘤藥物11例，抗甲狀腺功能亢進藥物8例，抗結核藥物7例；抗精神、抑郁藥物7例；降脂藥物5例；降糖藥物3例；治療皮膚病藥物2例。將所有患者隨機分為治療組50例與對照組48例。治療組男24例，女26例，平均年齡(51.42±8.76)歲。對照組男25例，女23例，平均年齡(52.87±7.43)歲。2組患者在年齡、性別、肝功能指標等一般資料比較，差異無統計學意義。診斷標準：①發病前有明確服藥史；②用藥后出現皮膚瘙癢、黃疸、大便發白，部分伴有發熱、皮疹、肝腫大等；③排除各種病毒性肝炎、脂肪性、酒精性、自身免疫性等肝損害；④停藥后肝功能很快恢復或好轉，再次給藥后又發生肝損傷；⑤血清總膽紅素(TBIL) 、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽汁酸(TBA) 、γ-谷氨酰轉酞酶(GGT) 、堿性磷酸酶(ALP)明顯升高，結合膽紅素(DBiL)明顯升高(34～500 μmol/L)，堿性磷酸酶(ALP)>2倍正常值上限，或ALT/ALP比值≤2確診；⑥影像學資料排除肝內外膽管擴張。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者經確診后，立即停用一切對肝臟有損傷的藥物，2組均常規予還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂、維生素C保肝降酶治療，對照組給予腺苷蛋氨酸針劑(商品名思美泰，雅培制藥公司，注冊證號H20150192)1000 mg/d溶于10%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注；治療組在對照組基礎上給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(天津金耀藥業有限公司，國藥準字H20123319)40 mg/d溶于0.9%氯化鈉溶液100 mL中靜脈滴注，待消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%時改換為醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020758)30 mg/d口服，并根據病情逐漸減量至停藥，治療4周后評價2組治療效果。同時加用質子泵抑制劑、胃黏膜保護劑、鈣劑減少激素副作用。

1. 2.2 觀察指標：觀察治療前后患者臨床表現(乏力、納差、皮膚瘙癢、黃疸、惡心、嘔吐、腹脹、肝區不適)和實驗室生化指標(TBIL、GGT、ALP、ALT、TBA)變化情況，并注意觀察藥物的不良反應。

1.2.3 療效判定：顯效：臨床癥狀體征消失，肝功能、血清膽紅素的數值下降達到正常數值的2倍以下；有效：臨床癥狀體征好轉，肝功能、血清膽紅素下降50%以上；無效：臨床癥狀體征無好轉或加重，肝功能、血清膽紅素下降不到50%或反而上升。總有效率= 顯效率+有效率。

2 結果

2.1 2組的臨床療效比較 2組患者接受治療后，臨床癥狀表現均有不同程度的改善，治療組的總有效明顯高于治療組，2組總有效率比較差異有統計學意義(χ2=9.084，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組在治療前后肝功能改善情況 治療前，2組患者的肝功能指標無統計學意義。治療4周后，肝功能均較治療前有不同程度的改善，其中治療組肝功能指標ALT 、TBIL、GGT、ALP、TBA均較治療前明顯下降(P<0.01)，對照組治療后ALT、TBIL、TBA、GGT 好于治療前(P<0.01或P<0.05)，ALP雖有下降，但差異無統計學意義。治療后治療組血清ALT、TBIL、TBA、GGT、ALP均低于對照組(P<0.01或P<0.05)。見表2。

表2 2組在治療前后肝功能指標比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 藥物不良反應 治療組共出現不良反應9例，其中包括4例血糖升高，白細胞升高2例，血壓升高2例，1例顏面腫脹，經對癥處理后，癥狀都得以改善，未發生嚴重并發癥。

3 討論

肝臟是代謝和排泄內源性和外源性的化合物，包括藥物的主要器官，因為其解剖位置和吸收轉運蛋白的表達，造成藥物在肝細胞的積累，藥物引起的肝損傷是急性肝衰竭的最常見原因[6]。膽汁淤積型藥物性肝病是由各種藥物引起的膽汁形成、分泌和(或) 排泄異常導致的肝臟病變[7]，常規的保肝退黃治療，有一定的作用，但退黃效果緩慢病情遷延或停藥后病情反復，對患者的身心健康造成影響。《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015)》[8]推薦治療膽汁淤積性肝病常用的主要藥物有熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。腺苷蛋氨酸作為人體的一種生理活性分子，對體內轉甲基巰基生化過程起著關鍵性作用。通過甲基供體可以使質膜磷脂甲基化從而調節肝細胞膜的流動性及Na+-K+-ATP 酶的活性，促進膽汁的排泄；在轉硫基作用下，促使膽汁酸經硫酸化途徑轉化，合成牛磺酸、半胱氨酸、谷胱甘肽等化合物，起到抗氧化及解毒作用[9]。補充外源性腺苷蛋氨酸將有助于肝細胞恢復上述生理功能, 促使黃疸消退和肝功能恢復[10]。

臨床研究證實，糖皮質激素在藥物誘導膽汁淤積性肝炎中可考慮使用，尤其適合伴有免疫高敏感性證據患者[11]，但要注意觀察相關不良反應。 賈長河等[12]應用小劑量糖皮質激素治療膽汁淤積型藥物性肝炎有效，且療效優于傳統治療方法，無嚴重不良反應。糖皮質激素治療藥物性膽汁淤積性肝病的可能機制為：①通過阻止細胞因子的產生和黏附分子的表達，對T淋巴細胞的功能進行抑制，防止細胞免疫對肝臟造成損害。②對炎性反應因子的抑制，促進膽小管與匯管區炎癥水腫消退，促進膽汁排泄。③穩定肝細胞膜，阻止肝細胞壞死、惡化，為其他藥物的發揮提供時間[13]。

有研究表明[14-15]早期聯合應用糖皮質激素、腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病，可減輕肝臟持久性損害，縮短療程，還可提高患者治療的依從性，改善預后，顯著改善淤膽性肝病患者的生存率[16]。本研究顯示，應用小劑量糖皮質激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d, 待癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時改換為強的松30 mg/d口服，并根據病情逐漸減量至停藥)聯合腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病，能夠明顯改善患者肝功能，總有效率96.0%，優于單獨使用腺苷蛋氨酸組，且顯效率更有顯著性差異(χ2=6.346，P<0.05 )； 對臨床癥狀的改善和降低TBIL、GGT、ALP、TBA等方面，也優于單獨使用腺苷蛋氨酸組，尤其是2組之間血清TBIL、TBA改善明顯 (P<0. 01)，且不良反應少，與國內研究結果一致[17]。

綜上所述，早期聯合應用糖皮質激素、腺苷蛋氨酸治療藥物性膽汁淤積性肝病，具有快速、安全、有效等優勢，減少因其對肝臟造成的慢性持久性損害，值得臨床推廣。

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(編校：王冬梅)

Clinical efficacy of glucocorticoid combined with Ademetionine in treatment of cholestatic hepatitis induced by drugs

GUO HongΔ, QI Ran, CAO Lei

(Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

ObjectiveTo evaluate clinical efficacy of glucocorticoid combined with Ademetionine in treatment of cholestatic hepatitis induced by drugs.Methods98 cases with cholestatic hepatitis induced by drugs were randomly divided into treatment group (50 cases) and control group (48 cases). Two groups were both given regular therapy with hepato-protective and descend transaminase drugs.Control group

1000 mg/d Ademetionine intravenously, and treatment group was treated with glucocorticoid on the basis of control group. The changes of clinical symptom and biochemistry target of both groups were measured pre- and post- treatment.ResultsAfter 4 weeks treatment, the total effective rate of treatment group (96.0%) was higher than that of control group (81.3%), and the difference was statistically significant(P<0.05); compared treatment group with control group, TBIL,TBA,ALP and GGT were decreased significantly (P<0.05). Two groups of patients were well tolerated without adverse events occurred.ConclusionGlucocorticoid combined with Ademetionine bring about a striking effect on cholestatic hepatitis induced by drugs.

Ademetionine; glucocorticoid; cholestatic hepatitis induced by drugs; clinical efficacy

郭虹，通信作者，女，碩士，主治醫師，研究方向：消化內科疾病基礎及臨床，E-mail：guohongguohong@126.com。

R575.1

A

1005-1678(2016)02-0105-03