前列腺癌化療的發展及未來

瓦斯里江·瓦哈甫　牛亦農　邢念增

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科，北京 100020)

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前列腺癌化療的發展及未來

瓦斯里江·瓦哈甫牛亦農邢念增*

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科，北京 100020)

【摘要】前列腺癌是全球范圍內男性第二常見惡性腫瘤，化學藥物治療(以下簡稱化療)是晚期前列腺癌的主要治療手段。自1997年以來，國內外已先后批準米托蒽醌、多西他賽和卡巴他賽等作為前列腺癌的化療藥物，其中多西他賽作為目前為止唯一的晚期前列腺癌階段一線化療藥物，參與多項臨床隨機對照研究，用來評估新藥、聯合用藥、序貫治療以及早期用藥對前列腺癌預后的影響。本文就前列腺癌化療的發展歷史和近年來的研究方向做一綜述。

【關鍵詞】前列腺癌；化療；預后

在全世界范圍內，前列腺癌是男性第二常見惡性腫瘤，也是男性癌癥中排名第五的死亡原因[1]。國內前列腺癌發生率也逐步攀升，全國及北京腫瘤統計為男性第五位，值得關注的是全球死于前列腺癌的患者中有5%生活在中國[2-3]。這主要是由于國內將近2/3的初診患者已局部進展或遠處轉移，喪失了根治性治療的機會，而在美國局限性前列腺癌病例占81%，淋巴結和遠處轉移的患者僅占12%和4%[3-4]。前列腺癌內分泌治療中位緩解時間為18～24個月，之后進展成去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)，化學藥物治療(以下簡稱化療)是轉移性CRPC(metastatic CRPC，mCRPC)的重要治療手段。

1多西他賽之前的前列腺癌化療經驗

最早針對前列腺癌化療的隨機臨床研究(randomized clinical trial，RCT)要追溯到1973年采用環磷酰胺和5-氟尿嘧啶的美國前列腺癌計劃(National Prostatic Cancer Project)，在此之前報道的化療病例不超過100例[5-7]。盡管之后出現一系列單藥或聯合用藥的研究[8]，包括雌二醇氮芥、長春瑞濱、依托泊苷、順鉑、卡鉑、多柔比星、米托蒽醌、紫杉酚以及多西紫杉醇等，但沒有一項研究證明化療可以改善生存。mCRPC平均生存時間不超過40周[9]。1985年，Eisenberger等[10]對17個前列腺癌化療的RCT研究進行回顧性分析， 1 464個mCRPC患者(當時被稱為激素抵抗前列腺癌—hormone-resistant prostate cancer，HRPC)中總的完全有效(complete response，CR)和部分有效(partial response，PR)率僅為4.5%。不過，這里需要指出的是前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)作為前列腺癌監測指標雖然首次確認和純

化是在20世紀70年代后期，但廣泛應用于臨床則是在1987年之后[11-12]。在PSA應用之前，前列腺癌的診治主要根據臨床癥狀，因此患者在治療時的腫瘤負荷較大且一般狀況較差，這會影響化療的評估和患者的預后。隨著PSA的臨床應用，Yagoda等[13]總結了1987年至1991年之間26個化療的RCT研究，但令人遺憾的是CR和PR之和也僅為8.7%，平均生存時間6～10個月。當時，化療被認為在HRPC治療中是“有害”和“無效”的。

然而，這一觀點在1996年出現了動搖。兩項平行的前瞻RCT研究對比了米托蒽醌(mitoxantrone，半合成的蒽二酮衍生物)聯合類固醇(潑尼松和氫化可的松)和單藥類固醇治療mCRPC之間的差異，結果顯示米托蒽醌聯合類固醇可以提高大約17%的有效率(29%米托蒽醌聯合潑尼松對比12%潑尼松[14]，64%米托蒽醌聯合氫化可的松對比47%氫化可的松[15])。雖然沒能延長mCRPC患者生存時間，但可以顯著改善多個生活質量(quality-of-life，QOL)指標，其中包括骨痛癥狀。根據上述結果，美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)于1997年批準米托蒽醌聯合潑尼松治療有癥狀的mCRPC，為化療作為晚期前列腺癌的標準治療開創先河。盡管這一方案目前已很少使用，但是對于其他化療藥物無效或者無法耐受化療毒性反應同時希望改善癥狀的患者，米托蒽醌仍然是合理的選擇。

2mCRPC的多西他賽化療

直到2004年，根據TAX-327(Taxotere，泰索帝)[16]和SWOG-9916(Southwest Oncology Group，西南腫瘤研究小組)[17]這兩項里程碑式的RCT研究結果，FDA批準多西他賽(docetaxel，又名多西紫杉醇)用于mCRPC治療，它也是目前為止唯一的mCRPC階段一線化療藥物。多西他賽是以歐洲紫杉樹葉子中的化學物質為基礎而合成的藥物，其主要的抗癌機制是直接穩定微管蛋白亞基之間的相互作用來防止微管解聚，從而導致細胞在G2/M期阻滯和凋亡，它與自太平洋紅豆杉的樹皮中提取得到的紫杉醇(paclitaxel)同屬于紫杉烷類(taxanes)藥物，但其抗癌活性是后者的10倍[18]。近年來在前列腺癌的研究[19-23]中發現，紫杉烷類藥物還可以抑制雄激素受體(androgen receptor，AR)與微管結合，阻止AR向細胞核轉移；誘導FOXO1(Forkhead box protein 1)蛋白過表達并在細胞核內捕獲AR，阻止AR與細胞核內目標基因結合；抑制與微管相關的動力蛋白導致AR定位困難。

TAX-327[16]是FDA批準多西他賽作為mCRPC治療的關鍵研究，1 006例mCRPC患者被隨機的分為3個治療組：多西他賽(75 mg/m2)聯合潑尼松(10 mg/d)，3周方案；多西他賽(30 mg/m2)聯合潑尼松，每周1次方案(6周為1個療程，每周第1天用藥，共用5周)；米托蒽醌(12 mg/m2)聯合潑尼松，3周方案。研究結果顯示多西他賽3周方案組在中位總生存率(overall survival，OS)、PSA和疼痛緩解比例方面顯著優于米托蒽醌組， 其中中位OS分別為18.9個月和16.5個月(風險比[hazard ratio,HR]=0.76，P=0.009)。盡管多西他賽1周治療組(17.4月)較米托蒽醌組有生存優勢，但兩者之間差異無統計學意義(HR=0.91，P=0.36)。值得注意的是，多西他賽3周組與米托蒽醌組相比，在疼痛緩解程度(35% vs 22%,P=0.01)、PSA下降≥50%(45%vs32%,P<0.001)以及QOL改善方面(22% vs 13%,P=0.009)具有顯著優勢，而這恰恰是米托蒽醌被批準治療mCRPC的基礎。3/4級化療毒性反應較輕，雖然中性粒細胞減少癥占32%，但僅有≤3%的患者會在整個治療過程中出現粒細胞減少性發熱。

SWOG-9916研究[17]評估的是多西他賽(60 mg/m2)聯合雌二醇氮芥(estramustine，280 mg，每日3次，連續5 d)對比米托蒽醌(12 mg/m2)聯合潑尼松(10 mg/d)，最終多西他賽組延長中位OS為1.9個月(17.5個月vs15.6個月，HR=0.80,P=0.02)。然而雌二醇氮芥增加了胃腸道和血管毒性反應(主要為血栓合并癥)，盡管預防性的給予患者低劑量的華法林和阿司匹林，但雌二醇氮芥組的靜脈血栓發生率并沒有減少。此外，雌二醇氮芥組的3/4級胃腸道和心血管相關合并癥發生率分別為20%和15%。雖然TAX-327和SWOG-9916研究中的多西他賽使用劑量不同(75 mg/m2和60 mg/m2)，但可以看出雌二醇氮芥是引起這些嚴重化療毒性反應的主要原因。因此，雌二醇氮芥目前不用于mCRPC的治療。

在這之后的10年間，先后有9個多西他賽聯合用藥治療mCRPC的RCT研究(表1)[24-32]。盡管有研究(例如多西他賽聯合貝伐單抗[27])提示聯合用藥可以顯著的提高無進展生存(progression-free survival, PFS)，但是均沒有顯著的OS優勢。不過，隨著對mCRPC生物學機制的進一步認識，未來可能會發現更為有效的聯合用藥方案。

表1　多西他賽為基礎聯合治療的3期研究

*The study was prematurely terminated after accrual of 408 patients because of an imbalance in deaths: 67 deaths in the GVAX arm and 47 deaths in the docetaxel arm; ；HR: hazard ratio； CALGB: Cancer And Leukemia Group B; RDBPC: randomized double-blind placebo-controlled;OS: overall survival; VENICE: Aflibercept in Combination with Docetaxel in Metastatic Androgen Independent Prostate Cancer; SWOG: Southwest Oncology Group; PFS: radiographic progression-free survival;ENTHUSE: Endothelin A Antagonist in Hormone Resistant Prostate Cancer with Bone Metastases; READY: Randomized Study Comparing Docetaxel Plus Dasatinib to Docetaxel Plus Placebo in Castration-resistant Prostate Cancer;VITAL-2: Docetaxel in Combination With GVAX Immunotherapy in Versus Docetaxel and Prednisone in Prostate Cancer Patients;ROL: randomized open label; ASCENT: AIPC Study of Calcitriol Enhancing Taxotere; SYNERGY: Comparison of Decetaxel/Prednisone to Docetaxel/Prednisone in Combination with OGX-011 in Men with Prostate Cancer; MAINSAIL: Study to Evaluate Safety and Effectiveness of Lenalidomide in Combination with Docetaxel and Prednisone for Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer.

3卡巴他賽在前列腺癌中的化療

在多西他賽之后，累計有6個新藥被FDA批準對mCRPC治療有生存獲益(見表2)：新一代內分泌治療藥物阿比特龍(abiraterone：COU-AA-301研究[33]和COU-AA-302研究[34-35])和恩雜魯胺(enzalutamide：AFFIRM研究[36]和PREVAIL研究[37])，免疫治療sipuleucel-T(IMPACT研究[38])，穩定微管的化療藥物卡巴他賽(cabazitaxel：TROPIC研究[39])以及針對骨轉移灶的放射性藥物鐳-223(radium-223：ALSYMPCA研究[40])。其中，卡巴他賽是繼多西他賽之后第二代作用于微管的半合成紫杉烷類化療藥物。與多西他賽不同，卡巴他賽可以通過血腦脊液屏障，并且半衰期達95 h(多西他賽僅12 h)。2010年，FDA依據TROPIC研究結果批準其為多西他賽化療失敗后的二線治療方案[39]。

TROPIC研究[39]是一項隨機、開放、多中心的3期臨床研究，主要針對多西他賽化療進行中或治療后疾病進展的mCRPC，對比卡巴他賽(25 mg/m2)聯合潑尼松(10 mg/m2)和米托蒽醌(12 mg/m2)聯合潑尼松這兩組之間的OS。入組755個病例(卡巴他賽n=378，米托蒽醌n=377)，采用3周方案，共10個周期。研究結果顯示卡巴他賽明顯延長中位OS(15.1個月vs12.7個月，HR=0.70，P<0.000 1)，中位PFS也較對照組延長2倍(2.8個月vs1.4個月；HR=0.74，P<0.0001)。但是，由于卡巴他賽用于多個治療之后，mCRPC患者的一般情況較差，因此它常會導致比較嚴重的不良反應，尤其是在血液系統方面，81.7%的患者出現3/4級中性粒細胞減少癥，同時3/4級粒細胞減少性發熱占7.5%，而在米托蒽醌組分別為58%和1.3%。在非血液系統不良反應方面，腹瀉(46.6%vs10.5%)和乏力(20.5%vs4.6%)也明顯高于對照組。有5%的患者在卡巴他賽化療30 d內死亡，主要是由于中性粒細胞減少癥導致的敗血癥，而米托蒽醌組只有1%。因此，對于高風險的患者應考慮給予粒細胞集落刺激因子進行預防。是否可以通過降低劑量(20 mg/m2)或改變時間頻率(每周或每兩周一次)，在減少毒性的同時保持療效，這仍需要進一步的研究證實(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01308580和NCT01541007)。目前已有針對多西他賽和卡巴他賽的頭對頭研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01308567, NCT01718353和NCT02044354)，評估誰更適合作為mCRPC的一線治療方案。

表2　mCRPC治療藥物生存獲益匯總

mCRPC: metastatic castration-resistant prostate cancer; FDA: Food and Drug Administration; HR: hazard ratio; TAX: Taxotere; RCT: randomized controlled trial; OS: overall survival; IMPACT: Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment; TROPIC: XRP6258 Plus Prednisone Compared to Mitoxantrone Plus Prednisone in Hormone Refractory Metastatic Prostate Cancer;COU-AA: COUGAR-Abiraterone acetate; rPFS: radiographic progression-free survival; AFFIRM: A study evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational drug MDV3100; PREVAIL: A safety and Efficacy Study of Oral MDV3100 in Chemotherapy-Naive Patients with Progressive Metastatic Prostate Cancer; ALSYMPCA: Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer Patient.

4多西他賽在轉移性去勢敏感性前列腺癌中的應用

前列腺癌進展至CRPC是由于雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)誘導的一系列耐藥機制所致[41-42]。ADT能夠選擇和誘導前列腺癌中雄激素非依賴細胞克隆的生長[43]。目前認為激素敏感的前列腺癌是一種異質性疾病，AR陽性和AR陰性的腫瘤細胞共存。因此，在理論方面，對轉移的去勢敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC)進行早期化療可以抑制AR陰性腫瘤細胞的生長，使這類細胞在很小數量時即將其殺死以防止進展至多重耐藥。同樣，在臨床方面，mCSPC患者由于其低腫瘤負荷，一般情況較好，因此相對于mCRPC能有更多的患者適合化療和耐受不良反應，并可以維持足夠的藥物劑量強度。不過，在多西他賽之前，盡管已有一些RCT研究探索內分泌治療結合細胞毒藥物治療mCSPC，但是沒有一項研究得出令人信服的結果[44-45]。近兩年，隨著3個RCT研究結果(GETUG-AFU15[46-47]，CHAARTED[48]和 STAMPEDE[49])的相繼發布，多西他賽結合ADT治療mCSPC有了新的循證醫學證據。

GETUG-AFU15[46]是由法國和比利時開展的3期RCT研究(入組時間2004年10月至2008年12月)，它在上述3個研究中入組人數最少(n=385)。mCSPC患者被隨機分配到ADT聯合9個周期多西他賽組(n=192)和單ADT組(n=193)進行比較，平均化療了8個周期：93例(48%)完成9個周期化療；39例(20%)由于不良反應中斷化療；21例(11%)減少多西他賽劑量。當疾病發展到mCRPC階段時，ADT治療組120例(62%)和聯合用藥組54例(28%)患者接受了多西他賽化療，研究結果顯示，聯合治療組的中位生化無進展生存(progression-free survival, PFS)(22.9個月vs12.9個月，P=0.005)，臨床PFS (23.5個月vs15.4個月，P=0.015)以及PSA的3個月反應率(91%vs80%，P=0.0096)和6個月反應率(94%vs84%，P=0.0185)均較單ADT組明顯改善。然而，兩組之間中位OS差異無統計學意義(58.9個月vs54.2個月，HR=1.01)。最新更新的數據將隨訪時間延長到83.9個月，盡管PFS有統計學意義(23.5個月vs15.4個月,HR=0.75,P=0.015)，但兩者之間的中位OS差異無統計學意義(62.1個月vs48.6個月，HR=0.88,P=0.3)，不過多西他賽聯合ADT組在生存方面有一定的受益趨勢[47]。作者依據CHAARTED研究中的標準對該組患者的腫瘤負荷進行分組(內臟轉移或者≥4處骨轉移，至少1處為骨盆和脊柱外骨轉移)，高負荷(high-volume disease，HVD)和低負荷(low-volume disease，LVD)腫瘤的中位OS差異無統計學意義(39.8個月vs35.1個月，HR=0.78,P=0.14)。研究者認為，多西他賽聯合ADT治療mCSPC并不能改善患者的OS，而這一結果部分歸咎于其與另兩項RCT研究的方法學不同所致。

CHAARTED[48]是由美國開展的3期RCT研究(入組時間2006年7月至2012年12月)，790例mCSPC患者隨機的分到6周期多西他賽聯合ADT組 (n=397)和單用ADT組(n=393)。研究結果顯示聯合用藥組的中位OS延長13.6個月(57.6個月vs44.0個月，HR=0.61，P<0.001)，而這一優勢也存在于HVD(17.0個月)和LVD(需要繼續隨訪)亞組之間(兩組HR均為0.6)。聯合組疾病進展至mCRPC(生化，癥狀或者影像學進展)的中位時間是20.2個月，而單ADT組為11.7個月(HR=0.61,P<0.001)。臨床進展(骨轉移癥狀加重或影像學進展)中位時間分別為33個月和19.8個月(HR=0.61,P<0.001)。聯合組在12個月的PSA濃度低于0.2 ng/mL的比例明顯高于單ADT組(27.7%vs16.8%，P<0.001)。除此之外，聯合組在各個亞組間均具有顯著優勢：年齡<70歲vs≥70歲，美國東部腫瘤協作組評分0vs1～2，種族(白人vs非白人)，轉移類型(內臟伴或不伴骨轉移vs僅有骨轉移)，Gleason評分<8分vs≥8分，既往局部治療，聯合抗雄治療時間>30 dvs≤30 d以及ADT開始時治療骨相關事件等。而在化療不良反應方面，聯合組3/4級粒細胞減少性發熱為6.2%，由于中性粒細胞減少導致的3/4級感染占2.3%。此外，聯合組86%的患者完成全部6周期化療，74%的患者在全部6個周期化療過程中沒有調整多西他賽的劑量。單ADT治療患者發展至mCRPC時接受了進一步治療，其中137例(35%)患者接受多西他賽化療。最終，CHAARTED研究支持mCSPC階段6周期多西他賽聯合ADT，無論是在亞組的生存獲益還是在總的OS方面均有顯著的改善，同時患者可以較好耐受多西他賽的化療不良反應。

STAMPEDE[49]是由英國和瑞士進行的多臂、多分期、開放和隨機對照的研究(入組時間2005年9月至2014年7月)，其主要目的是研究長期內分泌治療聯合其他治療是否可以改善局部晚期或者轉移的前列腺癌患者的OS。這一研究目前共分為9組：A組(對照組)—單ADT治療；B組—ADT聯合唑來膦酸(zoledronic acid)；C組—ADT聯合多西他賽和潑尼松龍；D組—ADT聯合塞來昔布(celecoxib)；E組—ADT聯合唑來膦酸、多西他賽和潑尼松龍；F組—ADT聯合唑來膦酸和塞來昔布；G組—ADT聯合阿比特龍；H組—ADT聯合前列腺放療；J組—ADT聯合阿比特龍和恩雜魯胺。由于ADT聯合塞來昔布組(D組)與對照組(A組)相比在無失敗生存(failure-free survival，FFS)方面沒有足夠優勢(HR=0.94, 2年FFS分別為51%和51%)，因此在2012年被終止[50]。隨后又陸續報道對照組(A組)轉移[51]和非轉移[52]病例的預后數據。直到2015年才首次報道組間的生存數據[49]：2 962例患者被以2∶1∶1∶1的比例隨機的分到以上4個組，對照組(A組，n=1 184)，唑來膦酸組(B組，n=593)，多西他賽組(C組，n=592)以及ADT聯合唑來膦酸和多西他賽組(E組，n=593)。平均年齡65歲，其中 1 817例(61%)為遠處轉移(M+)，448例(15%)有/可疑淋巴結轉移(N+/x M0)，697例(24%)沒有轉移(N0M0)。165例(6%)既往曾接受局部治療，中位PSA為65 ng/mL。中位隨訪43個月，415例A組患者死亡，其中347例(84%)患者死于前列腺癌。在中位OS方面，A組為71個月，B組未達到(HR=0.94,P=0.450)，C組為81個月(HR=0.78,P=0.006)，E組為76個月 (HR=0.82,P=0.022)。3～5級的不良反應在A、B、C和E組分別占32%(n=399)、32%(n=197)、52% (n=288)和52%(n=269)。研究者認為唑來膦酸沒有改善生存，不應用于ADT聯合治療，而多西他賽盡管增加了不良反應，但同時顯著的改善了生存率，因此對于合適的mCSPC患者，多西他賽應該早期聯合ADT治療。

Tucci等[53]對GETUG-AFU15、CHAARTED和 STAMPEDE這3個研究進行了系統回顧與薈萃分析，結果提示ADT聯合多西他賽可以顯著改善mCSPC患者的OS (HR=0.74,P=0.003)和PFS (HR=0.63,P<0.001)。為此，最新的美國國家綜合癌癥網絡指南(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)將ADT聯合6周期多西他賽(75 mg/m2)伴或不伴潑尼松作為mCSPC的治療方案之一[54]。由于這3個研究中的大部分患者是新發現的轉移性前列腺癌，因此有研究者推測多西他賽可以用于更早期的腫瘤治療。事實上，已有兩項研究證實聯合多西他賽可以改善局部進展的高危前列腺癌預后。對新發的高危局限性前列腺癌(至少包括一項：T3-T4期，Gleason評分≥8, PSA>20 ng/mL或者病理診斷淋巴結陽性)，GETUG-12研究[55](n=413)對比ADT聯合多西他賽(70 mg/m2，第2天使用，3周方案)和雌二醇氮芥(10 mg/m2，第1～5天使用)與單ADT治療(戈舍瑞林10.8 mg/每3月，共3年)在無復發生存率(relapse-free survival，RFS)方面的差異，結果顯示ADT聯合4周期的多西他賽和雌二醇氮芥可以顯著的改善RFS (HR=0.71,P=0.017)。另一項3期RTOG 0521研究[56](n=563)評估高危局限性前列腺癌在分別給予ADT聯合放療(75.6 Gy)以及ADT聯合6周期多西他賽、潑尼松及放療兩組之間的生存差異，5年的無疾病生存率(disease-free survival，DFS)從66%上升到73%，同時4年的生存率分別為89%和93%(HR=0.70,P=0.04)。隨著STAMPEDE、RTOG-0521和GETUG-12研究數據的更新，相信會有更有力的證據針對多西他賽在mCSPC中的治療。除此之外，美國正在進行一項3期研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00430183)針對高危局限性前列腺癌患者給予術前新輔助多西他賽聯合ADT(醋酸亮丙瑞林或者戈舍瑞林)，對比其與單純手術治療之間3年和5年的生化PFS比例。不過，盡管多西他賽已被推向全線應用于轉移和非轉移的去勢敏感性前列腺癌，但在有更為成熟的數據可用之前，還應該謹慎的限制其在非轉移患者中的使用。

5總結

對于mCRPC患者來說，多西他賽化療(75 mg/m2，3周方案)仍然是標準的一線治療方案。如果多西他賽治療過程中或治療后出現疾病進展，患者一般情況較好同時有適當的預期壽命，推薦采用卡巴他賽(25 mg/m2，3周方案)化療。盡管不斷出現的新藥(例如阿比特龍、恩雜魯胺、鐳-223等)對mCRPC有療效，但是高昂的藥價結合有限的生存獲益，并不能得到令人信服的效價比。隨著近年多個臨床研究結果提示mCSPC階段接受化療的性價比更高，患者只要接受6個周期化療可獲得10個多月生存獲益，而在mCRPC階段需要接受10個周期的標準化療，生存僅提高3～4個月。無論是采用何種治療方案，醫生應該綜合評估患者的身體狀態、伴隨疾病、腫瘤特征以及患者的偏好，這些都將影響治療的決策。

6參考文獻

[1]Torre L A, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012 [J]. CA Cancer J Clin, 2015,65(2):87-108.

[2]Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 [J]. Int J Cancer, 2015,136(5):E359-386.

[3]葉定偉, 朱耀. 中國前列腺癌的流行病學概述和啟示 [J]. 中華外科雜志, 2015,53(4):249-252.

[4]馬春光, 葉定偉, 李長嶺, 等. 前列腺癌的流行病學特征及晚期一線內分泌治療分析 [J]. 中華外科雜志, 2008,46(12):921-925.

[5]Yagoda A. Proceedings: Non-hormonal cytotoxic agents in the treatment of prostatic adenocarcinoma [J]. Cancer, 1973,32(5):1131-1140.

[6]Scott W W, Johnson D E, Schmidt J E, et al. Chemotherapy of advanced prostatic carcinoma with cyclophosphamide or 5-fluorouracil: results of first national randomized study [J]. J Urol, 1975,114(6):909-911.

[7]Elder J S, Gibbons R P. Results of trials of the USA National Prostatic Cancer Project [J]. Prog Clin Biol Res, 1985,185A:221-242.

[8]Eisenberger M A. Chemotherapy for prostate carcinoma [J]. NCI Monogr, 1988(7):151-163.

[9]Scher H I, Sternberg C N. Chemotherapy of urologic malignancies [J]. Semin Urol, 1985,3(4):239-280.

[10] Eisenberger M A, Simon R, O’Dwyer PJ, et al. A reevaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma [J]. J Clin Oncol, 1985,3(6):827-841.

[11] Ablin R J, Soanes W A, Bronson P, et al. Precipitating antigens of the normal human prostate [J]. J Reprod Fertil, 1970,22(3):573-574.

[12] Stamey T A, Yang N, Hay A R, et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate [J]. N Engl J Med, 1987,317(15):909-916.

[13] Yagoda A, Petrylak D. Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer [J]. Cancer, 1993,71(3 Suppl):1098-1109.

[14] Tannock I F, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points [J]. J Clin Oncol, 1996,14(6):1756-1764.

[15] Kantoff P W, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study [J]. J Clin Oncol, 1999,17(8):2506-2513.

[16]Tannock I F, de Wit R, Berry W R, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2004,351(15):1502-1512.

[17] Petrylak D P, Tangen C M, Hussain M H, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2004,351(15):1513-1520.

[18]Jordan M A, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs [J]. Nat Rev Cancer, 2004,4(4):253-265.

[19] Liu P, Li S, Gan L, et al. A transcription-independent function of FOXO1 in inhibition of androgen-independent activation of the androgen receptor in prostate cancer cells [J]. Cancer Res, 2008,68(24):10290-10299.

[20] Gan L, Chen S, Wang Y, et al. Inhibition of the androgen receptor as a novel mechanism of taxol chemotherapy in prostate cancer [J]. Cancer Res, 2009,69(21):8386-8394.

[21] Zhu M L, Horbinski C M, Garzotto M, et al. Tubulin-targeting chemotherapy impairs androgen receptor activity in prostate cancer [J]. Cancer Res, 2010,70(20):7992-8002.

[22]Darshan M S, Loftus M S, Thadani-Mulero M, et al. Taxane-induced blockade to nuclear accumulation of the androgen receptor predicts clinical responses in metastatic prostate cancer [J]. Cancer Res, 2011,71(18):6019-6029.

[23]Thadani-Mulero M, Portella L, Sun S, et al. Androgen receptor splice variants determine taxane sensitivity in prostate cancer [J]. Cancer Res, 2014,74(8):2270-2282.

[24] Chi K N, Higano C S, Blumenstein B A, et al. Phase III SYNERGY trial: Docetaxel +/- custirsen and overall survival in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and poor prognosis [J]. J Clin Oncol,2015, 33(suppl): abstr5009.

[25] Small E, Demkow T, Gerritsen W R, et al. A phase III trial of GVAX immunotherapy for prostate cancer in combination with docetaxel versus docetaxel plus prednisone in symptomatic,castration-resistant prostate cancer(CRPC) [J].Proc Am Soc Clin Oncol, 2009:abstr7.

[26] Scher H I, Jia X, Chi K, et al. Randomized, open-label phase III trial of docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel plus prednisone for patients with castration-resistant prostate cancer [J]. J Clin Oncol, 2011,29(16):2191-2198.

[27] Kelly W K, Halabi S, Carducci M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: CALGB 90401 [J]. J Clin Oncol, 2012,30(13):1534-1540.

[28] Antonarakis E S, Eisenberger M A. Phase III trials with docetaxel-based combinations for metastatic castration-resistant prostate cancer: time to learn from past experiences [J]. J Clin Oncol, 2013,31(14):1709-1712.

[29] Araujo J C, Trudel G C, Saad F, et al. Docetaxel and dasatinib or placebo in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (READY): a randomised, double-blind phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013,14(13):1307-1316.

[30] Fizazi K, Higano C S, Nelson J B, et al. Phase III, randomized, placebo-controlled study of docetaxel in combination with zibotentan in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer [J]. J Clin Oncol, 2013,31(14):1740-1747.

[31] Quinn D I, Tangen C M, Hussain M, et al. Docetaxel and atrasentan versus docetaxel and placebo for men with advanced castration-resistant prostate cancer (SWOG S0421): a randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013,14(9):893-900.

[32] Tannock I F, Fizazi K, Ivanov S, et al. Aflibercept versus placebo in combination with docetaxel and prednisone for treatment of men with metastatic castration-resistant prostate cancer (VENICE): a phase 3, double-blind randomised trial [J]. Lancet Oncol, 2013,14(8):760-768.

[33] de Bono J S, Logothetis C J, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2011,364(21):1995-2005.

[34] Ryan C J, Smith M R, de Bono J S, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy [J]. N Engl J Med, 2013,368(2):138-148.

[35]Ryan C J, Smith M R, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study [J]. Lancet Oncol, 2015,16(2):152-160.

[36] Scher H I, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy [J]. N Engl J Med, 2012,367(13):1187-1197.

[37] Beer T M, Armstrong A J, Rathkopf D E, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy [J]. N Engl J Med, 2014,371(5):424-433.

[38] Kantoff P W, Higano C S, Shore N D, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2010,363(5):411-422.

[39] de Bono J S, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial [J]. Lancet, 2010,376(9747):1147-1154.

[40] Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2013,369(3):213-223.

[41] Karantanos T, Corn P G, Thompson T C. Prostate cancer progression after androgen deprivation therapy: mechanisms of castrate resistance and novel therapeutic approaches [J]. Oncogene, 2013,32(49):5501-5511.

[42] Karantanos T, Evans C P, Tombal B, et al. Understanding the mechanisms of androgen deprivation resistance in prostate cancer at the molecular level [J]. Eur Urol, 2015,67(3):470-479.

[43] Ahmed M, Li L C. Adaptation and clonal selection models of castration-resistant prostate cancer: current perspective [J]. Int J Urol, 2013,20(4):362-371.

[44] Wang J, Halford S, Rigg A, et al. Adjuvant mitozantrone chemotherapy in advanced prostate cancer [J]. BJU Int, 2000,86(6):675-680.

[45] Millikan R E, Wen S, Pagliaro L C, et al. Phase III trial of androgen ablation with or without three cycles of systemic chemotherapy for advanced prostate cancer [J]. J Clin Oncol, 2008,26(36):5936-5942.

[46]Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013,14(2):149-158.

[47] Gravis G, Boher J M, Joly F, et al. Androgen Deprivation Therapy (ADT) Plus Docetaxel Versus ADT Alone in Metastatic Non castrate Prostate Cancer: Impact of Metastatic Burden and Long-term Survival Analysis of the Randomized Phase 3 GETUG-AFU15 Trial[J]. Eur Urol, 2015. Nov 21. piis0302-2838(15)01103-3[Epub ahead of print].

[48] Sweeney C J, Chen Y H, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer [J]. N Engl J Med, 2015,373(8):737-746.

[49] James N D, Sydes M R, Clarke N W, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016,387(10024):1163-1177.

[50] James N D, Sydes M R, Mason M D, et al. Celecoxib plus hormone therapy versus hormone therapy alone for hormone-sensitive prostate cancer: first results from the STAMPEDE multiarm, multistage, randomised controlled trial [J]. Lancet Oncol, 2012,13(5):549-558.

[51] James N D, Spears M R, Clarke N W, et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the "docetaxel era": data from 917 Patients in the control arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019) [J]. Eur Urol, 2015,67(6):1028-1038.

[52] James N D, Spears M R, Clarke N W, et al. Failure-free survival and radiotherapy in patients with newly diagnosed nonmetastatic prostate cancer: data from patients in the control arm of the STAMPEDE Trial [J]. JAMA Oncol, 2016,2(3):348-357.

[53] Tucci M, Bertaglia V, Vignani F, et al. Addition of docetaxel to androgen deprivation therapy for patients with hormone-sensitive metastatic prostate cancer: a systematic review and meta-analysis [J]. Eur Urol, 2016,69(4):563-573.

[54] NCCN. The NCCN prostate cancer clinical practice guidelines in oncology (version 2.2016)[EB/OL]. Fort Washington: NCCN,2016[2016-03-13]. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pd

[55] Fizazi K, Faivre L, Lesaunier F, et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial [J]. Lancet Oncol, 2015,16(7):787-794.

[56] Sandler H M, Hu C, Rosenthal S A, et al. A phase III protocol of androgen suppression (AS) and 3DCRT/IMRT versus AS and 3DCRT/IMRT followed by chemotherapy (CT) with docetaxel and prednisone for localized, high-risk prostate cancer (RTOG 0521) [C]. 2015,33(suppl):abstrLBA5002.

編輯陳瑞芳

Development and future of chemotherapy for prostate cancer

Wasilijiang Wahafu， Niu Yinong， Xing Nianzeng*

(DepartmentofUrology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】Prostate cancer is the second most frequently diagnosed cancer in men worldwide，and chemotherapy is the main treatment for advanced prostate cancer. Since 1997, mitoxantrone, docetaxel and cabazitaxel have been approved as prostate cancer chemotherapeutic agents in China and overseas. Docetaxel is so far the only standard-of-care for first-line chemotherapy in advanced prostate cancer for which a number of randomized clinical trials were conducted to evaluate the effects of new drugs, combination regimen, sequential therapy and medication use in early stage of prostate cancer. In this paper, the history of the development of chemotherapy for prostate cancer and the research direction in recent years are reviewed.

【Key words】prostate cancer；chemotherapy；prognosis

基金項目：國家自然科學基金青年基金項目(81302231), 北京市優秀人才基金(2014000021469G234)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81302231), Beijing Outstanding Talent Training (2014000021469G234).

*Corresponding author， E-mail：nianzeng2006@vip.sina.com

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.03.009]

【中圖分類號】R 737.25

(收稿日期：2016-04-06)

網絡出版時間：2016-06-0718∶38網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160607.1838.012.html

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