異丙托溴銨對哮喘伴COPD患者支氣管痙攣的治療作用

盛芬，黃茂，張添威

(臺州市第一人民醫院 呼吸科，浙江 臺州 318020)

異丙托溴銨對哮喘伴COPD患者支氣管痙攣的治療作用

盛芬Δ，黃茂，張添威

(臺州市第一人民醫院 呼吸科，浙江 臺州 318020)

目的 探討異丙托溴銨對哮喘伴慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者支氣管痙攣的治療作用。方法 選取哮喘伴COPD患者174例，按隨機數字表法分組，對照組87例予以布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，研究組87例在對照組基礎上予以異丙托溴銨治療，檢查記錄2組間肺通氣功能、氣道阻力、誘導痰細胞因子水平，同時比較臨床療效及不良反應發生率。結果 對照組治療有效率(81.61%)低于研究組治療有效率(93.11%)(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后呼氣峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、最大呼氣中段流量(maximum midexpiratory flow，MMEF)、1 s用力呼氣容積占預計值百分比(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio，FEV1%)及用力肺活量(forced vital capacity，FVC)水平較高，治療后氣道阻力(airway resistance，Raw)、氣道阻力占預計值百分比(Raw%)水平較低，比氣道傳導率(specific airway conductance，Gsp)水平較高，治療后誘導痰血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1)、白細胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、白細胞介素-17(IL-17)水平較低(P<0.05)。2組患者不良反應發生率差異無統計學意義。結論 異丙托溴銨治療哮喘伴COPD的臨床療效確切，能夠明顯改善患者肺通氣功能，緩解支氣管痙攣，降低氣道阻力，抑制氣道炎癥反應，且安全性較高。

哮喘；慢性阻塞性肺疾病；異丙托溴銨；支氣管痙攣；肺功能；臨床療效

支氣管哮喘是以氣道高反應、可逆性的氣流受阻為病理特征的一種慢性氣道炎癥性疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要表現為慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，也具有氣流阻塞特征[2]，其氣流受限呈進行性加重，不完全可逆。哮喘和COPD在病理變化、臨床表現、治療等方面具有很多相似之處，有時可相兼為病。資料顯示，老年哮喘伴COPD患者發生率占總COPD病例13%～20%，并且隨著年齡增長發病率明顯升高[3]。哮喘伴COPD同時具有二者各自的特征和臨床表現，氣流受限更為嚴重，對患者生活質量的影響、病情嚴重程度、死亡風險均高于單純哮喘及單純COPD[4]，治療上也更困難。目前，臨床主要采用吸入性糖皮質激素、支氣管擴張劑等對癥治療手段，取得了較好的療效。異丙托溴銨是強效抗膽堿藥，能夠松弛支氣管平滑肌，治療哮喘安全有效，對COPD急性加重期也有緩解作用[5-6]，但其用于哮喘伴COPD治療的相關研究較少。本次則主要探討異丙托溴銨對哮喘伴COPD患者支氣管痙攣的治療作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2015年4月～2016年5月來臺州市第一人民醫院呼吸內科治療的支氣管哮喘伴COPD患者174例作為研究對象，患者臨床癥狀、體征及肺功能檢查結果均符合中華醫學會呼吸病學分會制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[7]及《2013中國支氣管哮喘防治指南(基層版)》[8]關于COPD及支氣管哮喘的診斷標準，患者處于急性發作期；經本院倫理委員會審核通過，排除喉頭水腫、氣胸、充血性心力衰竭、肺間質纖維化等其他原因引起咳嗽、呼吸困難等的患者，排除合并影響心肺、肝腎功能疾病的患者，合并血液系統疾病、甲狀腺功能亢進、自身免疫系統等其他系統嚴重疾病的患者除外，胸廓畸形患者除外，存在胸部手術病史患者除外，過敏體質患者除外，排除近期接受糖皮質激素、支氣管擴張劑等相關治療患者，患者本人或家屬簽訂知情同意書，積極配合此次研究。按隨機數字表法分組，對照組87例予以布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，其中男性51例，女性36例，年齡47～76歲，平均年齡(56.73±8.25)歲，哮喘平均病程(4.62±1.45)年，COPD平均病程(17.47±5.23)年；研究組87例在對照組基礎上給予異丙托溴銨治療，其中男性53例，女性34例，年齡49～75歲，平均年齡(55.98±8.13)歲，哮喘平均病程(4.83±1.29)年，COPD平均病程(17.86±5.07)年。2組間性別、年齡、病程等基本臨床資料無明顯差異，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：常規給予所有患者充分臥床休息、氧療及營養支持，對癥給予抗生素控制感染、鎮咳、化痰等藥物治療，對照組患者予以布地奈德福莫特羅粉吸入劑(瑞典 AstraZeneca AB，國藥準字H20090774)4.5 μg/次，2次/天，吸入治療；研究組在對照組基礎上給予異丙托溴銨氣霧劑(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準字H20080519)40 μg/次，3次/天，吸入治療；2組患者均治療6個月。

1.2.2 觀測指標

① 臨床療效評價：治療前后，參照《2013中國支氣管哮喘防治指南(基層版)》[8]《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[7]制定臨床療效判定標準：顯效：患者的咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等臨床癥狀及體征顯著緩解，肺通氣功能明顯改善，氣道炎癥反應消失；有效：患者的咳嗽、咳痰、喘息、胸悶等臨床癥狀及體征好轉，肺通氣功能提高，氣道炎癥反應減輕。無效：患者臨床癥狀及體征無明顯變化或加重，肺通氣功能及氣道炎癥反應無好轉跡象?？傆行?(顯效+有效)例數/總例數×100%。

② 肺通氣功能及氣道阻力檢查：治療前后，分別于上午9：00，采用FGC-A+型全自動肺功能測試儀(深圳安科高技術股份有限公司產品)，檢測患者呼氣峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、最大呼氣中段流量(maximum midexpiratory flow，MMEF)、1s用力呼氣容積占預計值百分比(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio，FEV1%)及用力肺活量(forced vital capacity，FVC)；檢測患者氣道阻力(airway resistance，Raw)、氣道阻力占預計值百分比(Raw%)以及比氣道傳導率(specific airway conductance，Gsp)。

③ 誘導痰細胞因子水平檢測：治療前后，囑患者霧化吸入4.5%高滲鹽水，深咳，采集患者的無唾液痰液1g，經0.1%二硫蘇糖醇孵育后，3000 r/min離心20 min，取上清液保存備用。采用DG5033A酶聯免疫檢測儀(南京華東電子集團醫療裝備有限責任公司產品)，通過酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)檢測誘導痰中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1)、白細胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、白細胞介素-17(IL-17)水平。

④ 安全性評價：治療過程中，觀察2組患者不良反應的發生情況，并進行比較。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效對比 對照組治療后臨床有效率為81.61%(71/87)，研究組治療后臨床有效率為93.11%(71/87)，研究組明顯高于對照組，具有統計學意義(χ2=5.203，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效對比[n(%)]Tab.1 Cpmparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者治療前后肺通氣功能對比 與治療前比較，治療后對照組患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平升高，研究組患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平明顯升高，研究組患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平對比Tab.2 Comparison of PEF，MMEF，FEV1% and FVC levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后氣道阻力指標對比 與治療前比較，治療后對照組患者Raw、Raw%水平降低，Gsp水平升高，研究組患者Raw、Raw%水平明顯降低，Gsp水平顯著升高，研究組患者治療后Raw、Raw%水平低于對照組，Gsp水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后Raw、Raw%、Gsp水平對比Tab.3 Comparison of Raw, Raw% and Gsp pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組患者治療前后誘導痰細胞因子水平對比 與治療前比較，治療后對照組患者誘導痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平降低，研究組患者誘導痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平明顯降低，研究組患者治療后誘導痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后誘導痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平對比Tab.4 Comparison of phlegm VEGF, ICAM-1, IL-13 and IL-17 levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，comparedwithcontrolgrouppost-treatment

2.5 2組患者不良反應發生率對比 治療過程中，對照組不良反應震顫5例、心悸2例、頭痛4例、口干2例，總不良反應13例(14.92%)；研究組震顫5例、心悸3例、頭痛5例、口干4例，總不良反應17例(19.54%)，癥狀均較輕微，未經特殊處置自行緩解，2組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義。

3 討論

支氣管哮喘與COPD均為常見的氣流受限性慢性呼吸系統疾病[9]，是目前重要的公共衛生問題之一。支氣管哮喘的發生與多種細胞及細胞組分有關，氣道阻塞呈可逆性，而COPD多與吸煙史有關，氣道阻塞呈不完全可逆。在老年患者中，由于病情進展，哮喘與COPD常合并出現，嚴重影響患者的生活質量以及預后。哮喘伴COPD的治療原則是減輕炎癥反應、降低氣道阻力以及改善肺功能等，臨床上通常采用糖皮質激素抗炎，β2受體激動劑舒張支氣管，從而緩解氣流受限。布地奈德局部抗炎作用的糖皮質激素，福莫特羅為長效選擇性β2受體激動劑，布地奈德福莫特羅粉吸入劑是常用的治療支氣管哮喘的藥物，有研究顯示，該藥物治療成人哮喘合并COPD的效果確切[10]。本次研究在布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療的基礎上聯合應用異丙托溴銨對哮喘伴COPD患者進行治療，異丙托溴銨屬于非脂溶性季銨類藥物，能競爭性的與支氣管平滑肌M膽堿受體結合，抑制乙酰膽堿對平滑肌的收縮作用，起到舒張支氣管、解除支氣管痙攣的作用，還能通過促進支氣管黏膜的纖毛運動來促進痰液排出[11]，從而防治氣道阻塞，具有特異性高、安全性強的特點；另外，異丙托溴銨與β2受體激動劑聯合使用，可增強舒張支氣管的療效。本研究結果顯示，對照組治療有效率(81.61%)低于研究組治療有效率(93.11%)(P<0.05)，表明異丙托溴銨對哮喘伴COPD患者具有良好的治療效果。

肺功能檢查是診斷哮喘及COPD的金標準，也可反映疾病嚴重程度[12]。哮喘伴COPD的患者既存在哮喘的廣泛可逆氣流受限，又存在小氣道不完全可逆氣流受限，尤其以小氣道為主[13]，導致患者不僅大氣道功能相關指標PEF下降，小氣道功能相關指標MMEF及FEV1%水平也降低。本研究結果顯示，治療后研究組患者PEF、MMEF、FEV1%、FVC水平高于對照組(P<0.05)，表明異丙托溴銨能夠有效改善患者的肺通氣功能，減輕通氣功能障礙。支氣管痙攣是造成哮喘伴COPD氣道阻力增加、氣道高反應性的主要原因，Raw、Gsp是氣流受限程度相關指標。Raw可以反映藥物擴張支氣管的程度，Gsp則是反映氣道阻塞程度的敏感指標。本研究結果顯示，研究組患者治療后Raw、Raw%水平低于對照組，Gsp水平高于對照組(P<0.05)，表明異丙托溴銨能夠有效擴張哮喘伴COPD患者支氣管，解除支氣管痙攣，減輕氣道阻塞。

哮喘伴COPD為氣道炎癥性疾病，其發生發展與細胞因子密切相關，誘導痰中細胞因子水平對該病有診斷價值。VEGF是促進血管生成的細胞因子，其水平與氣道血管生成有關，可反映哮喘控制程度；ICAM-1能夠介導炎癥細胞聚集，促進氣道炎癥發生；IL-13可激活嗜酸性粒細胞，促進IgE合成，誘導哮喘發生；IL-17則與中性粒細胞炎癥反應有關，可參與COPD發生過程；哮喘伴COPD患者誘導痰中VEGF、ICAM-1、IL-17水平高于單純哮喘或COPD患者，IL-13水平高于單純COPD患者，低于單純哮喘患者[14-15]。本研究結果顯示，研究組患者治療后誘導痰VEGF、ICAM-1、IL-13、IL-17水平低于對照組(P<0.05)，表明異丙托溴銨能有效減輕患者氣道炎癥反應，改善預后。安全性研究結果顯示，2組患者不良反應發生率無統計學差異，表明異丙托溴銨具有較高的安全性。

綜上所述，異丙托溴銨治療哮喘伴COPD的臨床療效確切，能夠明顯改善患者肺通氣功能，緩解支氣管痙攣，降低氣道阻力，抑制氣道炎癥反應，且安全性較高。

[1] 潘亦林,朱燕亭,李滿祥，等.支氣管哮喘氣道重塑的研究進展[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2015,8(6):97-100.

[2] 楊永靜.慢性阻塞性肺疾病患者合并肺部真菌感染的綜合護理[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2014,7(5):60-61.

[3] 郭巍,張繼華.支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的研究進展[J].實用醫學雜志,2015,44(8):1217-1218.

[4] 吳允萍,王彩云,劉巍，等.哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的肺功能表現[J].世界最新醫學信息文摘(連續型電子期刊),2015,15(a4):11-13.

[5] 張詡.異丙托溴銨治療哮喘安全有效[J].求醫問藥,2012,28(10):34.

[6] 李淑文.異丙托溴銨霧化溶液霧化吸入治療COPD急性加重期療效觀察[J].中外健康文摘,2013,10(52):108.

[7] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[8] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組,中華醫學會全科醫學分會.中國支氣管哮喘防治指南(基層版)[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(5):331-336.

[9] 崔德健.支氣管哮喘與慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥及氣道重塑的異同[J].感染、炎癥、修復,2015,16(1):7-9.

[10] 高景蓬,錢娟娟,莫偉強，等.布地奈德/福莫特羅吸入治療成人哮喘合并COPD的臨床效果觀察[J].中國生化藥物雜志,2016,41(2):29-31.

[11] 劉大為,劉初晴.復方異丙托溴銨溶液不良反應的治療[J].中國保健營養(中旬刊),2012,23(6):39.

[12] 何薇,宋康,陳芳，等.肺功能在診斷支氣管哮喘合并慢性阻塞性肺疾病中的應用[J].國際呼吸雜志,2013,33(13):1003-1005.

[13] 朱時寶,朱毅.支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病氣流受限部位的差異[J].中華肺部疾病雜志:電子版, 2014,7(5):46-49.

[14] 王虹,張少卿,譚杰，等.誘導痰VEGF、ECP、ICAM-1及IL-13評估哮喘病情及氣道炎癥狀態的價值[J].實用醫學雜志,2013,29(12):1944-1946.

[15] 王虹,張少卿,毛銳，等.誘導痰細胞因子水平對鑒別慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病合并支氣管哮喘的價值[J].安徽醫科大學學報,2013,48(8):953-956.

(編校：王儼儼)

Therapeutic effect of ipratropium bromide on bronchial spasm in asthma and COPD

SHENG FenΔ，HUANG Mao，ZHANG Tian-wei

(Department of Respiration, Taizhou First People’s Hospital, Taizhou 318020, China)

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of ipratropium bromide on bronchial spasm of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Methods174 patients with asthma and COPD were selected and divided into two groups, 87 cases in the control group treated with budesonide and formoterol fumarate powder for inhalation, 87 cases in the experimental group

ipratropium bromide on the basis of the control group, pulmonary ventilation function, airway resistance and cytokine levels in induced sputum, the clinical effect and incidence of adverse reactions were compared after the treatment.ResultsThe effective rate in the control group(81.61%)was lower than the experimental group(93.11%), with significant difference (P<0.05); compared with the control group, levels of peak expiratory flow (PEF), maximum midexpiratory flow (MMEF), forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio (FEV1%), forced vital capacity (FVC) were higher in the experimental group after treatment, levels of airway resistance (Raw), Raw% were lower, level of specific airway conductance (Gsp) was higher after treatment, induced sputum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), intercellular adhesion molecular-1 (ICAM-1), interleukin-13 (IL-13),IL-17 were lower after treatment, with significant difference (P<0.05); there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups.ConclusionThe clinical effect of ipratropium bromide in the treatment of asthma and COPD was exactly, ipratropium bromide can significantly improve the pulmonary ventilation function in patients, relieve bronchial spasm, reduce airway resistance, inhibit airway inflammation, and the safety is higher.

asthma; chronic obstructive pulmonary disease; ipratropium bromide; bronchial spasm; pulmonary function; clinical effect

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.030

盛芬，通信作者，女，本科，主治醫師，研究方向：呼吸內科，E-mail：shegnfen861119@163.com。

R562.2

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