癌癥惡病質與脂肪流失

劉棟，陳淑珍

(中國醫學科學院 醫藥生物技術研究所，北京 100050)

癌癥惡病質與脂肪流失

劉棟，陳淑珍Δ

(中國醫學科學院 醫藥生物技術研究所，北京 100050)

癌癥惡病質是癌癥晚期的高消耗狀態，其主要特征是體質量下降，肌肉和脂肪的流失。脂肪流失比肌肉更加顯著，并且先于肌肉發生。脂質降解、脂肪酸氧化和白色脂肪組織褐變增強、脂質生成、脂質存儲和脂肪細胞減少是引起脂肪流失的重要因素。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和鋅-α2-糖蛋白(zinc α2-glycoprotein，ZAG)是參與脂肪流失過程的調節因子，以其為靶點的抗癌癥惡病質藥物呈現出良好的前景。對于脂肪流失發生機制的了解，有助于新型治療方法和藥物的開發。

癌癥惡病質；脂肪流失；脂質降解；調節因子

惡病質是由某些嚴重慢性疾病引起的機體高消耗狀態。這些疾病包括癌癥、艾滋病、慢性腎衰竭、心臟病、重度創傷和重度敗血癥等，其中由癌癥引起的惡病質稱為癌癥惡病質，超過一半的癌癥患者都會在晚期發展為惡病質，最終有25%的患者死于惡病質。惡病質的主要特征是體質量大幅下降，以肌肉和脂肪的流失最為顯著，機體處于營養不良和代謝紊亂狀態，患者的生活質量嚴重下降，對癌癥治療的承受力也大幅度降低[1-2]。

1 癌癥惡病質的原因和診斷標準

在宏觀上，癌癥惡病質的原因主要包含2個方面，一方面為分解代謝加強，靜息狀態下的能量消耗增強，機體存在很多無效消耗；另一方面為厭食癥，表現為進食量減少。但飲食量的降低不能完全解釋體質量的減少，惡病質造成的身體狀況也不能通過增加營養攝入而完全逆轉，因此，這2個方面不能完全解釋惡病質的疾病狀態[2]。越來越多的文獻提到系統性炎癥反應是癌癥惡病質的潛在原因[3]。大量動物實驗證實，一些調節因子尤其是炎癥因子會影響機體相關器官的代謝平衡。惡病質的分解驅動作用涉及各類調節因子對肌肉、脂肪以及整個機體的生理調控，從而直接影響體質量[4]。

近年來癌癥惡病質的臨床標準不斷被修正。宏觀的診斷標準是計算體重指數(body mass index，BMI)和體質量的減少量[5]。微觀上，C反應蛋白(C-reaction protein，CRP)和白蛋白逐漸被認定為2個重要的惡病質生物標志物。CRP和白蛋白是系統炎癥調節因子，CRP的上升和白蛋白的減少是癌癥惡病質的重要特征，2者的發現對研究和治療惡病質具有重大意義[6-7]。

2 癌癥惡病質與脂肪組織

脂肪組織是人體重要的代謝和分泌器官，調節能量代謝尤其是脂質代謝平衡，與胰島素敏感性、炎癥、凝血、糖尿病以及一些癌癥都具有很強的相關性[8]。

目前關于癌癥與脂肪組織的研究主要集中在肥胖和癌癥的關系上，文獻已經證實肥胖能夠增加前列腺癌[9]、乳腺癌[10]、結腸癌[11]等癌癥的發病率。關于癌癥惡病質與脂肪流失的研究起步較晚，早期的文獻更多關注癌癥惡病質引起的肌肉減少。

癌癥惡病質造成的脂肪組織流失是人體非正常的能量利用，是機體非適應性的代謝變化，加速了患者的體質量減少。脂肪流失往往發生于體質量下降和肌肉減少之前，影響脂質的儲存，打破了機體的物質和能量代謝平衡[12-13]。

3 脂肪流失的發生機制

癌癥患者的脂肪流失是脂肪組織發生的病理過程，在癌癥惡病質發展過程中起到重要的作用，其流失機制涉及脂肪降解、脂肪酸氧化、白色脂肪細胞褐變、脂質的生成和存儲、脂肪細胞發生等因素(見圖1)，簡述如下。

圖1 脂肪流失的發生機制Fig.1 Mechanism of fat loss

3.1 脂質降解(脂肪動員)增加 脂肪細胞中三酰甘油的降解過程有2個限速酶，脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)和激素敏感型甘油三酯脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。HSL呈現較強的體外三酰甘油水解酶活性，但人脂肪細胞中本底水平和刺激狀態的脂質降解主要由ATGL調控[14]。HSL的發現和研究相對較早，其活性受激素調控；ATGL的發現相對較晚，最新研究認為ATGL是主要的三酰甘油脂肪酶，控制脂質降解的細胞內信號通路。2者在調節脂肪組織的脂質降解尤其在高能耗狀態下發揮重要作用[15]。

脂質降解的生物過程受交感神經控制，去甲腎上腺素作用于β腎上腺素受體，誘導腺苷環化酶催化生成環腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，導致蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)活化。ATGL和HSL在一系列磷酸化事件之后達到最大活性。另外，HSL和ATGL的活性還受到多種激素調節。

Agustsson等[16]比較癌癥惡病質和癌癥非惡病質發現，癌癥惡病質患者血漿中檢測到較高水平的甘油和游離脂肪酸，甘油/體脂的比值是癌癥非惡病質患者的2倍多，同時觀測到HSL mRNA和蛋白表達量顯著上升，實驗中的對照組為體重下降的營養不良癌癥組和體重穩定的癌癥組，因此惡病質患者中HSL上升導致增強的脂質降解，又相應造成了過多的脂肪萎縮。

Cao等[17]發現癌癥惡病質患者體內兒茶酚胺含量沒有升高，其促進脂質降解的效應體現在脂肪細胞表面的β1-腎上腺素受體表達量上升，HSL表達量和活性升高造成了血漿中甘油和游離脂肪酸的含量升高。

在癌癥惡病質的患者和小鼠體內，ATGL的mRNA含量與對照組相比無明顯差異，但蛋白含量顯著升高，可能ATGL的功能主要是通過翻譯后修飾來調節[18]。

綜上，HSL和ATGL均參與惡病質患者的脂肪調節，有人檢測和比較了在C26[19]、K5-SOS[20]、LLC和B16[21]黑色素瘤等荷瘤小鼠模型白色脂肪中的HSL和ATGL的活性和功能，結果表明，ATGL調節功能可能強于HSL。Das等[21]通過ATGL和HSL缺陷的B16和LLC 2種惡病質荷瘤小鼠進行了對比實驗，在HSL缺陷小鼠中，腫瘤可以降低體質量和脂肪重量，增強ATGL的活性；而在ATGL缺陷小鼠中，腫瘤不能誘導脂質降解增強，血漿中釋放的脂肪酸和甘油沒有大幅上升，體質量和脂肪重量無明顯變化，ATGL缺陷型小鼠中脂肪的保留也避免了肌肉的流失。

3.2 脂肪酸氧化增強 機體能夠根據飲食量的變化不斷調整分解代謝和合成代謝的平衡。過量的游離脂肪酸對脂肪以外的組織(如骨骼肌、胰腺β細胞)是有毒的，機體可以通過加強β氧化或者甘油的酯化作用處理過量的脂肪酸。

癌癥患者體內增強的脂肪酸氧化是惡病質脂肪流失的原因之一，脂肪組織中脂質降解釋放過量的脂肪酸，脂肪酸不能重新被酯化。Leeuwen等[22]發現，與健康組相比，體質量減少的癌癥患者的脂質降解和脂肪酸氧化均增加。Bing等[23]在MAC16癌癥惡病質小鼠模型中，檢測到線粒體中過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(α subunit of peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1，PGC-1α)、非偶聯蛋白2(uncoupling protein 2，UCP2)等與脂肪酸氧化相關的基因顯著上調。在惡病質患者體內，呼吸熵的降低反映了脂肪氧化的增強，與脂肪酸氧化相關的三羧酸循環、氧化磷酸化和脂肪酸降解途徑中重要基因的表達升高[24]。CIDEA蛋白[CIDE (cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成員之一]增強脂肪酸氧化，抑制葡萄糖的氧化，增加丙酮酸脫氫酶、激酶1和4的表達，并增強丙酮酸脫氫酶復合體磷酸化使其失活，在惡病質患者的皮下脂肪組織中檢測到CIDEA的mRNA含量升高。

3.3 白色脂肪細胞褐變增多 脂質降解產生脂肪酸，在線粒體內氧化產生能量。非偶聯蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)能夠將脂肪酸氧化作用和ATP生成解偶聯，使氧化產熱而不產生ATP。人體內的脂肪細胞分為白色、棕色和米色脂肪細胞，在棕色和米色脂肪細胞中存在大量的UCP1蛋白，米色脂肪細胞是由白色脂肪細胞發生褐變后產生，即米色脂肪細胞是存在于白色脂肪細胞中的棕色脂肪細胞[25-26]。

癌癥惡病質能夠引起白色脂肪細胞褐變，造成大量無效的能量消耗。Petruzzelli等[20]發現在早期肺癌和胰腺癌惡病質小鼠模型中脂肪細胞均比正常組小且核質比升高，這些細胞UCP1染色呈陽性，這是由惡病質引起的白色脂肪細胞褐變后產熱增強造成的。在惡病質小鼠中，白色脂肪細胞褐變與UCP1、Dio2、PGC1α、Cidea和Prdm16等基因的上調有關。小鼠體內增多的β-腎上腺素是引起白色脂肪細胞褐變的因素。

Kir等[27-28]在細胞水平證實腫瘤分泌的甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)能夠誘導產熱基因的表達引起褐變，且在動物模型和患者體內均發現高表達的PTHrP，抑制PTHrP可以阻止惡病質中脂肪的流失。因此，PTHrP參與腫瘤引起的白色脂肪細胞褐變。

3.4 脂質生成減少 在惡病質中，脂質分解是脂質流失最重要的原因，但在白色脂肪組織中脂質生成的減少同樣會造成脂肪重量的減少。

1959年，研究發現動物癌癥模型中白色脂肪組織中脂質生成的代謝途徑大幅度下調。在Yoshida AH130小鼠惡病質模型中，脂肪組織和肝臟的脂質生成能力均下降；在乳腺癌晚期大鼠體內，脂肪酸合酶、檸檬酸裂解酶和蘋果酸酶活性均降低。在MAC16腫瘤惡病質大鼠的附睪白色脂肪組織中，與成脂相關的SREBP-1c的靶向蛋白、脂肪酸合酶、乙酰CoA羧化酶、硬脂酰CoA去飽和酶、甘油-3-磷酸轉乙酰基酶、葡萄糖轉運蛋白-4和瘦素的mRNA表達量均降低[23]。在雄性日本白兔VX2腫瘤惡病質模型中，與禁食組相比，不僅脂質降解增強，而且檢測到脂質生成減少，甚至觀測到脂肪細胞的凋亡，這一現象還未在人類研究中報道[29]。因此，脂肪生成減少是惡病質患者脂肪流失的途徑之一。

3.5 脂質存儲減少 白色脂肪組織的內皮細胞表面富含脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase，LPL)，能夠分解極低密度脂蛋白和乳糜微粒中的三酰甘油產生游離脂肪酸，并轉運至細胞內，隨后被再次酯化為三酰甘油，此過程為脂質存儲。在此過程中，LPL控制極低密度脂蛋白和乳糜微粒的水解，調節脂肪組織對脂肪酸的吸收，在脂質存儲中發揮重要作用。

研究發現，癌癥早期的小鼠、胃癌患者、結腸癌患者體內的LPL活性降低。在腫瘤小鼠中，脂肪組織的LPL活性降低，與饑餓處理組類似，脂肪存儲減少，脂肪消耗增多，血漿中脂蛋白的分解減少[30]。在Yoshida AH130模型中，白色脂肪組織脂肪含量降低，LPL活性降低，血漿中的三酰甘油含量明顯上升，同時伴隨體質量下降；在MAC16小鼠模型，癌癥早期LPL活性升高，伴隨血漿中三酰甘油和游離脂肪酸含量降低，但隨著癌癥的發展，這一情況逐漸逆轉，LPL活性逐漸降低，且越來越顯著[31]。因此，由LPL含量和活性變化引起的脂質存儲的減少，是癌癥惡病質的重要因素。

3.6 脂肪細胞發生減少 脂肪細胞發生包括前脂肪細胞的增殖和分化2個方面，其中涉及多種轉錄因子，從C/EBP β和γ開始，最終誘導C/EBP α和PPAR γ的表達，調節前脂肪細胞的終端分化[32]。另外，SREBP-1c的激活也可以增強前脂肪細胞的分化[33]。脂肪細胞發生是一個被高度調控的復雜生物過程。在時間上，脂質生成在前，脂肪細胞發生在后，2者息息相關。當體內合成脂質后，體內便需要脂肪細胞發生以儲存脂質[34]。

癌癥惡病質造成的脂肪流失與脂肪細胞發生可能有密切關系[23, 35]，但是相關研究還很欠缺。TNFα是體內由脂肪細胞和腫瘤共同產生的促炎癥因子，能夠調節脂肪細胞的分化狀態。在癌癥惡病質血漿中高濃度的TNFα可使脂肪細胞的分化狀態發生很大變化[34]。在大鼠Walker256惡病質模型中，早期惡病質的出現伴隨C/EBPα，SREBP-1c和PPARγ等相關基因表達量的降低[36]。在C26小鼠模型中也有類似發現[19]。

4 與脂肪流失相關的調節因子與癌癥惡病質的治療

目前，用于治療癌癥惡病質的藥物主要有2種，一種為增強食欲的藥物，另一種是靶向調節因子及其信號通路的藥物，后者尤其受到重視。癌癥惡病質研究集中在尋找調節因子，并以此為靶點開發新型治療方法，保護脂肪、肌肉和保持體質量。這些調節因子一般來源于免疫細胞、腫瘤細胞或靶組織，主要包括TNFα，白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和鋅-α2-糖蛋白(zinc α2-glycoprotein，ZAG)等。

4.1 TNFα 慢性炎癥在腫瘤形成中起重要作用，腫瘤細胞依賴促炎癥因子生長和轉移并免于凋亡，TNFα是重要的促炎癥因子。1982年惡病質素(cachectin)這一概念被首次提出，隨后證實與TNFα高度同源，是導致惡病質發生的細胞因子。Karayiannakis等[37]在36.5%的胰腺癌患者的血清中檢測到TNFα，并發現TNFα的水平與BMI和體質量存在負相關關系。Yang等[38]認為TNFα誘導脂質降解是一個緩慢而持久的過程，TNFα抑制體外培養的前脂肪細胞的分化以及LPL mRNA表達和活性。目前，TNFα對于惡病質的作用機制并未研究透徹，且存在爭議。在TNFα受體敲除的LLC惡病質小鼠中，脂肪組織被部分保護，但并未完全阻止惡病質的發生。很多癌癥類型并不分泌TNFα，癌癥患者體內TNFα含量變化很大，與晚期癌癥患者未呈現相關關系[39]。因此，TNFα可能僅起到促惡病質發生或者在早期惡病質發揮作用，TNFα的作用還有待進一步研究。

Sherry等[40]在LLC和MCG-101兩個癌癥惡病質小鼠模型中，腹腔注射TNFα抗體，阻止了脂肪、肌肉流失和體質量下降，并抑制腫瘤的生長，但對貧血和高白蛋白無影響。

4.2 IL-6 IL-6作為癌癥惡病質中系統炎癥的驅動因子，既可以與TNFα相互作用，也可以單獨發揮作用。與TNFα不同，在很多類型的癌癥中均發現IL-6的表達，IL-6與癌癥患者的體質量和存活率下降有關。與TNFα相同，IL-6能誘導體外培養的3T3-L1前脂肪細胞和原代脂肪細胞的脂質降解，IL-6降低體外3T3-L1細胞中LPL的活性。在C26惡病質小鼠模型中，血清中IL-6升高，TNFα無變化；切除腫瘤，IL-6水平下降；IL-6的抗體能提升體質量，保護脂肪組織，TNFα的抗體無效[41]。腫瘤組織是細胞因子的重要來源，使用shRNA沉默C26小鼠腫瘤中的IL-6，能夠完全阻止惡病質的發生；而在非惡病質C26腫瘤變體的小鼠模型中，腫瘤不產生IL-6，小鼠的脂肪得到了保護。

癌癥患者中有25%存在炎癥體質，IL-6和其下游的JAK/STAT信號通路發揮了主要作用。以炎癥因子IL-6及其信號通路JAK/STAT為靶點的多種抗癌試劑都已在臨床試驗中。與TNFα相同，靶向IL6的抗體面臨相同的問題。在臨床試驗中，肺癌患者飲食減少等癥狀逆轉，但肌肉重量減少的癥狀卻未能減輕[42]。

4.3 ZAG ZAG是存在于癌癥患者和腫瘤動物模型的血清中的脂動員因子(lipidmobilizing factor，LMF)。小鼠注射ZAG能促進脂質降解，癥狀類似惡病質[43]。除了腫瘤組織，脂肪組織、心臟、肌肉及肝臟等均表達ZAG。在MAC16腫瘤小鼠中，ZAG與體質量下降呈相關關系。ZAG能夠誘導白色脂肪組織的脂質降解，ZAG過表達造成了癌癥惡病質中脂質降解的增多。

EPA(eicosapentaenoic acid)能夠有效抑制ZAG的表達，是一種有效的抗癌癥惡病質藥物[33]。

5 結語

癌癥惡病質造成脂肪流失的發生機制主要包括脂質降解、脂肪酸氧化和白色脂肪組織褐變的增強、脂質生成、脂質存儲和脂肪細胞發生的減少這幾個方面，在其中TNFα，IL-6和ZAG等細胞因子是最重要的驅動因素。過往的癌癥惡病質的研究重心主要集中于肌肉的保護而忽略脂肪組織的流失。對于脂肪流失發生機制的深刻理解，有助于開發出新的治療方法和藥物，抑制流失的發生。未來的抗惡病質治療，將不僅局限于對脂肪組織本身進行調控，而是基于脂肪組織作為代謝調控器官，對肌肉、肝臟甚至整個機體進行代謝調控。

在過去的幾十年間，人們對癌癥惡病質的發生機制有了較為深入的認識，也開發出一些針對性的藥物，但在轉化應用方面，所取得的進展一直較為局限。癌癥惡病質涉及非常復雜的分子生物學和代謝組學機制，除了受累的組織器官出現改變之外，免疫系統和神經內分泌系統都有不同程度的受損，因此無法被目前所構建的動物模型所完全模擬，從而影響了基礎研究和臨床前研究的開展。未來的工作重點在于進一步理解癌癥惡病質的病理學特征和關鍵機制，爭取在理論突破的基礎上，開發出更多有效的治療手段，以控制惡病質造成的體重降低和肌肉、脂肪的流失，改善癌癥患者的生活質量。

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(編校：王儼儼)

Cancer cachexia and fat loss

LIU Dong, CHEN Shu-zhenΔ

(Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)

Cancer cachexia is a state of highly wasting in the terminal stages of cancer, which is characterized by the depletion of adipose tissue, muscle wasting and body weight loss.Loss of fat depots is more prominent than muscle wasting and often precedes.The enhancement of lipolysis, free fatty acids oxidation and white adipose tissue browning, the reduction of lipogenesis, lipid deposition and adipogenesisare important factors causing fat loss.Tumor necrosis factor α, interleukin-6 and zinc α2-glycoprotein are mediators involved in the process of depletion of adipose tissue, thus the drugs targetingthese mediators show a good promise for the treatment of cancer cachexia.The attention paid to the mechanism of depletion of adipose tissue contributes to the development of new therapeutic methods and drugs.

cancer cachexia; fat loss; fat depletion; lipolysis; mediator

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.02

國家自然科學基金(81373437，81321004)

劉棟，男，博士在讀，研究方向：腫瘤分子藥理，E-mail：shidongliu@sina.com；陳淑珍，通信作者，女，教授、研究員、博士生導師，研究方向：腫瘤分子藥理，E-mail：bjcsz@sina.com。

Q493.5；Q591.5；R73

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