多分次立體定向放射治療在椎體轉(zhuǎn)移腫瘤治療中的作用及應(yīng)用前景*

楊 昊馬 林

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多分次立體定向放射治療在椎體轉(zhuǎn)移腫瘤治療中的作用及應(yīng)用前景*

楊 昊①②馬 林①*

［摘要］椎體轉(zhuǎn)移腫瘤的立體定向放射治療可以給予靶區(qū)適形的高劑量，同時形成陡峭的劑量梯度，有利于保護周圍正常組織，特別是脊髓。與常規(guī)放射治療相比較，立體定向放射治療提高腫瘤局部控制率并有利于緩解癥狀，成為椎體轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后輔助治療及根治性治療新的治療模式。盡管該技術(shù)在臨床中應(yīng)用越來越廣泛，但目前仍沒有優(yōu)化的分割方案。文獻評閱表明基于放射生物、物理以及臨床方面的相關(guān)研究，多分次立體定向放射治療在臨床中具有一定的優(yōu)勢。

［關(guān)鍵詞］椎體轉(zhuǎn)移；立體定向放射治療；多分次；分割方案

楊昊，男，（1977- ），博士研究生，主治醫(yī)師。解放軍總醫(yī)院放射治療科，從事腫瘤放射治療工作。

［First-author’s address］ 1.Department of Radiation Oncology， PLA General Hospital， Beijing 100853， China. 2.Department of Radiotherapy， Tumor Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot 010020， China.

目前，約有1/3的癌癥患者在其疾病進程中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而其中椎體轉(zhuǎn)移占70%，最常見的轉(zhuǎn)移部位是胸椎和腰椎。放射治療在椎體轉(zhuǎn)移瘤的多學(xué)科綜合治療中占有重要地位，尤其是椎體轉(zhuǎn)移腫瘤的立體定向放射治射治療，但目前仍無優(yōu)化的分割方案。為此，本研究對單分次與多分次椎體轉(zhuǎn)移腫瘤立體定向放射治療方案進行綜述。

1 多分次與單分次放射生物學(xué)原理

多數(shù)放射生物學(xué)方面的研究基于常規(guī)分割模式（1.8～2.0 Gy/F，5 F/W），認為哺乳動物細胞照射后通過不同的分子和細胞機制發(fā)生死亡，主要形式為增殖性死亡和凋亡。單分次或多分次立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）與常規(guī)分割放射治療相比，其細胞殺傷作用有所不同。最近的生物學(xué)進展認為，單次照射劑量＜10 Gy發(fā)生血管內(nèi)皮細胞凋亡，而當劑量達到18～20 Gy時可直接引起腫瘤細胞死亡，即使是不敏感的腫瘤細胞［1］。但單次過高劑量照射勢必也會使腫瘤周圍的正常組織接受過高的劑量，導(dǎo)致正常組織難以修復(fù)的損傷。

在椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT中，通過較高處方劑量在破壞腫瘤細胞DNA的同時，周圍正常組織的損傷通過修復(fù)得以恢復(fù)，從而減輕了正常組織，尤其是脊髓和食管的損傷。大分割多分次SBRT間接腫瘤殺傷理論，至少被大劑量照射后的細胞分子通道事件所支持。SBRT后炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)、新生血管生成和轉(zhuǎn)錄激活，多種基因產(chǎn)物導(dǎo)致DNA損傷固化或影響DNA損傷的修復(fù)［2］。另外，Stanley等［3］認為，直徑＜1 mm的腫瘤氧合很好，而直徑＞1 mm腫瘤通常會存在乏氧細胞。此外在單分次SBRT時，絕大多數(shù)放射敏感的有氧細胞因為氧效應(yīng)的作用會被殺死，而乏氧細胞將會存活下來。然而，隨著照射次數(shù)的增加，乏氧細胞會出現(xiàn)再氧合現(xiàn)象，繼續(xù)發(fā)揮氧效應(yīng)的作用，因此多分次SBRT增加腫瘤的放射敏感性。此外，在多分次照射中會出現(xiàn)細胞周期再分布，使處于對放射線敏感的G2期中的細胞分布比例增加。

2 多分次與單分次放射物理學(xué)原理

SBRT在放射物理方面的特點是在腫瘤靶區(qū)周圍形成陡峭的劑量跌落，但腫瘤靶區(qū)高劑量區(qū)域與周圍正常組織低劑量區(qū)域之間需要一定的距離以實現(xiàn)劑量跌落。由于椎體本身解剖形狀復(fù)雜（非典型的圓形靶區(qū)），以及鄰近的脊髓具有相對較低的放射耐受劑量，而轉(zhuǎn)移瘤所需要的控制劑量相對較高，通常需要轉(zhuǎn)移瘤靶區(qū)與脊髓之間有2～5 mm的距離才能實現(xiàn)劑量的跌落［2，4］。而隨著分割次數(shù)的增加，脊髓耐受的生物劑量增加，照射所需要的跌落距離也可以增加。

多分次的HF-SIB具有更高的安全性。多數(shù)的椎體轉(zhuǎn)移患者伴有局部疼痛癥狀，盡管具有IGRT圖像引導(dǎo)和體位固定裝置，但在治療過程中仍然會由于疼痛出現(xiàn)不可避免的系統(tǒng)誤差，但較少分次的SBRT中，單次治療時間過長，這種誤差出現(xiàn)的概率極大增加。多分次的HF-SIB由于單次治療時間的縮短，會減少這種誤差，同時由于分次數(shù)的增加，單次治療的誤差對整體治療的QA影響相對減少。對于發(fā)展中國家多數(shù)放射治療部門每日放射治療患者較多、機器利用率高、很難時時對每例患者進行嚴格的QA的情況，這種分割方案更為適用。

3 多分次與單分次臨床局控率

目前，尚無前瞻性研究比較多分次與單分次SBRT的局部控制。Heron等［5］單中心回顧性分析比較椎體轉(zhuǎn)移瘤單分次SBRT 195例，多分次SBRT 153例。單分次SBRT中位劑量為16.3 Gy，多分次SBRT中位劑量為20.6 Gy/3 F、23.8 Gy/4 F和24.5 Gy/5 F。研究結(jié)果表明，單分次SBRT可顯著緩解疼痛，且2年以上局控率在多分次SBRT后療效更顯著（96vs70%，P=0.001），初次治療后復(fù)發(fā)需再次治療的病例數(shù)在多分次SBRT后明顯少于單分次SBRT后（1vs13%，P＜0.001），多分次SBRT的1年總生存率也具有優(yōu)勢（63vs46%，P=0.002）。Laufer等［6］在轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫癥（metastatic spinal cord compression， MSCC）患者術(shù)后輔助SBRT的研究中，通過分離手術(shù)使病變與脊髓之間產(chǎn)生2～3 mm間隙，以便腫瘤靶區(qū)能得到足夠的劑量覆蓋，研究顯示低劑量多分次SBRT（18～36 Gy/5～6 F）、高劑量多分次SBRT（24～30 Gy/3 F）和單分次SBRT（24 Gy/1 F）1年局部復(fù)發(fā)率分別是22.6%、4.1%和9.0%，從而提示多分次SBRT在術(shù)后輔助治療中也具有優(yōu)勢。

回顧性研究顯示，較多分次SBRT，單分次SBRT有更好的局控率。但具體分析發(fā)現(xiàn)，接受多分次SBRT的病例多為復(fù)發(fā)后的再程治療或腫瘤體積較單分次SBRT大，而且多分次SBRT并未因為分次增加而提高照射劑量［7-9］。Folkert等［10］比較分別接受單分次和多分次SBRT的68例和52例患者資料結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18月局控率分別為88.2vs76.4%（P=0.007），但兩種分割方式的總生存率無差異（P=0.073），且多分次組靶區(qū)平均體積大于單分次組（110.2vs61.1 cm3）。

臨床研究提示，雖然單分次SBRT可在短期內(nèi)改善患者的疼痛癥狀，但多分次SBRT可達到更持久的局部控制，且有降低局部復(fù)發(fā)的趨勢。

4 多分次與單分次失敗模式

椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT的一些相關(guān)研究認為，病變與脊髓交界的硬膜外間隙是局部失敗的高危區(qū)域［11-12］，尤其是在病變鄰近脊髓或MSCC的患者，分析其原因后認為是脊髓的耐受劑量限制該區(qū)域劑量的提升，從而導(dǎo)致此區(qū)域劑量不足。研究表明，椎體轉(zhuǎn)移瘤靶區(qū)內(nèi)最小劑量是影響復(fù)發(fā)的重要因素之一，并推薦該劑量為15 Gy/1 F（BED10=37.5 Gy）或21 Gy/3 F（BED10=35.7 Gy）［13-15］。在病變距脊髓較近或MSCC情況下，唯一的方法是通過優(yōu)化分割方案盡可能地提高病變與硬膜外間隙處的劑量，降低復(fù)發(fā)率。相關(guān)研究表明，隨著分次數(shù)的增多，脊髓的耐受劑量逐漸升高：14 Gy/1 F、22 Gy/3 F、30 Gy/5 F、36 Gy/10 F，對應(yīng)的腫瘤生物效應(yīng)劑量（BED10）分別為：33.6 Gy/1 F、38.1 Gy/3 F、48 Gy/5 F及49 Gy/10 F［16］。因此在理論上，多分次SBRT可以在滿足降低復(fù)發(fā)率的最小劑量的前提下，給予病變與脊髓交界區(qū)域更高的BED，從而有可能提高椎體轉(zhuǎn)移瘤的局控率。

在本機構(gòu)實施轉(zhuǎn)移瘤-脊髓間不同距離（0～5 mm）的調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）劑量學(xué)研究中，不同的分割方案中給予相同的生物效應(yīng)劑量BED10=70 Gy（biologic equivalent dose，=10 Gy），隨著分割次數(shù)的增加，腫瘤靶區(qū)內(nèi)的最小劑量逐漸升高，從而在理論上提高了腫瘤的控制率，見表1［17］。

5 多分次與單分次不良反應(yīng)

5.1 壓縮性骨折

椎體壓縮性骨折在SBRT后發(fā)生率有所增加，單分次SBRT中位劑量24 Gy時發(fā)生風(fēng)險可達39%［19］。研究分析，壓縮性骨折發(fā)生風(fēng)險與單次劑量≥20 Gy相關(guān)，而當單次劑量≤19 Gy時其發(fā)生風(fēng)險不足10%［20］。SBRT后壓縮性骨折相關(guān)因素復(fù)雜，病變累及椎體時破壞了羥基磷灰石后降低了骨骼的強度，但其骨折風(fēng)險與SBRT無關(guān)；常規(guī)分割模式放射治療后壓縮性骨折的發(fā)生風(fēng)險約為5%，而在SBRT之后，尤其是在單分次SBRT之后風(fēng)險明顯增加。這可能是因為較高的劑量導(dǎo)致骨細胞損傷、壞死、血管纖維化及血液動力學(xué)改變、膠原纖維損傷后進一步導(dǎo)致骨強度降低。多分次SBRT在給予局部高劑量的同時，有可能降低壓縮性骨折的發(fā)生風(fēng)險。

5.2 疼痛爆發(fā)

疼痛爆發(fā)是椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT常見的不良反應(yīng)，其原理為放射治療導(dǎo)致骨膜水腫壓迫及炎性因子釋放引起的疼痛加重，其發(fā)生率為19%～68%明顯高于常規(guī)放射治療的2%～40%［21-24］。Pan等［21］的研究表明，SBRT分割次數(shù)與疼痛爆發(fā)具有相關(guān)性：單分次、3分次和5分次SBRT的疼痛爆發(fā)發(fā)生率分別為34%、20% 和8%（P=0.005）。分割次數(shù)也是疼痛爆發(fā)的獨立預(yù)后因素。因而，增加SBRT分割次數(shù)減輕骨膜水腫壓迫及炎性因子釋放，從而可以減少疼痛爆發(fā)。

5.3 放射性脊髓炎

放射性脊髓炎是椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT后最嚴重的并發(fā)癥，而臨床研究表明，無論是單分次還是多分次SBRT，其發(fā)生率均較低。目前尚無研究比較單分次與多分次SBRT后放射性脊髓炎發(fā)生率。Sahgal等［25］分析了66例椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT后發(fā)生放射性脊髓炎的9例患者，其中7例接受單分次治療，最大點劑量為10.6～16.5 Gy。在發(fā)生放射性脊髓炎的患者中，一般情況下脊髓的受照劑量限制在耐受劑量的安全范圍內(nèi)；之所以仍會發(fā)生脊髓炎，可能與治療過程中產(chǎn)生的誤差有關(guān)，因為SBRT過程中從擺位、圖像引導(dǎo)到治療花費時間較長，加上很多患者伴隨有疼痛癥狀也會導(dǎo)致治療過程中發(fā)生位移。而采用多分次治療時，每次治療MU明顯減少，可以縮短每次治療時間，有可能減少相應(yīng)的誤差，減少放射性脊髓炎的發(fā)生。

表1 基于不同分割方案和病變到脊髓的距離的計劃參數(shù)(Gy)

6 多分次SBRT擴大椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT的適應(yīng)癥

6.1 病變距脊髓較近或MSCC情況下的SBRT

目前多數(shù)SBRT臨床研究要求入組患者病變與脊髓的間距至少為3～4 mm，并排除了MECC患者，其原因一方面是病變距脊髓較近容易造成脊髓損傷［26］；另一方面則是此距離過近將造成病變與脊髓交界處出現(xiàn)低劑量區(qū)域，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這也是在MECC患者難以實施SBRT的主要原因。一些相關(guān)的臨床研究顯示，多分次SBRT可應(yīng)用于病變距脊髓較近或MSCC的病例，在MSCC患者可避免手術(shù)治療［27-28］。

Lubgan等［29］以同步整合加量的多分次SBRT技術(shù)治療了33例椎體轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤靶區(qū)劑量42 Gy/10～12 F，全椎體劑量32.39 Gy/10～12 F。12月和24月局控率均為93%，12月、24月和36月總生存分別為54%、38%和18%。其中73%的患者病變與脊髓的間距為0～2 mm（0 mm：33.3%、1 mm：39.4%；2 mm：3%；3 m：12.1%；4 mm：9.1%；5 mm：6%）。該研究提示，在病變距脊髓較近或MSCC情況下，可以安全有效地實施多分次SBRT。

6.2 再程放射治療

椎體轉(zhuǎn)移瘤初次放射治療后復(fù)發(fā)給再程治療帶來挑戰(zhàn)。通常外科是其首選治療方式，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者身體狀況較差、合并其他部位轉(zhuǎn)移或因為復(fù)發(fā)區(qū)域手術(shù)會增加并發(fā)癥的風(fēng)險而不適合手術(shù)治療。對于不能手術(shù)治療的復(fù)發(fā)患者，并不適合常規(guī)放射治療，而SBRT則是有效的治療手段。Mahadevan等［30］報道61例80個復(fù)發(fā)病灶采用24 Gy/3 F或25～30 Gy/5 F的多分次SBRT后，93%的患者癥狀改善或局部病灶維持穩(wěn)定。同樣，鑒于再程多分次放射治療時脊髓耐受劑量高于單分次放射治療，所以在其他的再程放射治療研究中，均采用多分次SBRT方案［31-32］。如表2所示，從而提高病變與脊髓交界處的劑量，減少再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險［25］。

6.3 術(shù)后放射治療

椎體轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后SBRT療效優(yōu)于常規(guī)放射治療［33-34］。然而，術(shù)后SBRT治療計劃較為復(fù)雜，術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)改變以及術(shù)后金屬器械偽影使得醫(yī)學(xué)影像不清晰，難以確定腫瘤范圍。術(shù)后的靶區(qū)范圍通常要包括術(shù)前的腫瘤區(qū)域，而多數(shù)外科采用減壓手術(shù)減輕硬膜外壓迫并穩(wěn)定椎體，因此術(shù)后的靶區(qū)范圍比術(shù)前增大。此外，手術(shù)很難切除硬膜外間隙處的病變，或殘留著亞臨床病灶，該區(qū)域仍然是復(fù)發(fā)的高危區(qū)域。有文獻報道，術(shù)后SBRT仍然有60%～70%失敗發(fā)生于硬膜外間隙，分析其原因后發(fā)現(xiàn)是因為SBRT腫瘤靶區(qū)只包括了術(shù)后病變周圍區(qū)域，為保護脊髓而未給予硬膜外間隙足夠高的照射劑量。轉(zhuǎn)移瘤距脊髓較近或MSCC術(shù)后的多分次SBRT可給予硬膜外間隙較高的劑量，從而有望降低該區(qū)域的復(fù)發(fā)率［12］。

表2 常規(guī)放射治療后復(fù)發(fā)再程SBRT硬膜囊最大點劑量

7 展望

椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，在局部腫瘤及疼痛控制方面均優(yōu)于常規(guī)放射治療。多分次SBRT與單分次SBRT相比較，在病變距脊髓較近、MSCC、降低壓縮性骨折發(fā)生率、減輕疼痛爆發(fā)、減少放射性脊髓炎的發(fā)生及再程放射治療方面具有一定的優(yōu)勢。但相關(guān)結(jié)論均基于放射生物學(xué)及放射物理學(xué)的相關(guān)理論以及臨床數(shù)據(jù)的回顧性分析，優(yōu)化的劑量分割方案尚有待于進一步的臨床研究加以驗證。

目前，多個椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT的臨床研究正在進行中，單分次SBRT研究中均對病變至脊髓的距離進行了限制，其中包括RTOG0631研究。目前多個已注冊的臨床研究也正在開展分次SBRT，探索其療效、不良反應(yīng)、病變距脊髓較近（＜3 mm）及MSCC情況下的SBRT（如NCT01826058、NCT01347307、NCT01594892研究）。其中，NCT01594892研究對SBRT技術(shù)進行了詳細描述，其他相關(guān)研究也證實多分次SBRT技術(shù)在治療MSCC具有可行性［35］。也有單分次SBRT與多分次SBRT療效比較的臨床試驗（如NCT02608866、NCT02320825）。這些研究將為下一步優(yōu)化椎體轉(zhuǎn)移瘤SBRT的劑量分割模式提供指導(dǎo)。

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①解放軍總醫(yī)院放射治療科 北京 100853

②內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院放療科 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020

［文章編號］1672-8270（2016）05-0151-05 ［中圖分類號］ R730.55

［文獻標識碼］A

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.05.047

作者簡介

收稿日期：2016-02-25

*基金項目：內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金（2015MS0896）“新生血管99Tcm-RGD2核素顯像在肺癌患者放療靶區(qū)勾畫中的應(yīng)用”；解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金（2012FC-TSYS-1010）“射波刀及螺旋斷層放療椎體及椎旁轉(zhuǎn)移瘤的臨床劑量學(xué)對比研究”

*通訊作者：malinpharm@sina.com

Role and perspective of multiple session stereotactic body radiotherapy in the treatment for spine metastatic tumor

YANG Hao， MA Lin

China Medical Equipment，2016，13（5）:151-155.

［Abstract］ Spine metastasis stereotactic body radiation therapy delivers conformal high radiation dose to the tumor target， and steep falloff dose gradients protect adjacent normal structures， especially spinal cord. Some studies demonstrated stereotactic body radiation therapy for metastatic tumors of the spine is safe and clinically effective. This technique markedly improved local control with an excellent symptomatic response compared with conventional external beam radiation therapy techniques， and is beginning to change the treatment paradigms for metastatic spine disease both as post-operative adjuvant therapy and primary definitive local treatment. Although the technique is being increasingly used in clinical practice， the optimal fractionation schedule remains uncertain. Based on the research of radiobiologic principles， radiological physics and clinical data， multiple session stereotactic body radiation therapy has some advantage in clinic.

［Key words］Spine metastasis； Stereotactic body radiation therapy； Multiple session； Fractionation schedule