腎細胞癌并嗜酸粒細胞型類白血病反應一例報道并文獻復習

楊 明，遲春花，胡 健

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·個案報告·

腎細胞癌并嗜酸粒細胞型類白血病反應一例報道并文獻復習

楊 明，遲春花，胡 健

100034 北京市，北京大學第一醫院全科醫學教研室(楊明)，呼吸和危重癥醫學科(遲春花)，血液內科(胡健)

【摘要】腎細胞癌可引起各種類型的副腫瘤綜合征包括內分泌紊亂和血液學改變等；類白血病反應是機體對某些刺激因素所產生的類似白血病表現的血象反應，多種惡性腫瘤可引起類白血病反應；腎細胞癌引起類白血病反應曾有個別病例報道，但均為中性粒細胞型類白血病反應。本文報道了1例罕見的以異常嗜酸粒細胞升高為表現伴肉瘤樣分化的腎細胞癌患者的診斷及治療過程，并結合文獻復習，以提高臨床醫生對該類疾病的認識。

【關鍵詞】癌,腎細胞；類白血病反應；副腫瘤綜合征；嗜酸粒細胞增多

楊明，遲春花，胡健.腎細胞癌并嗜酸粒細胞型類白血病反應一例報道并文獻復習[J].中國全科醫學，2016，19(19)：2352-2354.[www.chinagp.net]

YANG M,CHI C H,HU J.Renal cell carcinoma associated with eosinophilic leukemoid reaction:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(19)：2352-2354.

類白血病反應是機體對某些刺激因素所產生的類似白血病表現的血象反應，表現為外周血白細胞數明顯增多,并伴有數量不等的幼稚細胞出現，根據反應細胞不同可分為中性粒細胞型、嗜酸粒細胞型、淋巴細胞型、單核細胞型[1]。引起類白血病反應常見原因包括感染、中毒、休克、腫瘤等，惡性腫瘤出現類白血病反應多提示預后不良。多種惡性腫瘤可引起類白血病反應，尤其在肺及消化道惡性腫瘤中常見。腎細胞癌引起類白血病反應曾有個別病例報道，但均以中性粒細胞升高為主[2]。本文報道了1例罕見的腎透明細胞癌伴肉瘤樣分化患者出現極度嗜酸粒細胞升高的類白血病反應并較迅速死亡的診治經過，并結合文獻復習，期望能對該類疾病在臨床上早期診治提供幫助。

1病例簡介

患者，男，75歲，因“體檢發現右腎盂腫瘤1個月”于2014-05-23入住北京大學第一醫院泌尿外科病房。1個月前患者體檢行腹部超聲檢查時發現“右腎盂占位”，無腰痛、發熱、血尿、消瘦等癥狀。外院行泌尿系增強CT示(2014-05-15)：右腎皮髓質界限不清、右腎盂內可見1個等密度團塊影、邊緣欠清晰、內密度不均勻，增強掃描呈逐漸強化，右腎皮質較對側強化減弱，右側腎盂擴張積水、右腎動脈受壓；診斷為“右腎盂癌待除外”。既往體健，否認變態反應史。體檢：全身淺表淋巴結未觸及，肝、脾肋下未觸及，雙脊肋角處無壓痛及叩擊痛。血常規：白細胞計數13.9×109/L，嗜酸粒細胞3.7×109/L，嗜酸粒細胞分數(EO%)0.264，尿、便常規及肝腎功能、胸部X線均正常。膀胱鏡檢查示：“未見明顯異常”；尿脫落細胞學檢查示：“可見少量上皮細胞，未見癌細胞”。本院影像科會診外院CT示：“右腎中下極占位，惡性可能，腎集合管癌？建議完善尿脫落細胞學檢查”。術前完善評估未發現遠處轉移，但術前未能明確診斷為腎盂癌或腎細胞癌，于2014-05-27行開放手術，術中肉眼所見：“右腎實質內彌漫腫瘤浸潤，切面黃白色”，考慮為右腎細胞癌，遂行右腎根治性切除術。術后病理：腫瘤大小6.0 cm×5.1 cm×3.5 cm，浸潤腎周脂肪及腎盂黏膜下，腎蒂淋巴結4/6可見轉移，其TNM分級為PT3aN2M0；組織病理為腎臟低分化腫瘤、以梭形細胞為主，免疫組化：Vim(+++)、AE1/AE3(++)、CK7(++)、CK20(-)、CD10(+/-)、CD34(-)、SMA(-)、CD117(-)，符合腎細胞癌，考慮為透明細胞型，以肉瘤樣分化為主，分化分級為G4(見圖1)。術后恢復良好，于2014-06-03出院。出院后患者間斷訴手術切口處疼痛、腹脹、食欲差等不適伴體質量下降，于2014-07-10出現發熱，最高體溫38.0 ℃，并于次日(2014-07-11)再次經急診入院，否認胸痛、咳嗽、腹痛、腹瀉、排尿異常等。入院體檢：體溫38.6 ℃，心率116次/min，呼吸32次/min，血壓90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。消瘦、惡病質、一般狀況差，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心律齊，心率快，未聞及雜音。肝、脾肋下未觸及，雙下肢輕度對稱性可凹性水腫。血常規：白細胞計數80.8×109/L，EO% 0.905，血紅蛋白118 g/L，血小板115×109/L，清蛋白25 g/L、血肌酐169 μmol/L、乳酸脫氫酶344 U/L；胸部X線：雙肺多發新發病變，轉移不除外；腹部超聲：肝多發實性占位(結合病史，考慮轉移可能性大)、腹腔多發淋巴結腫大、腹腔積液；骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，粒系占0.875、中性粒細胞以桿狀及分葉細胞為主，嗜酸粒細胞增多(占0.415)，以分葉酸為主；骨髓象診斷：嗜酸粒細胞增多。骨髓活檢：低分化癌骨髓轉移，腫瘤細胞形態與原腎臟病理切片一致。超聲引導下肝臟占位穿刺活檢：低分化癌肝臟轉移，腫瘤細胞形態與原腎臟病理切片一致。同時為排除其他原因如寄生蟲感染、變態反應、自身免疫、血液系統腫瘤等引起的嗜酸粒細胞增多行相關檢查(大便找蟲卵、抽血變態反應原檢測、自身抗體、骨髓融合基因檢測)均為陰性。綜上考慮患者腎細胞癌全身多發轉移，并出現嚴重類白血病反應診斷成立。給予患者積極對癥支持治療，應用激素對抗嗜酸粒細胞浸潤、腎細胞癌靶向藥物甲苯磺酸索拉非尼片(多吉美)等治療效果不明顯，患者白細胞計數進行性升高至死亡前達到最高值134.4×109/L(見圖2)，病情逐漸惡化，于2014-07-27(術后61 d)救治無效死于多臟器功能衰竭。

2討論

腎惡性腫瘤中以腎細胞癌最為常見，腎盂癌發病率相對較低。兩者組織起源截然不同，生物學行為存在明顯差異，手術方式有著很大區別，因此術前正確診斷至關重要。腎細胞癌和腎盂癌的診斷有賴于影像學檢查，CT容易區分位于腎實質內的腎細胞癌和位于腎盂腎盞內的腎盂癌，而腎細胞癌侵犯腎盂腎盞和腎盂癌侵犯腎實質的鑒別診斷較困難，往往需要綜合病史、膀胱鏡、尿脫落細胞學、逆行腎盂造影等檢查明確，有時甚至需要穿刺活檢及手術方可明確[3]。該患者術前外院B超及CT均提示腎盂占位待除外，但入院后綜合分析患者病史(無典型早期肉眼血尿表現)、影像科會診、膀胱鏡及尿脫落細胞學檢查均不支持腎盂癌的診斷，術中大體病理及術后鏡下病理均支持腎細胞癌診斷，綜上考慮該患者腎細胞癌診斷明確。腎細胞癌是起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%，2004年WHO將腎細胞癌病理組織分類為腎透明細胞癌、腎乳頭狀腺癌、腎嫌色細胞癌及未分類腎細胞癌等，但沒有將肉瘤樣分化腎細胞癌作為一個獨立的亞型[4]。肉瘤樣分化可發生在腎細胞癌的所有亞型中，5%～10%的腎細胞癌伴有肉瘤樣分化，一般認為肉瘤樣分化代表腫瘤細胞的克隆性增值且具有更多的細胞去分化和基因變異[5]。伴肉瘤樣分化的腎細胞癌臨床預后不良，中位生存期一般為2～9個月[6]，單獨手術切除對此類腎細胞癌的治療效果通常較差，但目前尚缺乏適宜有效的治療手段。TSUCHIYAMA等[7]研究提出抗血管內皮生長因子(VEGF)類藥物，如舒尼替尼，雖然對治療和改善肉瘤樣腎細胞癌患者整體預后效果不明顯，但仍是一種值得考慮的治療選擇。本例患者病理診斷明確，為腎透明細胞癌伴肉瘤樣分化，分化分級為G4，惡性程度較高，雖進行了開放性右腎根治性切除手術，且術前未發現遠處轉移、一般狀況較好，但術后病情依然進展較快。雖給予積極對癥支持治療及腎細胞癌靶向藥物(多吉美)治療，但仍不能夠阻止腫瘤進展，最終于術后61 d死亡。

圖1　腎透明細胞癌伴肉瘤樣分化(HE染色，×200)

注：WBC=白細胞計數，EO%=嗜酸粒細胞分數

圖2患者白細胞計數及嗜酸粒細胞分數隨時間變化情況

Figure 2Changes of WBC count and acidophilic granulocyte percentage with time

類白血病反應是機體受嚴重感染、中毒、變態反應、藥物及惡性腫瘤等引發的類似白血病的血象反應，即白細胞計數異常增多，伴或不伴幼稚細胞。類白血病反應有多種類型，以中性粒細胞型最多見[8]。惡性腫瘤引起的類白血病反應曾見于肺癌、肝癌、膽囊癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌及甲狀腺癌等，腎細胞癌引起類白血病反應僅見個別報道，且均為中性粒細胞型[2]。本例患者為罕見的肉瘤樣分化的腎透明細胞癌引起的以極度嗜酸粒細胞升高為突出表現的類白血病反應，其白細胞計數呈進行性升高直至死亡前達到最高值134.4×109/L，EO%更高達0.90以上，骨髓涂片滿視野可見成熟嗜酸粒細胞。對于此類白細胞計數及EO%均出現異常極度升高的情況，除了考慮腫瘤引起的類白血病反應外，需將血液系統原發腫瘤及其他可引起嗜酸粒細胞升高的原因如寄生蟲感染、變態反應、嗜酸粒細胞增多綜合征(HES)、Churg-Strauss綜合征等[9]均納入鑒別診斷考慮范疇中。寄生蟲感染和變態反應因素通過患者既往史、臨床表現和大便找蟲卵及抽血變態反應原檢測等實驗室檢查(結果陰性)可以排除。HES的診斷標準：(1)外周血嗜酸粒細胞計數大于1.5×109/L ：(2)組織型嗜酸粒細胞增多癥(HE)導致的器官損傷/功能障礙 ；(3)除外導致器官損傷的其他疾病[10]。該患者無肺、心、消化道及皮膚等器官系統嗜酸粒細胞浸潤損害的臨床表現，且骨髓及肝臟活檢缺乏HE相關病理表現，不符合HES診斷標準。患者無支氣管哮喘、血管外嗜酸粒細胞浸潤、動脈炎、肺部嗜酸粒細胞浸潤等表現，且肝臟占位穿刺活檢證實為腎細胞癌轉移，故該患者不符合Churg-Strauss綜合征的診斷。該患者白細胞計數及嗜酸粒細胞異常升高，首要需鑒別的是血液系統原發腫瘤，尤其是急(慢)性嗜酸粒細胞白血病、骨髓增殖性疾病伴嗜酸粒細胞增多、系統性肥大細胞增多癥伴嗜酸粒細胞增多等，但此類血液系統原發腫瘤多有肝、脾、淺表淋巴結腫大、血象三系改變等，均與該患者不符，且骨髓融合基因檢測(陰性)及骨髓活檢均不支持血液系統原發腫瘤的診斷。綜上考慮該患者嗜酸粒細胞型類白血病反應診斷明確。

該病例表明肉瘤樣分化腎細胞癌作為一種低分化腎臟腫瘤，臨床預后較差，僅通過手術治療效果不好，且目前尚無適宜有效的治療方式，該類腫瘤生物學特性及治療方法尚需更多相關研究。類白血病反應可能是肉瘤樣分化腎細胞癌不良預后的一個指標，且密切監測患者白細胞水平有助于監測腫瘤進展情況；極度嗜酸粒細胞升高可以作為肉瘤樣分化腎細胞癌的表現之一，其具體機制尚需進一步研究。

作者貢獻：楊明為該病例的臨床管理醫生，負責病例資料的收集、論文的撰寫并對文章負責；遲春花負責該文章質量控制與審校、資料收集的協調和文章設計指導；胡健負責該文章質量控制與審校，協助修改文稿。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]魏素芳.類白血病反應(講座)[J].暨南大學學報,1991,12(2):112-113.

[2]HUANG W,WANG F,LI Y,et al.Leukemoid reaction in sarcomatoid renal cell carcinoma:a two-case report[J].World J Surg Oncol,2014,12:100.DOI：10.1186/1477-7819-12-100.

[3]郭景濤，陸毅，樊明成.腎癌CT誤診為腎盂癌1例[J].中國醫療前沿，2010，5(18)：58.DOI：10.3969/j.issn.1673-5552.2010.18.0040.

[4]LOPEZ-BELTRAN A,SCARPELLI M,MONTIRONI R,et al.2004 WHO classification of the renal tumors of the adults[J].Eur Urol,2006,49(5):798-805.DOI：10.1016/j.eururo.2005.11.035.

[5]REITER M,SCHWOPE R,CLARKSON A.Sarcomatoid renal cell carcinoma:a case report and literature review[J].J Radiol Case Rep,2012,6(4):11-16.DOI：10.3941/jrcr.v6i4.976.

[6]MIAN B M,BHADKAMKAR N,SLATON J W,et al.Prognostic factors and survival of patients with sarcomatoid renal cell carcinoma[J].J Urol,2002,167(1):65-70.DOI：10.1016/S0022-5347(05)65384-0.

[7]TSUCHIYAMA K,ITO H,ISHIDA H,et al.Advanced sarcomatoid renal cell carcinoma effectively treated with sunitinib:report of a case[J].Hinyokika Kiyo,2011,57(11):615-618.

[8]陸敏秋,白硯霞,左杏果,等.掌骨破壞的多發性骨髓瘤伴類白血病反應一例[J].中國全科醫學，2013,16(1):337-338.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.01.111.

LU M Q,BAI Y X,ZUO X G,et al.Metacarpal bone destruction associated with leukemoid reaction in multiple myeloma[J].Chinese General Practice,2013,16(1):337-338.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.01.111.

[9]陳波斌,李佩.類白血反應[M]//陳灝珠.實用內科學(下冊).14 版.北京:人民衛生出版社，2013:2409-2411.

[10]張薩麗,徐傳輝,穆榮.2012年版嗜酸性粒細胞增多癥及相關綜合征分類標準的共識[J].中華風濕病學雜志，2013,17(1):58-59.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2013.01.015.

(本文編輯：崔沙沙)

Renal Cell Carcinoma Associated With Eosinophilic Leukemoid Reaction:A Case Report and Literature Review

YANGMing,CHIChun-hua,HUJian.

DepartmentofGeneralPractice，PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

【Abstract】Renal cell carcinoma can cause various paraneoplastic syndromes including endocrine disorder and hematologic disturbances.Leukemoid reaction refers to a reactive leukocytosis by all kinds of stimuli,and can be a manifestation of various malignant tumors.Leukemoid reactions have been reported in a small number of patients with renal cell carcinoma before,but almost all of these cases are neutrophilic leukemoid reaction.This paper reported a rare case of sarcomatoid renal cell carcinoma(SRCC) associated with eosinophilic leukemoid reaction and abnormal increase of acidophilic granulocyte and its diagnosis and treatment,combined with literature review to improve clinical doctors′ understanding of this kind of disease.

【Key words】Carcinoma,renal cell;Leukemoid reaction;Paraneoplastic syndromes;Eosinophilia

通信作者：遲春花，100034 北京市，北京大學第一醫院呼吸和危重癥醫學科；E-mail:chichunhua2012@qq.com

【中圖分類號】R 692

【文獻標識碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.19.028

(收稿日期：2016-02-17；修回日期：2016-04-15)