視網膜母細胞瘤的治療、基因組學和表觀基因組學研究進展

宋文憑，邵榮光，李亮

(中國醫學科學院&北京協和醫學院 醫藥生物技術研究所腫瘤室，北京 100050)

視網膜母細胞瘤的治療、基因組學和表觀基因組學研究進展

宋文憑，邵榮光，李亮Δ

(中國醫學科學院&北京協和醫學院 醫藥生物技術研究所腫瘤室，北京 100050)

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)是一種好發于嬰幼兒的最常見的眼內惡性腫瘤，嚴重危害患兒的視力、眼球甚至生命。我國的RB患兒多為高風險晚期，多數患兒不得已采用眼球摘除術，嚴重影響日后生存質量。RB是第一個發現的與基因改變有關的疾病，視網膜母細胞瘤基因1(RB1)及其等位基因的失活是RB發病的首要原因。近年來研究表明，RB的發生發展與基因組及表觀基因組均有很大的關系?，F對RB治療概況及其基因組學、表觀基因組學研究進展做一綜述。

視網膜母細胞瘤；治療；基因組學；表觀基因組學

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)是一種多發于嬰幼兒的眼內惡性腫瘤，新生兒發病率基本恒定在1/15000～1/20000，全世界每年大約有9000例新增患者[1]。我國人口出生率高，每年新增患者約為1100人，且84%為晚期高風險患者[2]。RB根據其患眼可分為單側發病和雙側發病，在所有患者中，單側所占比例比較高，約為雙側的2倍，極少一部分雙側患兒合并顱中線上的松果體腫瘤稱為三側性RB；根據其遺傳性又可分為遺傳型和散發型，所占比例分別為40%和60%。遺傳型RB既能導致單側患病，又能導致雙側患病，非遺傳型僅僅導致單側患病[3]。RB是第一個發現的基于基因改變而導致腫瘤發生的疾病，研究認為是由一種較為罕見的抑癌基因——視網膜母細胞瘤基因1(RB1)等位基因突變或者失活而引發的[4]。隨著人類社會的進步及研究技術的提高，關于RB的基因組學及表觀基因組學研究逐年增多，本文即對RB治療概況及其基因組學、表觀基因組學研究進展做一綜述。

1 視網膜母細胞瘤的臨床特征

白瞳癥、斜視、視力顯著下降等是RB最常見的臨床表現，其中白瞳癥是腫瘤局限在眼內期時最先表現出來的癥狀，白色的腫瘤反光導致瞳孔呈現白色而得名。根據臨床腫瘤TNM分期，RB可分為低、中和高風險，高風險RB的腫瘤侵襲轉移常因無法有效控制而導致患兒死亡[5]。臨床上依據RB是否局限在眼內可分為眼內期、青光眼期、眼外期以及全身轉移期4個時期。依據國際眼內視網膜母細胞瘤分期(international intraocular retinoblastoma classification，IIRC)，眼內期RB由輕到重共分為A、B、C、D和E 5期，其中前3期治愈率很高，風險略低；而D、E期屬較重的晚期，常伴有復發轉移。見表1。美歐發達國家通常在RB早期即及時發現并診斷，患者生存率可高達95%～100%[6]，而欠發達國家包括我國在內的RB患者多為高風險的D、E晚期，常伴有復發轉移。因此我國對于RB的治療仍以眼球摘除術為主，患者的生存率僅為30%～50%，大大低于西方發達國家[2]。

表1 國際眼內期視網膜母細胞瘤分期(IIRC)

2 視網膜母細胞瘤的治療

從上世紀70年代開始，RB的治療經歷了眼球摘除術、外粒子束放射療法、全身系統化療以及眼動脈介入療法等歷程?，F如今，其治療方案多種多樣，主要包括局部療法(冷凍療法、激光光凝療法以及溫熱療法)、放射療法、化學療法、眼球摘除術，以及近年來開展的基因治療、免疫治療和中藥輔助治療等[7-8]。

目前，國際上對RB的首選治療是全身系統化療輔以眼動脈局部介入治療的綜合療法，全身系統化療采用三聯方案，即聯合應用長春新堿、依托泊苷(如過敏用替尼泊苷)和卡鉑(VEC化療)；或者聯合應用卡鉑、環孢霉素A、替尼泊苷和長春新堿(CCTV方案)，同時輔以美法侖局部治療。這種化療方案能明顯減小腫瘤體積，增加保眼率，從而保留患者更多的視力。但全身系統化療也有弊端，即不同個體患者針對相同化療方案的反應明顯不同，多數患者對藥物敏感可達到預期療效，部分患者對藥物過于敏感會引發顯著不良反應，如血細胞數下降，誘發第二腫瘤等，還有部分患者會產生耐藥性進而影響療效，導致復發、侵襲外轉移甚至死亡[9-10]。我國患者多為高風險晚期，因此，眼球摘除術在我國仍是一種主流的治療方法，目前其在RB治療中的地位是不可取代的。

近年來逐步開展的基因治療及免疫治療等RB靶向治療，致力于尋找RB的特異性靶點，與傳統細胞毒藥物相比，基于治療相關基因的靶向抗腫瘤藥物療效確切、不良反應較少[11]，如正在進行I期臨床試驗的HDAC(Histone deacetylase)抑制劑和特異性阻斷p53-MDM2/4相互作用的小分子抑制劑nutlin-3[12-13]。因此，個體化靶向抗腫瘤藥物的研發可能成為RB治療的未來趨勢。

3 視網膜母細胞瘤的基因組學

3.1 視網膜母細胞瘤基因1(RB1) 腫瘤發生發展是一個涉及多途徑多階段，及多種基因遺傳變異的網絡疾病[14]。RB起源于視網膜的神經母細胞，早在1971年Knudson[15]就指出RB發病可能是由于抑癌基因的失活造成的，他通過統計學分析單側患者和雙側患者發病時間的不同，首次提出“二次突變”是RB發病的主要原因?！岸瓮蛔儭奔僬f認為，一個正常的視網膜母細胞要轉化為腫瘤細胞，需要經過2次突變。2次突變分為2種情況，第1種是遺傳型的，第1次突變是在生殖細胞中發生的，遺傳自父母，而第2次突變是在未成熟的視網膜母細胞中發生的；第2種是散發型的，2次突變均發生于視網膜母細胞，導致細胞發生癌變。這個假說在1973年被Comings等[16]進一步證實，認為就是單個抑癌基因的兩個等位基因同時發生突變，由雜合子狀態變為純合子狀態而致病。這些前期研究為RB1基因的發現做出了很大的貢獻。

1986年人類第一個腫瘤抑制基因RB1被成功克隆，RB1基因是位于13q14位點的抑癌基因，DNA序列包含27個外顯子和26個內含子，全長178 143 bp，其編碼的蛋白pRB分子量為104～110 kDa，是一種位于細胞核內的磷蛋白。pRB是細胞周期的負性調控因子，在細胞周期的G1期到S期，非磷酸化的pRB是其活性形式，可與E2F相互結合，抑制其轉錄活性從而阻止細胞過度增殖。當pRB在CDKs/Cyclins的作用下發生磷酸化后，釋放其結合的E2F，E2F結合到靶基因的轉錄調控區，激活轉錄，促進細胞進入S期，pRB在之后的S期、G2期和M期一直保持磷酸化狀態，直到細胞進入下一個周期時才去磷酸化，再次結合到E2F上。由此一來，當RB1基因發生突變時，就會使細胞周期調控發生紊亂，使正常細胞轉化為腫瘤細胞。此外，研究表明，RB1基因還和細胞的分化、衰老、凋亡等過程密切相關[17-19]。

3.2 視網膜母細胞瘤相關的染色體異常 雖然RB1基因突變對于RB的發生有其必要性，但近年來的研究發現并不是所有的RB患者都會出現RB1基因突變。研究者們通過對RB患者進行染色體核型分析(karyotype analyses)和比較基因組雜交(comparative genomic hybridization，CGH)等研究，發現RB還有許多染色體層面的改變，包括染色體1q、2p和6p的增益，以及13q和16q的缺失等[20]。

在視網膜病變中，染色體1q32的增益是繼RB1基因缺失后發生的最普遍的核型異常，其中研究最多發生增益的基因是KIF14和MDM4(也稱MDMX)[21]。KIF14編碼的蛋白是有絲分裂驅動蛋白，在細胞分裂的最后階段發揮十分重要的作用[22]，在多于50%的RB患者中發現KIF14的過表達，而且不僅在RB中過表達，在成神經管細胞瘤、乳腺癌及非小細胞肺癌等多種腫瘤中均有過表達現象。MDM4的擴增和過表達出現在多種腫瘤中，在65%的RB患者中均有發現。MDM4編碼的是一種核蛋白，其被磷酸化后，它的p53結合域可與p53蛋白的轉錄激活域相結合，形成復合物后抑制p53基因的轉錄活性；同時MDM4還可與E3泛素連接酶MDM2結合，抑制其活性[23]。阻斷p53-MDM2/4相互作用的小分子抑制劑nutlin-3對RB細胞系和異種移植瘤具有較好的殺傷作用，目前正在進行Ⅰ期臨床試驗[24]。

最近報道發現，小部分RB患者并未出現RB1基因突變，但是卻伴有MYCN基因的擴增(RB1+/+MYCNA)。MYCN基因位于染色體2p上，其編碼的蛋白作為轉錄因子來控制細胞周期相關基因的表達，從而促進細胞增殖。CGH研究發現，RB1+/+MYCNA患者通常具有相對穩定的基因組。Rushlow等[25]還發現RB1+/+MYCNA患者出現染色體17 q和11 q的異常，這些變化在成神經細胞瘤中很常見，但在RB1突變的RB患者中卻很少見。此外，這類患者的組織學特征和成神經細胞瘤非常相近，并且發病年齡較早，正是這些特征使這類患者有可能通過靶向MYCN的治療來保存視力。

通過CGH分析，發現54%的RB患者存在染色體6p的增益，進一步研究鎖定過表達的基因DEK和E2F3，2者的增益發生率分別為40%和70%，2者均位于染色體6p22.3上。DEK蛋白是由DEK基因編碼的，最初發現于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)中的CAN-DEK融合蛋白，該蛋白在細胞周期中發揮重要作用，參與多種細胞功能，如轉錄調控、mRNA的剪切、組蛋白乙?；?。E2F3屬于E2F轉錄家族的成員，它能控制腫瘤細胞由G1期向S期過渡，從而促進細胞的異常分裂增殖。在原發性RB中，基因DEK和E2F3的增益占有很大比例，2者已被證實參與多種癌癥的致癌，因此，靶向二者的治療方案可能對多種癌癥都有效果[26-27]。

基因CDH11位于染色體16q21上，編碼II型鈣粘蛋白，介導鈣離子依賴型的細胞間粘附。研究發現，58%的RB患者會出現CDH11的缺失，且與RB的視神經侵襲有關系，其作為一個候選的抑癌基因參與多種癌癥的侵襲與轉移[28-29]。

3.3 視網膜母細胞瘤的單核苷酸多態性變異 RB的TP53通路很少發生突變，研究發現p53失活有其他機制，即通過基因MDM2和MDM4的增益和過表達來抑制p53活性。最初發現單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)與RB密切相關，是通過MDM2基因啟動子區(rs2279744)309位核苷酸的T>G轉變[30]，然而，并沒有研究表明此SNP309是否通過增加mRNA的轉錄來促使基因過表達。研究者通過檢測52個RB患者腫瘤中MDM2的表達，卻發現MDM2在這些腫瘤樣本中的表達量很低[31]。2012年的一個研究結果顯示，SNP309和MDM2基因及蛋白的表達均無關[32]。

如上所述，約65%的RB患者會出現MDM4基因的增益，研究發現，在不考慮MDM4拷貝數的情況下，52位患者的腫瘤中均出現MDM4的高表達[31]，說明MDM4的表達可能和該基因的拷貝數無關。關于MDM4的表型研究顯示，SNP rs116197192G在RB患者中出現的頻率很高[33]，目前還沒有關于該SNP與MDM4基因及蛋白表達之間相關性的研究。另有研究顯示SNP7(rs1563828)和MDM4基因及蛋白的表達無關，然而，SNP34091 AA表型的患者卻出現MDM4蛋白的高表達[32]。

3.4 視網膜母細胞瘤的全基因組測序 2012年Zhang等[34]利用4例視網膜母細胞瘤患者腫瘤及對應的成對生殖細胞系DNA，首次應用新一代全基因組測序技術并結合CHIP、甲基化和基因表達等多層面數據的綜合分析，發現除了RB1以外，已知的癌基因及抑癌基因并沒有基因損傷，而且首次發現除遺傳變異以外的癌基因SYK表觀遺傳變化在RB晚期迅速惡化演變中有重要作用，并通過進一步的功能研究探索其對RB迅速惡化的機制，其特異性抑制劑能誘導RB腫瘤細胞死亡，為作為未來的藥物靶點提供了依據。同時該研究還發現BCOR基因缺失在RB中的突變率為13%，見表2。

表2 RB相關的候選基因

除了上述一些經典的和RB相關的候選基因外，研究還發現一些基因的增益和缺失可能和RB相關，如GAC1、SMYD3、MUC1、MCL1、TNXB、PAX6等[35-36]。

4 視網膜母細胞瘤的表觀基因組學

4.1 視網膜母細胞瘤的DNA甲基化 隨著人們對RB認識的深入，發現此病不僅與基因組學有關，還與表觀基因組學有著莫大的聯系。早在1989年，研究者就已發現RB1基因啟動子區域的異常高甲基化與RB的發生發展有關系[37]。59%～80%的RB患者出現RASSF1A基因啟動子區高甲基化而導致基因失活，且這種現象出現在多種腫瘤中。35%～58%的RB患者出現MGMT基因的高甲基化。Indovina等[38]通過對6個家系和23個散發RB患者的研究發現基因p16INK4A在55%的患者中出現下調，且在p16INK4A下調的患者中，56%的患者其父母至少有一方也出現p16INK4A的下調。通過進一步分析發現p16INK4A的啟動子區存在高甲基化。Livide等[36]通過對12例RB患者(5例雙側，7例單側)進行MS-MLPA分析(methylation specific multiplex ligation probe amplification analysis)，發現了7個新型基因的高甲基化，分別為MSH6(50%)、CD44(42%)、PAX5(42%)、GATA5(25%)、TP53(8%)、VHL(8%)和GSTP1(8%)，并且驗證了已報道基因MGMT (58%)、RB1(17%)和CDKN2(8%)的高甲基化。

Zhang等[34]通過對4例原發性RB患者及1例異種移植患者進行染色質免疫共沉淀測序和甲基化分析，發現了104個異常表達的基因，其中只有15個基因是已知的癌基因。通過激活組蛋白修飾而導致表達上調的基因有TFF1、SYK、MCM5，而組蛋白修飾失活導致表達下調的基因有CTNND1、SOX2、ADAMTS18。多種研究證實，RB患者存在多種基因的異常甲基化，見表3。

表3 RB中的DNA異常甲基化

MSP：甲基化特異性PCR，methylation-specifific PCR；MS-MLPA：甲基化特異性多重連接探針擴增分析，methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification

4.2 視網膜母細胞瘤中microRNA的表達 MicroRNAs(miRNAs)可通過與mRNA相互作用來調節基因的蛋白表達量。2009年的一篇芯片分析研究結果顯示[39]，RB中miR-494、let-7e、miR-513-1、miR-513-2、miR-518c、miR-129-1、miR-129-2、miR-198、miR-492、miR-498、miR-320、miR-503和miR-373均是高表達的，并首次提出RB可能和microRNA有關。進一步研究發現，有多種microRNA參與到RB的發生發展過程，如miR17-92[39-41]、miR-34a[42]等。

5 結語

綜上所述，大量研究證明，RB的發生發展與基因組及表觀基因組均有關系。RB是一種涉及遺傳和表觀遺傳因素的高度復雜性疾病，我國RB患兒的保眼率和生存率都不樂觀，這為我國研究人員提出了嚴峻的考驗，亟需對其進行更深入的研究，識別篩選與RB腫瘤病變及治療預后相關的新型標志物，最大限度地提高療效和降低不良反應，對RB疾病預后提供科學依據，以達到臨床個體化精準治療，同時加深對RB病變及耐藥機制的認識，為抗RB個性化藥物的研發提供新思路和實驗基礎。

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(編校：吳茜)

Therapeutics, genomics and epigenomics of retinoblastoma

SONG Wen-ping, SHAO Rong-guang, LI LiangΔ

(Department of Oncology, Institute of Medicinal Biotechnology of Chinese Academy of Medical Sciences &Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)

Retinoblastoma is the most common pediatric retinal tumor initiated by biallelic inactivation of the retinoblastoma gene (RB1), affecting roughly 1 in 15000 children with 1100 new cases each year.In China, RB remains a potentially devastating disease while lack of early diagnosis and aggressive treatment strategies.Moreover, RB patients individually show a variety of drug response to regular systemic chemotherapy since intensive chemotherapy and long-term follow-up are not as readily available.The majority of patients with advanced diseases require enucleation which affects the future quality of children life.Recent studies showed that alterations in genomics and epigenomics of RB play very important roles in RB progress and therapy.We thereby review current understanding changes of genomics and epigenomics in RB as potential prognostic and therapeutic targets.

retinoblastoma; therapeutics; genomics; epigenomics

宋文憑，女，博士在讀，研究方向：腫瘤藥理與藥物基因組學，E-mail:songwp920@163.com；李亮，通信作者，女，博士，研究員，研究方向：腫瘤藥理與藥物基因組學，E-mail：liliang@imb.pumc.edu.cn。

R730.5

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